Outras anemias hemolíticas

Dr. Márcio Hori

Médico Hematologista – COI

Hemoglobina

• Ligação de oxigênio à Hb para transporte no corpo

• Transporte na hemácias para preservar a Hb por 120 dias

• Estrutura: – Tetrâmero com 2 pares de cadeias de globina (2 cadeias α e 2 cadeias

não-α) • Formação de dímeros de cadeia α + não α (β, γ ou δ) com atração de cargas

– Grupamento heme • protoporfirinas + ferro

Hemoglobina

• Tipos de Hemoglobina normais – HbA 2 cadeias α e 2 cadeias β

– HbA2 2 cadeias α e 2 cadeias δ

– HbF 2 cadeias α e 2 cadeias γ

• No período neonatal – Produção predominante de cadeias γ sobre cadeias β

– Maior produção de HbF

• Vida adulta – Produção muito pequena de cadeias γ

– Produção abundante de cadeia β

– Maior produção de HbA e pouca HbF

Hemoglobina

• Adulto normal – HbA 95%

– HbA2 2,5%

– HbF 2,5%

Estrutura da Membrana Eritrocitária

Esferocitose Hereditária

• Epidemiologia – Incidência de 1:2.000 a 5.000 nascimentos

– Mais frequentes em brancos do que negros

– Formas leves e portadores assintomáticos 1% da população

– Podem decorrer (60% dos casos) de deficiências de:

• Espectrina isolada

• Espectrina e anquirina

• Banda 3

• Proteína 4.2

Introdução

Esferocitose Hereditária

Fisiopatologia da esferocitose hereditária

Esferocitose Hereditária

• Manifestações clínicas – Forma típica

• Ictericia leve

• Esplenomegalia

• Anemia ausente (compensação medular, leve ou moderada)

– Pacientes com traço e formas leves

• Usualmente assintomáticos (sem anemia compensação medular)

• Reticulócitos normais ou levemente aumentados

• Sem padrão hemolítico

• Sangue periférico com discreta esferocitose

• Diagnóstico em investigação de familiar mais sintomático ou durante infecção viral transitória (aparecimento de sintomas) ou na 3ª idade por incapacidade de resposta medular adequada

Esferocitose Hereditária

– Formas graves

• Hemólise importante de aparecimento precoce, com necessidade transfusional

• Esplenomegalia

– Em neonatos

• 50% com icterícia neonatal fototerapia ou, raramente, exsanguineotransfusão

• Diagnóstico difícil pois hemácias com HbF mais resistentes à lise osmótica

• Maioria evolui sem sintomas

– Complicações

• Colelitíase por cálculos de bilirrubinato

• Crises hemolíticas em infecções

• Crises aplásticas infecções por parvovírus B19

• Crises megaloblásticas carência de folato (elevado turnover eritrocitário)

Esferocitose Hereditária

– Diagnóstico

Sangue periférico normal Esferocitose hereditária

Esferocitose Hereditária

Curva de fragilidade osmótica

Tratamento (doenças de membrana)

• Suplementação de ácido fólico

• Esplenectomia – Cura de quase todas as doenças de membrana eritrocitária

– Formas graves não curáveis, mas com melhora da anemia

– Risco de sepse adiar até 5 anos de idade

– Vacinação antes do procedimento

– Antibioticoprofilaxia após o procedimento

– Indicações:

• Doença de membrana grave

• Doença de membrana moderada que compromete atividade

• Úlceras de perna

• Hematopoiese extramedular

– Falha baço acessório ou associação com outro defeito eritrocitário

Deficiência de G6PD

• Introdução – Gene de G6PD ligado ao cromossomo X

• Mulheres com sintomas se homozigotas

• Homens com sintomas se heterozigotos

– Deficiência em mais de 200 milhões de pessoas, manifestações clínicas apenas em uma parcela

– Maior frequência em negros africanos e povos mediterrâneos

• Vantagem seletiva contra a malária endêmica

• Negros americanos prevalência de 12-15%

• Italianos prevalência de 1,3-2% (14-48% na Sardenha)

– Hemácias não possuem mitocôndria via glicolítica apenas

– G6PD primeira enzima das vias glicolítica e das pentoses

Deficiência de G6PD

Via glicolítica

– Gerar lactato, ATP e NADH (potencial redutor)

Deficiência de G6PD

– Via das pentoses geração de CO2 e NADPH (potencial redutor)

• Ativada em estresse oxidativo

• Se deficiência de G6PD não gera NADH (sem potencial redutor)

•Oxidação de grupamentos tióis na membrana •Formação de corpúsculos de Heinz •Aumento de cálcio intraeritrocitário

Hemólise

Deficiência de G6PD

• Manifestações clínicas – Depende da variante da enzima da qual o paciente é portador

• Forma normal B

• 3 variantes mais comuns

– A-

– A+

– Mediterrânea (ou B-)

Deficiência de G6PD

• Variante A-

– Pessoas de origem africana

– Atividade enzimática residual muito diminuída (3-7%), mas suficiente em condições normais assintomáticos

– Hemólise aguda se expostas a determinadas substâncias

• Variante A+

– Presentes em muitos negros

– Atividade enzimática residual de 80% sem manifestações clínicas

• Variante mediterrânea ou B-

– Atividade enzimática residual muito pequena (Menor que na A-)

– Hemólise mais grave se exposição a determinadas substâncias

Deficiência de G6PD

• Crise hemolítica aguda

– Após 2-3 dias de exposição hemoglobinúria, dor abdominal ou lombar, icterícia e sintomas de anemia

– Queda rápida de Hb e aumento rápido de reticulócitos

– Corpúsculos de Heinz nas hemácias nos primeiros dias

Corpúsculos de Heinz desnaturação oxidativa da Hb

Deficiência de G6PD

– Após 5-6 dias há parada da hemólise e melhora clínica, mesmo se houver continuação da ingesta Reticulócitos apresentam maior quantidade de enzima

Reticulocitose aumento do conteúdo enzimático redução da hemólise

– Crises também podem ser deflagradas por infecções

– Tratamento:

• Hidratação venosa e diuréticos (prevenção de insuficiência renal)

• Transfusão cautelosa de hemácias

Deficiência de G6PD

Deficiência de G6PD

Anemias hemolíticas extrínsecas não imunes

• Microangiopatia – Hemólise extravascular geralmente; intravascular se dano grave à

hemácia

– Redução leve ou moderada de haptoglobina

– Outras alterações de acordo com a causa (ex: trombocitopenia na PTT; consumo de fatores de coagulação na CIVD)

– Fragmentação eritrocitária no sangue periférico

Esquizócitos

Anemias hemolíticas extrínsecas não imunes

– Dano microvascular

• PTT/SHU

• Associados com gestação preeclampsia, eclampsia, Síndrome HELLP

• Associados a neoplasias CIVD, uso de mitomicina

• Vasculites poliarterites, glomerulonefrite aguda, granulomatose de Wegner, infeccções Rickettsia-like, esclerodermia

• Alterações da vasculatura renal hipertensão maligna, glomerulonefrite aguda, rejeição de enxerto, uso de ciclosporina

• CIVD

– Mal-formações atrioventriculares

• Síndrome de Kasabach-Merritt

• Hemangioendoteliomas

• Shunts atrioventriculares para condições congênitas ou adquiridas (stents, TIPS, shunts)

Anemias hemolíticas extrínsecas não imunes

– Alterações cardíacas

• Troca valvar

• Jatos de regurgitação ou estenose aórtica

– Drogas

• Ciclosporina

• Mitomicina

• Ticlopidina

• Tacrolimus

• Cocaína

Anemias hemolíticas extrínsecas não imunes

• Circulação extracorpórea

– Síndrome de reperfusão quadro inflamatório febril com ativação de complemento ao passar pelo oxigenador hemólise intravascular aguda e leucopenia

– Tratamento de suporte até resolução espontânea

• Doença renal – Lesão de pequenas arteríolas renais hemólise microangiopática

– Suscetibilidade a lesão oxidativa das hemácias hemólise

• Hemólise na doença hepática – Por hiperesplenismo secundário a hipertensão portal

– Em doença hepática grave spur cells remoção esplênica com esplenomegalia

Anemias hemolíticas extrínsecas não imunes

• Infecção – Infecções parasitárias

• Malária, bartonelose e babesiose

– Alteração da superfície eritrocitária por produtos bacterianos

• Polissacarídeo capsular de Haemophyllus influenzae (PRP) se liga à superfície da hemácia Ac contra PRP hemólise imune intra e extravascular

– Hemólise mediada diretamente por produtos bacterianos

• Liberação de enzimas por Clostridium que degradam os fosfolipídeos e PTNs de membrana hemólise intravascular súbita

– Colecistite aguda, cirurgia da árvore biliar e infecções obstétricas

– Avaliar CIVD

– Início imediato de antibióticos

Plasmodium

Anemias hemolíticas extrínsecas não imunes

• Hiperesplenismo – Sequestro de hemácias, com estase e maior contato com macrófagos maior destruição eritocitária

– Tamanho do baço determina o grau de sequestro eritrocitário

• Hemólise intravascular por picada de aranha marrom ou víbora

Aranha marrom Víbora

Hemoglobinúria paroxística noturna

• Características – Hemólise intravascular

– Tendência a trombose

– Falência da medula óssea

• Alteração no glicofosfatidilinositol – Proteína transmembrana

– Âncora para inúmeras proteínas da membrana

– Redução da expressão de CD55 e CD59 susceptibilidade à lise pelo sistema complemento

Hemoglobinúria paroxística noturna

• Manifestações clínicas – Anemia hemolítica paroxística

• Hemólise intravascular

• Sintomas de anemia

– Insuficiência renal

• Hemólise muito intensa hemoglobinúria maciça e dano renal

• Hemólise lenta e gradual depósito de ferro renal fibrose intersticial e dano tubular proximal

– Manifestações decorrentes de consumo de óxido nítrico por Hb livre

• Espasmos esofageanos

• Cólicas intestinais

• Disfunção erétil

– Astenia não relacionada ao grau de anemia

Hemoglobinúria paroxística noturna

– Tromboses venosas (arteriais menos comumente)

– Manifestações de pancitopenia (às vezes manifestação como aplasia de medula óssea)

• Diagnóstico – Quadro clínico suspeito

– Imunofenotipagem eritrocitária

• Redução de expressão de CD55 e CD 59

Hemoglobinúria paroxística noturna

• Tratamento – Hemotransfusão se necessário

– Reposição de ferro se não estiver recebendo tx

• Perda crônica de ferro por hemossiderinúria

– Reposição de ácido fólico

– Drogas para o tratamento da HPN

• Prednisona

• Danazol

• Eculizumab

Púrpura trombocitopênica trombótica

Fisiopatologia

Redução da atividade da enzima

ADAMTS13

Redução da clivagem do fator de von

Willebrand de alto peso molecular

Lesão endotelial

Consequências

• Anemia microangiopática

• Trombocitopenia

• Oclusão microvascular

Obrigado!

Dr Márcio Hori

marciohori@coinet.com.br