Medžiagų apykaitos valdymo principai

Hormonų signalo perdavimo molekuliniai mechanizmai

Pogumburio-posmegeninės liaukos ašis, kurią valdo CNS. Pogumburio hormonai veikia adenohipofizės ląsteles. Jos yra pirmojo lygmens ląstelės taikiniai. Adenohipofizės hormonai veikia periferinių endokrininių liaukų ląsteles, jos yra antrojo lygmens ląstelėmis taikiniais. Periferinių endokrininių liaukų hormonai veikia trečiojo lygmens ląsteles taikinius (galutiniai taikiniai). Tai organai ir audiniai.

Neuroendokrininės sistemos hierarchija

Pirmtakai

Pirmtakai

Pirmtakai

Pogumburis

Liberinai, aktyvinanatys

Statinai slopinantys

Adenohipofizė

Grįžtamasis slopinimas

Tropinas

Periferinė Endokrininė liaukai

Hormonas

Galutinis taikinys

Atsakas

Hormonų sekrecija yra valdoma CNS tam tikru eiliškumu:

Neuroendokrininės sistemos valdymas. Grįžtamasis slopinimas.

Signalai iš aplinkos

Elektriniai/cheminiai signalai

Limbinė sistema Elektriniai/cheminiai signalai

Hipotalamas

Skatinimas

Trofiniai hormonai

Periferinis hormonas (mg)

Fiziologinis atsakas

Adenohipofizė

Liauka “taikinys”

Hormoninės reguliacijos stadijos

Hormono išskyrimas iš sekrecinės ląstelės ar liaukos. Hormono pernaša (kraujyje/tarpląsteliniame skystyje). Hormono receptoriaus sąveika – atsiranda signalas, plintantis ląstelėje-taikinyje. Signalo prigimtis – fermentų/procesų aktyvinimas, kuris sukelia fiziologinį atsaką

Ląstelinė reguliacijos stadija: hormonų signalo perdavimas ląstelėje taikinyje.

Ląstelės modelis Plazminės membranos receptoriai

Branduolio receptorių ir hormonų kompleksai

Branduolys

Plazminė membrana

Citozolis

Kalcitriolio, tiroidinių hormonų ir retinolio r. receptoriai

Steroidas Citozolio receptorius

Hormonų veikimas per membranoje esančius

receptorius

Šie receptoriai būtini vandenyje tirpių hormonų veikimui. Svarbiausios stadijos: H-R susidarymas; antrinio tarpininko sintezė (antrinis tarpininkas tai reguliacinė molekulė, kuri susidaro ląstelėje kaip atsakas į R aktyvinimą hormonu); viduląstelinių fermentų aktyvumo pokyčiai; fiziologinis atsakas

Membraninių receptorių funkcinis klasifikavimas

Receptoriai susiję su adenilatciklazės sistema. cAMP antrinis tarpininkas. Receptoriai susiję su fosfolipazės C sistema. Inozitolio trifosfatas (IP3), diacilglicerolis (DAG) ir Ca2+ yra antriniai tarpininkai. Receptoriai turintys fermentinių savybių: receptorinės tirozino kinazės ir membraninė guanilatciklazė.

Hormonas Receptorius

G - b a ltymas Adenilatciklaz ė

Plazminės membranos išorė

Proteinkinazė A

Neaktyvi Proteinkinazė A aktyvi

Hormonas Receptorius

G - b a ltymas Adenilatciklaz ė

Plazminės membranos išorė

Proteinkinazė A

Neaktyvi Proteinkinazė A aktyvi Fosforilazės kinazė

Neaktyvi, defosforilinta Fosforilazės kinazė Aktyvi, fosforilinta

ATP ADP Glikogenfosforilazė b Neaktyvi defosforilinta

Glikogenfosforilazė a Aktyvi fosforilinta ATP ADP

Glikogenas n

(Gliukozės-1-fosfatas) n

Glikogeno skilimas tarpininkaujant cAMP

Receptorių, susijusių su

adenilaciklazės sistema veikimas

cAMP sintezė

Adenilatciklazė

cAMP skilimas

Fosfodiesterazė

H2O

Inhibuoja alkaloidai - kofeinas

Hormonai, veikiantys per cAMP

Gliukagonas Adrenalinas (β1;2-adrenoreceptorių aktyvinimas didina cAMP, o α2 –mažina) Kalcitoninas Vazopresinas (ADH, antidiurezinis hormonas) sąveikauja su V2 receptoriais inkstų ląstelėse (didina cAMP kiekį).

G-baltymai

Adenilatciklazė

Slopinantysis receptorius Aktyvinantysis receptorius

Receptorių, susijusių su fosfolipazės C sistema, veikimas

Hormonas Receptoius G-baltymas

Fosfolipazė C Proteinkinazė C

Entoplazminis tinklas

Ca-klamodulino kompleksas

Egzocitozinės pūslelės

Hormonai, veikiantys per fosfolipazės C sistemą

Adrenalinas/noradrenalinas (per α1-adrenoreceptorius) Vazopresinas (ADH) per V1receptorius (kraujagyslių l.r.)

Kalmodulinas Ca2+ jungiantis baltymas Turi 4 centrus, jungiančius šį joną Gali būti laisvas citozolyje Gali būti kaip baltymų (fermentų) sudėtinė dalis, pvz. adenilatciklazė, fosfodiesterazė

Receptorių, turinčių fermentinių savybių, veikimas. Hormonai

aktyvinantys šiuos receptorius: •Insulinas

•Somatotropinas/augimo hormonas (AH) •Insulinoidiniai augimo faktoriai. •Citokinai •Augimo faktoriai •Natriureziniai peptidai

Receptorinių-fermentų tipai: receptoriai - tirozinkinazės

Epidermio augimo faktoriaus receptorius

Fibroblastų augimo faktoriaus receptorius

Cys

-dom

enai

Insulino receptorius

Cys

-dom

enai

Imun

oglo

bulin

o d

omen

ai

Tirozinkinazė

Receptorinių fermentų tipai: receptoriai - guanilatciklazė

GTP cGMP

Guanilatciklazė

Guanilatciklazė

Guanilatciklazė, defosforilinta

PNUP

Hormonų veikimas per viduląstelinius receptorius

Viduląsteliniai receptoriai jungia tik vandenyje netirpius (lipofilinius) hormonus (steroidinius hormonus, tiroidinius hormonus ir retinolio rūgštį). Tikrieji antriniai tarpininkai, dalyvaujant viduląsteliniams receptoriams, nesusidaro. Receptoriai sutelkti citoplazmoje ir branduolyje, priklausomai nuo savitumo hormonui.

Hormonų veikimo per viduląstelinius receptorius stadijos

Baltymas

Hormono ir baltymo kompleksas

Laisvas hormonas Plaszminė membrana

Branduolys

Branduolio receptoriai

Citozolio receptoriai

ŠŠB

Atsakas

Aktyvinimas

Aktyvinimas

Baltymai

ŠŠB ir receptoriaus kompleksas Šiluminio šoko baltymas

DNR jungianti receptoriaus sritis

Hormonas

Lipofilinio hormono receptoriaus struktūra

A/B C E

Ilgis kinta

Reguliacinė sritis DNR jungianti sritis

Sritis nutaikanti į branduolį

Hormoną jungianti sritis

Funkcinės sritys

E A/B

D C

Pogumburio ir posmegeninės liaukos (hipofizės) struktūrinis ryšys

Aferentiniai nervai siunčia signalus į pogumburį

Pogumburis

Neuropeptidai skiriami į kraują

Priekinė Hipofizė

Kapiliarų tinklas

Hipofizės tropinai išskiriami

Į bendrąją karujotaką

Hipofizės užpakalinė Dalis (oksitocinas ir vazopresinas)

Oksitocino struktūra

Ciklinis peptidas, sudarytas iš 9 a.r. liekanų

Oksitocino brendimas

Prepro-oksitocinas

Signalinis peptidas

Oksitocinas

Neurofizinas I

Sintetinamas pogumburio branduoliuose kaip ilgagrandis polipeptidas prepro-oksitocinas. Aksoplazminiu srautu (sekrecinėse granulėse) pristatomas į posmegeninės liaukos užpakalinę dalį, kur vykdomas jo brendimas:

Oksitocino sekrecijos valdymas

1. Žindymas sukelia nervinius impulsus, kurie skatina oksitocino susidarymą hipotalame ir sekreciją iš neurohipofizės. 2, 3. Regėjimo ir klausos receptorių priimti nerviniai impulsai skatina prolaktoliberino išsiskyrimą iš hipotalamo, kuris skatina prolaktino išsiskyrimą iš adenohipofizės 4. Oksitocinas sutraukia pienliaukės mioeptelio ląsteles, todėl pienas išsiskiria iš pienliaukės 5. Prolaktinas stimuliuoja pieno susidarymą/. 6. Dideli oksitocino kiekiai išskiriami gimdymo metu.

Regėjimo ir klausos signalai Oksitoc.

Oksitoc.

Mioepitelinių ląstelių susitraukimas

Žindymas

Paraventrikuliniai branduoliai

Nerviniai impulsai į smegenis

Prolaktinas

Oksitocino veikimo molekulinis mechanizmas

Oksitocino receptoriai (R) yra ląstelių-taikinių plazminėje membranoje. Susidarius oksitocino-R kompleksui, aktyvinama lastelės plazminės membranos viduje esanti fosfolipazė. Fosfolipazė skaido PIP2 į du antrinius hormoninio signalo perdavimo tarpininkus: DAG ir IP3.

IP3 išlaisvina Ca2+. Aktyvinama baltymų kinazė C, kuri fosfarilina ląstelės baltymus ir taip sukelia fiziologinį atsaką,

Oksitocino fiziologinis poveikis Ląstelės taikiniai:1. pienliaukių lygieji raumenys; 2. Gimdos lygieji raumenys. Skatina pienliaukių mioepitelinių ląstelių susitrukimą (Ca2+ ir baltymų fosforilinimas), todėl aktyvinama pieno pernaša į alveolinių latakų sistemą ir gerinamas pieno išskyrimas (laktacija). Skatina gimdos lygiųjų raumenų susitraukimą. Farmakologinėmis dozėmis vartojamas gimdymui skatinti. Aktyvina prostaglandino 2F-α sintezę gimdos endometriume, todėl skatyna geltonkūnio nykimą.

Oksitocino preparatai Oxytocin-Grindex 5TV/1 ml injekcinis tirp.

(1 TV= 2 mg). Oxytocin-Richter 5TV/1 ml injekcinis tirp. Vartojamas tik injekcijomis arba

purškiamas į nosį (Lietuvoje tokios vaistų formos nėra).

Arg-vazopresinas, Adiuretinas, Antidiurezinis hormonas (ADH)

•Sintetinamas supraoptiniuose ir paraventrikuliniuose hipotalamo branduoliuose •Nonapeptidas

Cys Tyr

Phe

Gln Asn Cys

S S

Pro Arg Gly -NH2

Vazopresino veikimas inkstuose

DISTALINIS INKSTŲ KANALĖLIS

Osmoreceptorius

Vazopresiną išskiriantis neuronas

HIPOTALAMAS

AVP-NF

NEUROHIPOFIZĖ

Kraujagyslės

Supraoptinis branduolys G-baltymas

Citozolis

Mirovamzdelių monomeras

Vandens kanalas “akvaporinas”

Farmakologiniai vazopresino preparatai

Visi Ferring (Švedija) Minirin (desmopresinas- modifikuotas vazopresinas) 0,1 mg/ml nosies purškalas ir 0,1 mg bei 0,2 mg tabletės. Desmopresinas modifikuotas vazopresinas (turi D-Arg), nedidinantis kraujospūdžio bet mažinantis diurezę. Glypressin (milteliai – injekcinis tirpalas) Octostim (desmopresinas) 0,015 mg/ml injekcinis tirpalas. Didina kraujo krešėjiną, todėl skiriamas ligoniams, kuriems yra sumažėjęs kraujo krešumas (prailgėjęs

Oksitocino/vazopresino inaktyvinimas

Oktapeptidas

Cisteinas

Dihidrooksitocinas

Cistino am

inopeptidazės

Lizosomų proteazės skaido iki laisvų aminorūgščių

transhidrogenazė reduktazė

Oksitocinas

Vandens ir elektrolitų homeostazės valdymo

svarbiausi mechanizmai

H2O H2O H2O

Mineralokortikoidai

Kraujo plazma Šlapimas

ADH

Mineralokortikoidai

PNUP

H2O H2O