Antecedentes de teoria adaptativa Aprendizaje y Conducta Adaptativa I
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Mecanismos Efetores da Resposta Imune Adaptativa
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Células T
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Três sinais estão envolvidos na ativação de células T CD4 virgens pelas células apresentadoras de antígenos
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A ativação das células T CD8 geralmente requer células T CD4
As células T CD4 ativam as APCs a expressar mais moléculas co-estimulatórias.
As células T CD4 produzem IL-2 que pode induzir a proliferação das células T CD8 e também sua própria produção de IL-2
Eventualmente a ativação de T CD8 pode acontecer diretamente por DCs maduras com muitas moléculas co-estimulatórias
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Células T efetoras respondem a suas células alvo sem a necessidade de co-estimulação
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Os papéis das células T efetoras nas respostas imunes humoral e celular
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CTLs
Importantes na defesa contra patógenos intracelulares
Cél T CD8 não requer sinal 3 mas precisa de coestímulo mais forte para se tornar efetora
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TH1: ativam macrófagos contra patógenos que os infectam Estimulam a produção de anticorpos contra patógenos Ativam mudança de classe de Igs em células B ativadas (IgG opsonizante)
TH2: ativam células B para produzir anticorpos e fazer mudança de classe (especialmente IgE).
TH17: induzidas em respostas contra bactérias extracelulares e estão envolvidas na estimulação de neutrófilos
quimiocinas que recrutam
neutrófilos
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Treg
Suprimem respostas de outras células T. Limitam resposta imune e previnem autoimunidade
Dois tipos: Tregs naturais e adaptativas
Tregs naturais: comprometem-se no timo
Tregs adaptativas: provavelmente diferenciam-se de células T virgens sob condições particulares
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Sinal 3 diferencia célsT CD4 para funções efetoras distintas- diferentes fatores de transcrição
Subpopulações reguladoras adaptativas
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Citocinas importantes para diferenciação em células TH1: IFN-g (produzido inicialmente por células NK, dendríticas e macrófagos) e IL-12
Ativação de STAT1 (“signal-transducing activator of transcription”)
STAT1 induz a expressão de T-bet que induz produção de IFN-g e a expressão do receptor da IL-12
IL-12 ativa STAT4 e promove a expansão e diferenciação das células TH1
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Citocina importante para diferenciação em células TH2: IL-4
Ativação de STAT6 (“signal-transducing activator of transcription”)
STAT6 induz a expressão de GATA-3 que induz a produção de várias citocinas e sua própria expressão
Parece que o sinal inicial para produção de IL-4 é uma proteína produzida pelas DCs (ligante de Notch?)
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Citocinas importantes para diferenciação em células TH17: IL-6 e TGF-b
Ausência de IL-12 e IL-4
Ativação de RORgT que induz a expressão do receptor para IL-23
Expansão e atividade efetora das TH17 requer IL-23
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Citocina importante para diferenciação em células Tregs naturais: TGF-b
Expressam CD25 e altos níveis de L-selectina (CD62L)
Ativação de FoxP3 que interage com AP-1 e NFAT e previne a transcrição de IL-2
Ação efetora por contato ou através da produção de IL-10 e TGF-b
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Tregs adaptativas
Grupo bastante heterogêneo TH3 TR1
TH3 são encontradas nas mucosas e produzem IL-4, IL-10 e TGF-b
TR1 foram obtidas in vitro e secretam TGF-b mas não IL-4. Parecem depender de IL-10 e IFN-a para seu desenvolvimento
IL-10 suprime a produção de IL-2, TNF-a e IL-5 por célsT, reduz MHC e moléculas co-estimulatórias nas APCs
TGF-b bloqueia a produção de citocinas pelas células T, a divisão celular e citotoxicidade das células T CD8
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Propriedades gerais das células T efetoras e de suas citocinas
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Inicialmente adesão de moléculas não específicas a antígenos: LFA1 e CD2 da célT
com ICAMs e CD58 da cél alvo
Cél T efetora tem 2x mais LFA1 e CD2 do que célT virgens: ligação a cél alvo com menos
ICAM e CD58 do que APC
Reconhecimento específico do MHC+peptídeo pelo TCR=aumento da afinidade
de LFA-1 por ICAM
Interações das células T com seus alvos
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Sinapse imunológica ou Complexo de Adesão Supra Molecular (SMAC)
CélT CD4: contato longo com cél alvo (cél B ou macrófago) Cél T CD8: contato breve com alvo, morte da cél alvo, ligação a outra célula
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A sinapse imunológica
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Induz ativação de WASP e reorganização do citoesqueleto: secreção de citocinas (cél T CD4) ou grânulos (célT CD8) na região de contato
Agrupamento dos TCRs na sinapse
(WASP: mutação resulta em deficiência imune= síndrome Wiscott-Aldrich)
Grânulos de célT CD8
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Citocinas de célT CD4
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Os diferentes tipos de células T efetoras produzem diferentes tipos de moléculas efetoras
LTα inibe célB, ativa mac CD40lig ativa macrófago (produção TNFa)
IL10 inibe macrofago CD40 induz proliferação e troca de isotipo de célB
Citocinas: ações restritas a céls com MHC II que tem receptores para elas Efetores citotóxicos: ação inespecífica
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As funções de citocinas produzidas pelas células T
IBD= doença inflamatória celíaca
Ação a distância
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Receptores para as citocinas pertencem a famílias com estruturas distintas
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Vários receptores para citocinas sinalizam usando a via JAK-STAT
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Citotoxicidade mediada por células T CD8
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Células T CD8 podem induzir a célula alvo a sofrer apoptose
Células infectadas com vírus ou bactérias que se multiplicam no citoplasma
cromatina condensada, vesículas e membrana íntegra Nucleases envolvidas na apoptose degradam DNA do patógeno (na necrose não)
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As proteínas efetoras citotóxicas estão em grânulos das células T citotóxicas
Efetores pré- formados= morte do alvo em 5 minutos!
Perforina transporta granzima (poros ou não?) Granzima entra na cél alvo Granulisina: no homem mas não em camundongo
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Ação das proteínas efetoras citotóxicas
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Perforina, granzimas e serglicina são liberadas dos grânulos citotóxicos, granzimas induzem apoptose
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Liberação polarizada de moléculas efetoras: morte de uma única célula infectada por vez!
proteínas citotóxicas : sintetizadas e armazenadas nos grânulos no primeiro encontro de uma célula T CD8 virgem com o antígeno específico Ligação do TCR: síntese de novo dessas moléculas (reposição)
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Indução de apoptose mediada pela ligação Fas-Fas ligante
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Fas e Fas ligante são membros da família do TNF
Apoptose com Fas/FasL controla o número de linfócitos
Linfócitos ativados expressam Fas e Fas ligante- apoptose interrompe proliferação= homeostase
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Apoptose
Mecanismo
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Céls T CD8 também produzem citocinas: IFNg, TNFα e LTα IFNg inibe replicação viral e aumenta MHC classe I e proteínas carreadoras de peptídeos (para MHC) nas células infectadas IFNg ativa macrófagos, recrutando-os TNFα e LTα ativam macrófagos TNFα interage com TNFR-1 da célula alvo induzindo apoptose
Cél T CD8 e citocinas
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Ativação de macrófagos por células TH1
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Células TH1 ativam os macrófagos
Importante para patógenos que crescem dentro dos macrófagos. Ex: micobactéria e Leishmania
Ativam macrófagos a digerir patógenos ingeridos recentemente.
Ativam os macrófagos através de dois sinais: IFN-g e ligação CD40-CD40L
A ligação CD40-CD40L sensibiliza o macrófago para a ação do IFN-g
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-maior fusão de lisossomos
-mais radicais de O e NO
-Peptideos antimicrobianos e proteases (secretados)
-Mais B7, CD40, MHC II e TNFR
-Secreção de IL12: mais Th1
Macrófago ativado
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Células TH1 coordenam a resposta imune do hospedeiro contra patógenos intracelulares
CXCL2
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Granulomas formam-se quando um patógeno intracelular ou seus constituintes não podem ser totalmente eliminados
(CD4)
(macs infectados fundidos)
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A distribuição e funções das classes de imunoglobulinas
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IgM: 1os anticorpos, sem troca de classe Baixa afinidade (sem hipermutação) mas pentamérica: avidez Sangue e linfa (grande) IgG, IgA, IgE: Pequenos, fácil difusão sangue-tecidos Monômeros, requerem afinidade IgE: Pouco no sangue, muito sob a pele e sob mucosas
IgM
IgG
IgA
IgE
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Mecanismos efetores mediados por anticorpos
Neutralização Opsonização Citotoxicidade
Ativação de mastócitos Ativação de complemento
NK
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Mudança de classe (IgG, IgA, IgE)
Neutralização + ++ ++ ++ ++ ++ -
Opsonização - +++ - ++ + + -
Degranulação de mastócitos - - - - - - ++++
Ativação de complemento ++++ ++ + ++ - + -
IgM
Funções dos anticorpos no
homem
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
IgA
IgE
Citotoxicidade - ++ - ++ - - ++
IgM
Semelhança com anticorpos de camundongo
IgG2a
(Th1)
IgG1
(Th2)
IgG2a
(Th1)
IgA
(Th3)
IgE
(Th2)
IgG1
(Th2)
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Maturação de afinidade
IgM
Distribuição dos anticorpos
IgG
IgA
IgE
Transporte através do
epitélio + - +++ -
Transporte através da placenta
- +++ - -
Difusão extravascular +/- +++ ++ +
Níveis séricos (mg/ml) 1,5 10,0 2,1 3X10-5
dímero
monâmero
Os anticorpos podem permanecer muitos meses em circulação, desempenhando diferentes funções
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IgG: sangue e tecidos (no feto)
IgM: sangue
IgA dimérica: cavidade oral e nasal (saliva e lágrimas), lúmen das vias aéreas e digestivas, e glândulas mamárias (leite)
IgA monomérica: sangue
IgE: sob a pele e mucosas dos tratos respiratório e gastrintestinal (associada aos mastócitos)
Distribuição das Imunoglobulinas pelo corpo
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IgA
- Intestino, trato respiratório, glândulas mamárias da lactante, saliva, lágrimas
- No lúmen, a IgA neutraliza bactérias ou toxinas bacterianas
- Protege superfícies epiteliais contra agentes infecciosos e tem papel regulação da flora intestinal
- Transferida pelo leite ao intestino do lactente (IgG: leite-intestino-tecidos e sangue)
Lâmina
própria
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IgGs difundem-se facilmente e tem alta afinidade: principais anticorpos neutralizantes de toxinas em tecidos
IgAs neutralizam toxinas nas mucosas
Imunização: toxinas tétano e difteria tem cadeia tóxica + de ligação. Toxóide=toxina com cadeia tóxica modificada, usado em imunização
Imunização passiva: soro (ac neutralizante) contra veneno letal
A neutralização de toxinas pelos anticorpos IgG
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Anticorpos neutralizantes (IgG e IgA) impedem a invasão de vírus e bactérias
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Antígeno- anticorpo ativa complemento
Vias do complemento convergem para: -Recobrir patógeno com C3b(opsonina) que promove captura por fagócitos -Peptídios inflamatórios/quimiotáxicos (C5a) recrutam fagócitos
- Componentes finais formam complexo de ataque à membrana
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IgM é eficiente em ativar a via clássica do complemento
IgM em grampo sobre flagelo bacteriano
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Receptores do complemento removem de complexos imunes da circulação
Complexos antigeno-anticorpo= complexos imunes
Os complexos imunes são capazes de ativar a cascata do complemento e gerar C3b
C3b liga-se ao receptor CR1 dos eritrócitos que transportam os imunocomplexos para o fígado e baço, onde são removidos
Lupus: excesso de complexos imunes circulantes= depósitos no rim= insuficiência renal
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Destruição de patógenos cobertos com anticorpos via receptores Fc
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Receptores Fc e suas funções
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Receptores Fc de fagócitos são ativados por anticorpos na superfície dos patógenos, induzindo fagocitose e
destruição
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Patógenos grandes: ligação do anticorpo(+patógeno) ao FcR leva à descarga dos lisossomos
Bactérias e vírus são atacados por macrófagos e neutrófilos Helmintos são atacados por eosinófilos = exocitose
Esquistossômulo de Schistosoma atacado por eosinófilos ativados quando seus FceR ligaram-se a IgE na superfície da larva
NK e mastócitos (grânulos)?
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Células NK: receptores Fc ativam destruição de alvos cobertos por anticorpos: ADCC (citotoxicidade celular dependente de
anticorpos)
NK: céls grandes com grânulos, reconhecimento limitado de células “anormais” Pequena fração das células linfóides periféricas
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ADCC FcRgIII das células NK reconhece IgG1 e IgG3 Mecanismo citotóxico similar ao de T CD8 (perforina e granzima) Descoberto x células tumorais, importante x bactérias e vírus?
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Mastócitos: “cross-linking” de anticorpos IgE leva à rápida liberação de mediadores inflamatórios.
Abundantes sob a pele e mucosas
Possuem receptores para IgE (FceRI) e para IgG (FcgRIII)
FceRI liga IgE monomérica
Cross-linking (antigeno multivalente)= liberação de prostaglandina D2, leucotrieno C4, TNF-a, histamina
Inflamação: aumento de permeabilidade e fluxo sanguineo (histamina), influxo de células (minutos ou horas)
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Mastócitos, basófilos e eosinófilos estão envolvidos na resposta a vermes patogênicos
Resposta mediada por IgE
Deficiência de mastócitos= maior susceptibilidade a Trichinella spiralis e Strongyloides stercoralis
Depleção de eosinófilos= maior severidade da infecção por Schistosoma mansoni
Resistência a infecção por carrapatos: relacionada a IgE, mastócitos, basófilos e eosinófilos
Mastócitos podem mediar resposta alérgicas
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Mastócitos e alergia
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Mecanismos efetores na infecção
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Mecanismos efetores na infecção