Mecanismos de resistencia bacteriana a los antimicrobianos
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Silvio Vega, MD. MSc.Profesor de Microbiología y Medicina Tropical
Presidente APUA Panamá (Alianza prudente para Uso de Antibióticos)
Comité de Antimicrobianos de API (Asociación Panamericana de Infectología)
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• Natural
• Adquirida
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– Ausencia de órgano blanco• Pared celular – Chlamydias, Formas L
– Pobre [ ] de atb en órgano blanco• Penicilina – K. pneumoniae• Carbapenems – S. maltophilia
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• Cromosomal– Normalmente a 1 solo
atb– Diseminación lenta– No diseminación entre
diferentes sp.– 1 simple paso:
Estreptomicina– Multiples pasos:
penicilina– Cambios estructurales
• Plasmidica (Factor R)– A varios atb– Diseminación rápida
(pasmidos promiscuos)– Diseminación entre
diferentes sp.– Desactivación enzimática
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• Mutación aleatoria simple– Modificación de blancos
• Adquisición de DNA foráneo– Conjugación– Transducción– Transformación– Transposición
• Elementos genéticos– Cromosoma– Plasmidos (constitucionales – inducidos)– transposones
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•From S. N. Cohen and J. A Shapiro, “Transposable Genetic Elements.” Copyright © 1980 by Scientific American, Inc.
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http://www.uhmc.sunysb.edu/microbiology/12
Tn5397
http://www.eastman.ucl.ac.uk/~microb/gene_transfer.html
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• Alteración de órgano blanco– PBP: penicilina– DNA girasa: Quinolonas– Ribosomas: Macrólidos y AG
• Inactivación enzimática– Betalactamasas: penicilinas y cefalosporinas– Enz modificadoras: AG, Cloranfenicol
• Disminución del acceso al órgano blanco– Disminución de la permeabilidad: OMP para BL y Q– Eflujo: macrólidos, tetraciclinas, Q
• Otros– Vías metabólicas alternas
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• Alteración de PBP– Mec A – PBP2a– MRSA– PRSP
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14
vanR vanYvanS vanH vanA vanX vanZ
Vancomycin resistance gene sequence
Detects glycopeptide; switches on other genes
CleavesD-Ala-D-Ala
Produces D-Lac *CleavesD-Ala and
D-Lac from end chain
ProducesD-Ala-D-Lac
Exact role?Teicoplaninresistance?
• Seven-step gene co-operation• Involves activity of resolvase, transposase and ligase enzymes• Alters pentapeptide precursor end sequence from
D-alanyl-D-alanine to D-alanyl-D-x, where x is lactate, serine or other amino acid
• Or produces (vanY) tetrapeptide* that cannot bind vancomycin
Target modification
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• Producción de betalactamasas– Penicilinasas– Cefalosporinasas– Imipenem hidrolasas
• Alteración de PBP– PBP-2 - S. aureus– PBP-5 - E. faecium
• Disminución de la permeabilidad
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• Cromosomales– Penicilinasas– Cefalosporinasas: SPACE– Carbapenemasas: S maltophilia, B. fragilis
• Plasmidicas– TEM– OXA– CARB– SHV– ESBL
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• E + S E.S E-S E+P
• Parámetros:– Km (Cte de afinidad del enzima por el sustrato)– Vmáx (velocidad máxima de hidrólisis)– Eficiencia de hidrólisis (Vmáx. S / Km+S)
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N
S
C
HN
H H
COOH
CH3
CH3
O
RC
O
penicilloic acidpenicillin
HN
SHN
H H
COOH
CH3
CH3
RC
O
CHO
O
-lactamase R1CONH
N
S
COO
O
HH
CH2R2
cephalosporin cephalosporoic acid
R1CONH
HN
S
COO
HH
CH2R2C
OHO
-lactamase
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0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Europa America Latina America delNorte
1997
1998
1999
2000
2001
2002
%% B
LEEs
Sader H y cols, 2005
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• Disminución de unión al ribosoma
• Disminución de la permeabilidad
• Producción de enzimas modificadoras– Fosforilación– Nucleotidación– acetilación
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• Bloqueo de unión al ribosoma– tetM, tetO, tetQ– Amino-acil-tRNA al ribosoma
• Eflujo– tetA, tetG (G-) tetK, tetL (G+)
• Disminución de la permeabilidad
• Enzimas modificadoras
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TetH Tet –
Mg 2+
TetMg +
TetH
H+
H+
cytoplasmic membrane
tetracycline resistance protein
active transport system
mechanism of tetracycline resistance
Proton antiport tet-Mg++
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• Cambios en la DNA girasa
• Disminución de la permeabilidad
• Eflujo
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• Topoisomerasa II = DNA girasa– gyrA – gyrB
• Topoisomerasa IV– parC – parD
• Gram – gyrA – RESISTENCIA A TODAS
• Gram + : primero parC y despues gyrA– No a todas – probrar sensi
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• Resistencia a cefalosporinas de 3 y 4 G y monobactámicos; resistencia a FQ
- Amp C, derepresión o mediada por plásmidos
- Betalactamasas de espectro extendido (BLEEs)
- Resistencia a fluoroquinolonas por mutaciones en GyrA o mediada por plásmidos (qnr)
• Aparición y diseminación de gram negativos no fermentador
-Stenotrophomonas maltophilia• P. aeruginosa y Acinetobacter spp. multiresistentes
- Amp C/OMP/bombas de flujo
- metallo- -lactamasas (IMP, VIM, SPM, GIM y more)
- Refractarias a la polimixina
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Mecanismo de acción Antibiótico
Beta-lactamasas, AmpC cephalosporinasas)
Ceftazidime y cefalosporinas de espectro extendiddo
Mutaciones en DNA topoisomerasa Quinolonas
Enzimas modif. Aminoglucósidos Aminoglucósidos
Bombas de flujoAminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, SMX/TMP
Elementos genéticos móviles Resistencia a múltiples clases
Proteinas de membrana externa Imipenem
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29MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–567
S. aureus Penicillin-resistantS. aureus
Penicillin Methicillin
1950s 1970s
Methicillin-resistantS. aureus (MRSA)
Vancomycin-resistantenterococci (VRE)
Vancomycin
Vancomycin-intermediate
S. aureus (VISA)
Vancomycin-resistant
S. aureus (VRSA)
1990s1997
2002
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• Betalactámicos - alterar PBP - Betalactamasas• Glicopeptidos - inh transglicolasa
– Vancomicina – van A, B, C– Teicoplanina
• Quinolonas– mutación DNA gir– Eflujo
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● E. coli y Klebsiella sp. productoras de BLEEs
● Enterobacter sp. productor de beta-lactamasas cromosomales (enzimas ampC)
● Resistencia a Fluoroquinolonas and aminoglucósidos entre diversos gram-negativos particularmente E. coli
● Bacilos gram-negative no fermentadores (Pseudomonas y Acinetobacter) multiresistantes (incluyendo carbapenemes)
● Enterococos resistentes a Vancomicina
● MRSA
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