MECANISMOS DE INTERACCIÓN ETANOL-DROGA-NUTRICIÓN

Rodrigo Gaete R.Rodrigo Gaete R.

Francisco Pereira P.Francisco Pereira P.

Gabriel Pinto B.Gabriel Pinto B.

Cesar Wright B.Cesar Wright B.

UNIVERSIDAD DE CONCEPCION

FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

Asignatura de Toxicología - 2003

INTRODUCCIONLos efectos propios del consumo y abuso del alcohol,

se tornan más importantes cuando el alcohol se combina con sustancias químicas, así la utilización de medicamentos en alcohólicos resulta compleja, por el gran numero de efectos tóxicos debido a las interacciones que se producen en el organismo, tanto agudas como crónicas.

Debido a esto se han encontrado varios fármacos que producen efectos tóxicos, que derivan principalmente en una patología hepática.

Este trabajo se enmarca en las interacciones más relevantes a nivel de la metabolización de xenobióticos y su consecuente toxicidad, además de mencionar el rol que cumplen los factores nutricionales en el organismo con el uso de alcohol.

1.1.- VIAS METABOLICAS DEL ALCOHOL

ACETALDEHÍDO

ADH MICROSOMAL Y EXTRAHEPATICO

ALCOHOL CATALASA

M.E.O.S.(CYP2E1)

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

1.2.- SITIOS DE INTERACCIÓN ETANOL-SQ

1.- ADH Gástrica

( afinidad por alcohol)

2. Absorción

3. Unión proteína plasmática

4.Flujo sanguíneo hepático

5. Entrada a célula hepática

ADH Hepática

( afinidad por alcohol)

M.E..O.S.

(CYP 2E1)

ALDH

Estómago

Hígado6.Metabolismo celular Hepático

11.Conjugación

7. Congéneres8.Nutrición

10. Factores Genéticos

12.Sitios de acción periférica

9.Enfermedad hepática alcohólica

Ingesta de ETANOL

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

Ingesta de ETANOL

ETANOL en sangre

ADH gástrica

Biodisponibilidad de ETANOL

1.3.- ADH GASTRICA, UNA PSEUDO BARRERA PROTECTORA

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

1.4.- MECANISMO DE METABOLIZACIÓN DEL ETANOL

CH3-CH2-OH CH3-COHADH

MEOS

NAD+ NADH+ H+

NADP+ NADPH+ H+

02 2H2O

NAD+ NADH+ H+

CH3COOHALDH

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

MEOS: Microsomal Ethanol Oxidizing System

El etanol induce un CYT P450, llamado CYP2E1 O 2E1, el cual no oxida sólo al etanol, ya que también genera radicales de oxígeno y activa muchos otros xenobióticos que producen Hepatotoxicidad y Metabolitos Carcinogénicos. Si es asociado otro inductor al metabolismo microsomal, resulta TOLERANCIA CRUZADA.

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

Una cantidad fija de una droga Una cantidad fija de una droga tendrá tendrá un efecto un efecto menomenorr en el en el paciente paciente que que consumeconsume alcohol alcohol en en forma frecuenteforma frecuente..

TOLERANCIA CRUZADA

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

Por el contrario enPor el contrario en intoxicados con intoxicados con alcohol, alcohol, uuna cantidana cantidad d de droga de droga tendrá tendrá un efecto mayor:un efecto mayor:

TOLERANCIA CRUZADA

metabolismometabolismo

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.1.- METABOLISMO HEPÁTICO DE ALCOHOL POR ADH Y DROGA POR MICROSOMAS

Híg

ado

ALCOHOL SQSangre

ALCOHOL DEHiDROGENASA

ADH

MicrosomaMEOS

ACETALDEHIDO METABOLITOS

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.2.- COMPETICIÓN DIRECTA IN VITRO

ALCOHOL DIGITÁLICOS -Digoxina-Digitoxina-Gitoxina

Variación en la respuesta

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.3.- NUMEROSOS ALCOHOLES PUEDEN SERVIR DE SUSTRATO DE LA ADH ADEMÁS DEL ETANOL (ingestion aguda)

Híg

ado

ETILENGLICOL(SOLVENTE ANTICONGELANTE)

SangreADH

ALDEHIDO ACIDO OXALICO

ETANOL

ETILENGLICOL

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.4.- INHIBICIÓN DEL METABOLISMO DEL METANOL

Híg

ado

ADH

FORMALDEHIDO

ETANOLMETANOL

Sangre

-El etanol puede inhibir el metabolismo del metanol y servir para el tratamiento de intoxicación por metanol. Una dosis recomendada suficiente para tener un nivel de etanol en la sangre es entre 100 y 150 mg/100mL.- El 4-Metilpirazol, el cual inhibe la ADH y MEOS, también puede ser usada como terapia.

METANOL

EFECTO TOXICO

X

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.5.- MEOS : SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL

Híg

ado

ALCOHOL

SangreADH

MEOS

ACETALDEHIDO METABOLITOS

Etanol, acetona, pirazol o piridina

ADH SATURADA

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.6.1.- INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO.H

ígado

ALCOHOL

Sangre

ADH

ACETALDEHIDO

-Oxidación del etanol a tasas mucho mayores-Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina

MEOSMEOSADH

SATURADA

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.6.2.- INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO.H

ígado

SQSangre

ADH

-Oxidación del etanol a tasas mucho mayores-Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina

MEOS

VELOCIDAD DE METABOLIZACION

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

2.7.- INTERACCIÓN DEL METABOLISMO HEPATICO MICROSOMAL DE SQ EN PRESENCIA DE ETANOL

Híg

ado

ALCOHOLSQSangre

ALCOHOL DEHiDROGENASA MEOS

ACETALDEHIDO METABOLITOS

Est

óm

ago

ALCOHOL DEHiDROGENASA

ALCOHOL

ACETALDEHIDO

MEOSADH

SATURADA ADH SATURADA

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

Acetaldehído Acetaldehído Etanol

(-) Glucuronización hepática (-) Glucuronización hepática SQSQ

Oxidación Oxidación

NADNAD

ADHADH

NADH NADH (-) (-) - oxidación - oxidación Acidos grasosAcidos grasos

CATALASA

(-) Ac. glucurónico(-) Ac. glucurónico

OxidaciónOxidación

3.1.- PARTICIPACION DE LA CATALASA

H2O2

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

CH3CH2OH

CH3CHO

CH3COOH

ADH

ALDH

MEOS

xx

DISULFIRAM(-)

CONSUMO CRONICO DE ETANOL

(-)

3.2.- ACCION DEL DISULFIRAM

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

3.3.- FACTORES QUE FAVORECEN LA PEROXIDACION LIPIDICA

PEROXIDACIONLIPIDICA

ACETALDEHIDOXO

ALO

SINT. GSH

ACTIV. SAM

α- TOCOFEROLROH

α- TOCOFERILQUINONA

MEOSMEOS(+)

R·

ERDOS

ALCOHOL

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

PPC

PRODUCCION DECOLAGENO

DEGRADACION DE COLAGENO

ACETALDEHIDO COLAGENASA

(-) (+)

(+) (+)

3.4.- INTERACCIÓN DEL ACETALDEHÍDO CON METABOLISMO DEL COLÁGENO

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

Consumo crónico de alcohol

Act. De lipocitos COLAGENO

( Polienilfosfatidilcolina )

4.1.- FACTORES NUTRICIONALES

MAL NUTRICIÓN

Desplazamiento directo de nutrientes Mal digestion o

mal absorcion

Problemas de tipo fisiologicoProblemas de tipo Social,

Cultural, Economico

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

SecundariaPrimaria

• Consumo de alcohol niveles hepáticos de Vit A debido en la degradacion microsomal.• Tanto el exceso de Vit A como el déficit producen efectos adversos.• No esta bien establecida la toxicidad de los carotenoides.

4.2.- INTERACCION CON RETINOIDES Y CAROTENOIDES

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

PentobarbitalPentobarbital Vida media dosis letal

BenzodiazepinasBenzodiazepinas

• V.P. clearance (BZD de clearance intrínseco) Ej.DemoxepanDemoxepan

• V.O.V.O. efecto de primer paso hepático (inh. Met. microsomal) efecto de primer paso hepático (inh. Met. microsomal)

• para para ClordiazepóxidoClordiazepóxido y y DiazepamDiazepam y y para para LorazepamLorazepam

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

Fenotiazinas clearance por inh competitiva del metabolismo

hepático.

Isoniazida

un 30% la V1/2.

Anticoagulantes metabolismo de Warfarina, el efecto

anticoagulante.

Narcóticos (tipo Morfina o Codeína)

su eliminación (dosis dependiente).

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

•** SQs que dañan al hígado alcohólico en forma selectiva ** SQs que dañan al hígado alcohólico en forma selectiva Bromobenceno, Halotano y EnfluranoBromobenceno, Halotano y Enflurano

CClCCl44 se activa se activa estimula su toxicidad estimula su toxicidad inducción y aumento en la inducción y aumento en la zona del hígado.zona del hígado.

Solventes Industriales

los niveles por inh del metabolismo Hepático.

INTERACCIÓN ETANOL-SQ

CONCLUCIONES

•El uso de medicamentos en pacientes alcohólicos El uso de medicamentos en pacientes alcohólicos requiere un cuidado especial.requiere un cuidado especial.

•La dosis terapéutica para un alcohólico crónico no es La dosis terapéutica para un alcohólico crónico no es la misma a la de un no alcohólico.la misma a la de un no alcohólico.

•Las numerosas interacciones del alcohol en el Las numerosas interacciones del alcohol en el metabolismo de medicamentos (sqs) no aseguran la metabolismo de medicamentos (sqs) no aseguran la acción farmacología buscada (inducción / inhibición acción farmacología buscada (inducción / inhibición enzimática, metabolitos tóxicos, etc).enzimática, metabolitos tóxicos, etc).

• Personas que consumen alcohol que se encuentran Personas que consumen alcohol que se encuentran en tratamiento farmacológico no dan seguridad al en tratamiento farmacológico no dan seguridad al cumplimiento de este.cumplimiento de este.

•Ante la rápida saturación de la adh, resulta Ante la rápida saturación de la adh, resulta fundamental la vía de metabolizacion del MEOS.fundamental la vía de metabolizacion del MEOS.