Mecanismos de disfunción hepática en el Fracaso … · • Hipoxia tisular, hipoperfusión, IR...
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Mecanismos de disfunción hepática en el Fracaso Multiorgánico
Dr. Vicente Gómez TelloHospital Moncloa. Madrid.
Disfunción hepática en el FMOEsquema
• Definición. • incidencia
• Factores de riesgo
• Fisiopatología
– Mecanismos
• Isquemia/reperfusión
• Sepsis
• Metabólicos ligados a NPT
Disfunción hepática:
Una realidad oculta y poco
atractiva La duquesa fea . Quinten Massys
(1513)
Disfunción hepática ≠ Fallo hepático grave
• Hipoglucemia es rara
• Encefalopatía no predomina
• La ictericia no precede a la encefalopatía
• Raramente hiperlactacidemia refractaria
• GOT/GPT < 2000 (incluso con isquemia)
• PTT < 100 seg
Funciones del hepatocito
GOLGI
Lysosome
GER
Microvellosidades
Uniones
celulares
Canalículo biliar
Mitocondria
Retículo liso
Glycogen
PEROXISOME
Espacio Disse
Síntesis de glucógeno
Captación de lípidos y metabolismo
Metabolismo de drogas y tóxicos
Transporte y captación de ácidos biliares (transportadores). Excreccion de Bilirrubina
Síntesis proteica
SOFA
1 2 3 4
PaO2/FiO2< 400 < 300 < 200. VM < 100.VM
Plaquetas < 150.000 < 100.000 < 50.000 < 20.000
Bilirrubina 1,2-1,9 2-5,9 6-11,9 > 12
T/A < 70 Dopa-Dobuta≤ 5
Dopa > 5NA ≤ 0,1
Dopa > 15NA > 0,1
GCS 13-14 10-12 6-9 < 6
Riñón 1,2-1,9 2-3,4 3,5-4,9< 500 ml/d
> 5< 200 ml/d
Disfunción hepática: Definición
Incidencia
• Bilirrubina > 2 mg/dl en las primeras 48 horas
• 38.000 pacientes analizados.
• Excluidos pacientes con hepatopatía conocida
• 11% con disfunción hepática
• Relación positiva con mortalidad
Crit Care Med 2007; 35:1099
Incidencia y factores de riesgo
141 pacientes críticos; 31% mostraron disfunción hepática (BD > 2 mg/dl)
• Shock (OR 2.4; IC 1.9- 2.3) • Sepsis (OR 3; IC 1.9- 9.8) • PEEP > 5 (OR 4.2; IC 1.5- 11.8) • Cirugía mayor (OR 4; IC 2.8- 13)
AGRESIÓN
RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA
ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS
SIRS
MOD/MOF
Fase I
Fase II
Fase III
Higado GI Metabolico
Endocrino Hematologico Corazón Pulmon Renal
Cerebro
RESPUESTA LOCALCitocinas
Macrofagos Cels. Endoteliales
Tomado de A. García de Lorenzo. Cátedra Abbott de Medicina Crítica
Proteínas Reactantes de Fase Aguda
Complemento Proteínas de la coagulación Proteínas ligadas a metales Inhibidor de la proteinasa Citoquinas
IL-6 LIF IFN-γ IL-11 TGF-β
SDMO
Proteínas hepáticas constitutivas
+
++
--
+
Fiebre
Eje Hipotálamo-Hipofisario
glucocorticoide
TNF
IL-1
Potenciador de la actividad
+
+
+
+-
Respuesta hepática de fase aguda
García de Lorenzo A. Nutr. Hosp. 2008:23.18
Shock/isquemia/reperfusiónSepsisTraumaQuemadurasPancreatitis
Sepsis: Endotoxinas
Factores metabólicos. NPT, resistencia a la insulina
Drogas.
Colestasis de ayuno. Colecistitis
Fracaso hepático agudo pre y postransplante
Causas de disfunción hepática en el FMO
Mecanismos fisiopatológicos de la disfunción hepática en el FMO
• Isquemia/Reperfusión.
– No predominante. Coadyuvante y potenciador.
• Sepsis.
– Trastornos de secreción en canalículo biliar
• Infiltración celular.
– Colangitis. Hepatitis. Apoptosis. Necrosis
Insert fig. 18.20
Isquemia• No predominante. • Órgano resistente a la hipoxia. Dos sistemas en serie.
Clemmesen O. Curr Opin Crit Care 2004;10:152
• Puede ser vulnerable si vasoconstricción mantenida
agota la reserva de aporte por la arteria hepáticaJacob SM. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280:819
• Las drogas vasoactivas pueden empeorar el flujo
hepático y desencadenar lesión (aumento TNF-α)Yang S. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 281:1014
Isquemia
• 31 enfermos con hipotensión y signos de hepatitis
• Control: pacientes traumatizados con hipotensión y sin hepatitis.
• Hepatitis isquémica: relación con obstáculo al flujo portal, o disfunción cardiaca derecha (97% de casos)
• Hipoperfusión (shock, trauma, etc.) no predominante
Seeto RK. Am J Med 2000; 109:109
ZONES3 2 1CENTRAL
VEIN
PORTALTRACT PORTAL
TRACT
PORTALTRACT
Alteración de la microcirculación hepática
Isquemia
SepsisEndotoxina ⇒ cel. Kupffer + Endotelio sinusoidal hepático
Liberación de: TNFα y IL-1 e IL-6.
Nivel Humoral:– Lesión endotelial:
• Vasodilatación (NO): bajo flujo portal y aporte art. hepática • Activación de coagulación. Trombosis• Alteración de la extracción de oxígeno
– Lesión de membrana: • ↓ Captación y transporte de compuestos biliares: Colestasis• Alteraciones del transporte de Bilirrubina: Ictericia
Nivel celular:– Lesión final: enzimas de neutrófilos – Apoptosis/ Necrosis hepatocitos y células canaliculares
Norepinefrina intestinal
Estructura básica celular del hígado
Microvellosidades
Hepatocitos
Canalículo biliarEspacio de Disse
Células endoteliales
SINUSOIDE (espacio vascular)Célula de Kupffer
Célula estrellada
Szabo G. Clin Liver Dis. 2002;6:1045
Dhainaut et al. Crit Care Med 2001
OATP
NCTPCanalículo
OATP
MRP2
BSEP
MDR1
OA
PL
BA
OC
HCO3
Bomba ATP dependiente
Bomba ATP in dependiente
PL : Fosfolípidos
OA: Aniones orgánicos
BA: Ácidos biliares
OC: Cationes orgánicos
HCO3: Bicarbonato
Endotoxina
Núcleo
Receptores celulares
mRNAmRNA
Inhibición
HEPATOCITO
KNa
OA
Génesis de la colestasis séptica
Fuchs M. Clin Liver Dis 2008; 12: 151
Fuchs M. Clin Liver Dis 2008; 12: 151
¿Por qué son deletéreos los ácidos biliares y la ictericia?
• Bilirrubina: favorece formación de radicales libres en muchos órganos (lesión renal asociada)– Assimakopoulos SF. Redox Rep. 2008;13(4):179-84.– Kucuc C. Eur Surg Res. 2003 May-Jun;35(3):143-7.
• Bilirrubina disminuye capacidad bactericida de neutrófilos.– Arai T. J Surg Res. 2001 Mar;96(1):107-13.
• Acidos biliares: detergentes de membrana, favorecen
oxidación.
– Riordan SM. Semin Liv Dis 2003;23:203.
Canalículo biliarHepatocitos
Célula endotelial
Célula de Kupfeer
Endotoxina
IL-6, TNF
PMN
O2- ,
H202, Proteasa
Elastasa
Mac-1
TNF
ICAM-1
IL-6, TNF
IL-6, TNF
Espacio Disse
Espacio Vascular Sinusoidal
Sales biliares
Sales biliares
Lesión celular y canalicularPMN
Fenesraciones endoteliales
Modificada de Szabo G. Clin Liver Dis. 2002;6:1045
Lesión celular en hepatocitos y células canaliculares
La lesión hepática se ha asociado con mortalidad aumentada en las células hepáticas
Habitualmente esta muerte es secundaria a dos mecanismos diferentes:
Apoptosis
Necrosis
Apoptosis hepática: Muerte celular ordenada y programada
•Factores:
• Hipoxia tisular, hipoperfusión, IR• Mediadores inflamatorios (IL-1, FNT [aceleradores apoptóticos])• Radicales libres• Toxinas bacterianas• Toxicidad a drogas
• Frecuente si existe alteración histológica grave (inflamación portal y lobar; necrosis lobar; colostasis ductal)
Rutherford A. Sem Liver Dis 2008; 2:167
Vía final sin control del FMO: APOPTOSIS Y NECROSIS
Riordan S. Sem Liver Dis. 2003;23:203
Necrosis en Zona 3 (centrolobulillar)
Colostasis canalicular
• Bilis en canalículos dilatados (negra)• Cuerpo apoptótico (blanca)
Colostasis ductal e inflamación Ductos biliares dilatados y rellenos de bilis
Factores metabólicos
• Exceso de ingesta calórica
• NPT (ayuno, colostasis, hiperglucemia, hipertrigliceridemia)
• Resistencia a la insulina (diabetes tipo II – like)– Toxicidad intracelular y endotelial: citoquinas, NO– Edema, infiltración grasa, apoptosis del hepatocito – Alteración de la regeneración hepática.
Crit Care 2007;11:112
Geier A. Nature Clin Pract Gastroent and Hepatology 2006;10:575
Geier A. Nature Clin Pract Gastroent and Hepatology 2006;10:575
Conclusiones Mecanismos de disfunción Hepática en el FMO
• Incidencia elevada de acuerdo a una definición bioquímica -operativa-.
• No es sinónimo de fracaso hepático. Respeta muchas funciones.• Mecanismos:
– Isquemia/reperfusión: No predominante, pero contribuye.– Sepsis/Translocación: Efectos:
• Lesión endotelial: Trombosis + NO+ citoquinas • Lesión de membrana y transportadores:
– Colostasis/Ictericia • Lesión estructural hepática:
– Colangitis – Colangitis esclerosante– Apoptosis y/o– Necrosis Muerte celular
– NPT: Hiperglucemia+ Resistencia insulina– Drogas
Perpetuación del FMO
+ Isquemia / Reperfusion
+ Citoquinas y toxinas
Controle la causa, no la ictericia.
¡Moltes gràcies!
La piedra de la locura. El Bosco.