Mécanismes de résistance de la Leucémie Myéloïde … · ITK et LMC: La ruée vers l‘or...
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Mécanismes de résistance de la Leucémie Myéloïde Chronique à l’imatinib et
traitements de deuxième ligne
Franck E. NICOLINI, MD, PhD, HDRHospices Civils de Lyon & INSERM U1052
Pierre Bénite et LyonFrance
Question à choix multiple
Vous voyez à 12 mois de traitement un patient de 40 ans, Ingénieur, atteint d’une LMC en phase chronique à index de Sokal élevé que vous avez mis sous Imatinib 400 mg/jour, bien toléré. Vous avez les résultats de l’évaluation du 12°mois:
- Examen clinique normal en dehors d’un petit œdème palpébral- NFS normale- Cytologie médullaire normalisée- BCR-ABL (IS): 8%- Caryotype: 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[5], 46, XY[15].- Une mutation F317L est détectée représentant 95% des transcrits.
A. Vous laissez l’imatinib à 400 mg/jour et vous dosez l’imatinibB. Vous switchez pour du Dasatinib 100 mg/jourC. Vous switchez pour du Nilotinib 400 mg x 2/jourD. Vous augmentez la dose d’imatinib à 600 mg/jourE. Vous groupez la fratrie
Cochez la ou les réponses justes
Imatinib
X 1-+
+++++--
-
Approved
Imatinib
X 1-+
+++++--
-
Approved
Dasatinib
X 300++++++++++
+++++
+
Approved
Dasatinib
X 300++++++++++
+++++
+
Approved
Bosutinib
X 30++++++
--
+++++++
NA
Approved
Bosutinib
X 30++++++
--
+++++++
NA
Approved
Nilotinib
X 20-
++++--
-
Approved
Nilotinib
X 20-
++++--
-
Approved
Ponatinib
X 700++++++++++
+++
NA
Approved
Ponatinib
X 700++++++++++
+++
NA
Approved
ABLactive ABLinactive ABL
PDGFRC-KITSRCLYN
CNS leukemia
Status
ABLactive ABLinactive ABL
PDGFRC-KITSRCLYN
CNS leukemia
Status
Inhibiteurs de tyrosine kinase en 2015
T. O’Hare Cancer cell 2009
Approbation ANSM
2ème 1ère
Imatinib 2004 2006 1 fois/jour, milieu d’un repas
Dasatinib 2007 (2012) 1 fois/jour, pas d’effet de l’alimentation
Nilotinib 2007 2012 2 fois/jour, à jeun
Bosutinib 2014 / 1 fois/jour, pas d’effet de l’alimentation
Ponatinib 2013 / 1 fois/jour, pas d’effet de l’alimentation
ITK et LMC: La ruée vers l‘or
Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session
Survival of 246 patients who received Interferon therapy within the UK Medical Research Council's CML-III trial (1986-1994)
Time from diagnosis (years)
20181614121086420
Sur
viva
l
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
Survival of 224 patients who received first line imatinib therapy in Hammersmith Hospital (2000-2008)
Imatinib mieux que l’Interféron-α
Courtoisie de D. Marin Hammersmith hospital, Londres, GB.
Résultats de l’Imatinib première ligne au Hammersmith
48% in CCyR on imatinib
29% in CCyR, not on imatinib
7% alive, but not in CCyR
94%
84%
77%
48%
10% death CML related
6% death non CML related
282 patients
D. Marin et al, JCO 2011
2006 2009 2013
1ere ligne Imatinib 400 Imatinib 400 Imatinib 400NilotinibDasatinib
2ème ligne Allogreffe NilotinibDasatinibAllogreffe
NilotinibDasatinibBosutinibAllogreffe
3ème ligne Soins palliatifs Soins palliatifs PonatinibBosutinibAllogreffe
Compétiteurs AllogreffeIFNα
Aucun ITK + IFNα
Milestones RCyC RCyCRMM
RM précoceRM profonde
Evolution du traitement de la LMC
Optimal Warning Failure
Baseline NA -High risk-CCA / Ph+ (Major route)
NA
3 mo Ph+ ≤ 35% and/orBCR-ABL ≤ 10%
Ph+ 36-95% and/orBCR-ABL ≥ 10%
No CHR and/orPh+ > 95%
6 mo CCyR (Ph+ 0) and/orBCR-ABL < 1%
Ph+ 1-35% and/orBCR-ABL 1-10%
Ph+ > 35% and/orBCR-ABL > 10%
12 mo BCR-ABL ≤ 0.1% (MMR)
BCR-ABL 0.1-1% Ph+ ≥ 1% and/orBCR-ABL > 1%
24 mo BCR-ABL ≤ 0.1% BCR-ABL 0.1-1% BCR-ABL > 1%
Recommandations ELN 2013: Réponse au traitement de première ligne
(Ima, Nilo, Dasatinib)
M. Baccarani et al. Blood 2013
ELN 2009* ELN 2013
3 months -CHR, and-At least minor CyR(Ph+ ≤ 65%)
-CHR, and-At least PCyR (Ph+ < 35%) and/or -BCR-ABL < 10%
6 months -At least PCyR(Ph+ < 35%)
-CCyR, and/or-BCR-ABL < 1%
12 months -CCyR -MMR (BCR-ABL ≤ 0.1%)
Then -MMR (MR3.0) or better -MMR (MR3.0) or better
Recommandations ELN 2013: Critères de réponse optimale
M. Baccarani et al. Blood 2013
M. Baccarani et al. J Clin Oncol 2009
Interruption de l’imatinib pour résistance ou intolérance
18% dans l’essai IRIS à 7 ans
25% au Hammersmith à 5 ans
O’Brien S et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008.de Lavallade H et al. J Clin Oncol. 2008;26:3358-3363.
Définitions et causes de la résistance à l’imatinib
Niveau de résistance/rechute
1er niveau:RésistancePrimaire
Résistance hématologique
Résistance cytogénétique
(PCR positive indéfiniment = MRD = persistance)
2ème niveauRechute
Rechute hématologique/Maladie progressive
Rechute cytogénétique
(Progression moléculaire)
MRD=minimal residual disease; PCR=polymerase chain reaction.
Cellule
stromale
médullaire
Mécanismes de résistance à l’imatinib (1)
β-caténine
Adapté de : La Rosée P, Deininger MW. Elsevier. 2010. (169)
• Biodisponibilité, transporteurs• Mutations• Amplification de BCR-ABL• Micro-environnement• Voies de signalisations alternatives• Acquisition de caractères « souche »
BCR-ABL DEPENDANTS
FISH pour
BCR-ABL
PCR +
Séquençage ABL
Faibles ConcentrationsIntra-cellulaires
d’Imatinib
Amplificationde BCR-ABL
Mutationde BCR-ABL
BCR-ABL INDEPENDANTS
Mutations additionnelles
Anomalies Chromosomiques Additionnelles
Activation d’autres oncogènes
Autophagie
CaryotypeActivation SRC, Ras…
Mécanismes de résistance à l’imatinib (2)
H. Labussière et al, Bull Cancer 2007
�Dosageplasmatiqued’Imatinib
�Transporteurs�COMPLIANCE
~20% des cas: Aucune cause retrouvée !
La compliance à l’imatinib est prédictive de la réponse dans la LMC (1)
• 87 patients LMC-PC en RCyC. La compliance faible à l’imatinib (≤ 90%) est un facteur pronostique péjoratif significatif
– Compliance ≤ 90% = “Oubli” de 3 ou 4 jours de traitement par mois
Marin D et al, J Clin Oncol 2010
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Mois depuis le début de l’imatinib
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Inci
denc
e cu
mul
ativ
e de
RM
M
Compliance ≤90% (n=23)
Compliance >90% (n=64)
p<0.0001
Picard S et al, Blood 2007
La réponse est corrélée à la concentration plasmatique d’imatinib
MMR=major molecular response.White DL et al. Blood. 2007; 110: 4064-4072.
L’activité OCT-1 élevée est associée à une RMM précoce
Pat
ient
s in
MM
R (
%)
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
Months since start of imatinib
p=0.009
Low OCT-1 activity45% (n=29)
High OCT-1 activity85% (n=27)
Lahaye T et al. Cancer. 2005;103:1659-1669.
Causes moléculaires/cytogénétiques de résistance
Patients en rechute ou résistanceHématologique
Phases Chroniques
(n=35)
Phases Accélérées
(n=33)
Phases Blastiques
(n=66)
Toutes Phases(n=134)
Mutations BCR-ABL (%) 10/20 (50) 13/21 (62) 10/33 (30) 33/74 (45)
Evolution clonale (%) 15/29 (52) 8/16 (50) 16/22 (73) 39/67 (58)
Combinaison (%) 5/17 (29) 2/9 (22) 4/17 (24) 11/43 (26)
Résistances à l’imatinib par mutation
� Mécanisme le plus fréquent responsable de résistances.� Sélectionnées par l’imatinib.
Khorashad J. et al. J Clin Oncol 2008, 26: 1-8
Réponse cytogénétique Survie sans progression
P-loop SH2 contact A-loopSH3 contact
M244V
G250E/R
Q252R/H
E255K/V
Y253F/H
V280A
L273M
D276G
E292V/Q
F311L/IT315I
F317L/V/I/C
M343T
L364I
H396P/R/A
M351T
S417F/YF359V/I/C/L
F486S
E459K/V/G/QE453G/K/V/Q
E355D/G/A
L248V E279KT277A
V379IA380T
F382LL384ML387M/F/V
E450K/G/A/V
M237V
I242T
E258D
V299L
Y342H
D363Y
A365VA366G
M388LY393C
A397P
I418S/V
S438C
M472I
P480L
K247R
E275K/Q
L298V
A433T
Y320C
V371AE373K
L324Q
W261L
V289A/I
I293VA344V
A350V
L370P
E507G
Plus de 100 mutations BCR-ABL décrites à ce jour…
S. Soverini, A. Hochhaus, F. E. Nicolini et al., Blood 2011
T315I n=15
P-loop n=24
Other n=47
Months since detection of mutation
0
20
40
60
80
100
Surv
ival
(%
)
0 10 20 30 40 50
OS All phases, p=0.000405
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40
Months since detection of mutation
Surv
ival
(%
)
T315I n=8
P-loop n=10
Other n=38
OS Chronic Phase, p=0.0141
BCR-ABL Mutations
9
2 6 4 6 8
3
5
9
6
6
1 1 1 1 1 1
P-loop 18
1
4
1
1
7
5
1+
+
+
+
3
1+
1
3
26
2
6
1 1
L24
8VG
250E
/G25
0A
Q25
2H/Q
252E
Y25
3H
E25
5V/E
255K
E27
5K
D27
6G
L29
8VF31
1L
T31
5I
Y32
0C
L32
4Q
M35
1TE
355G
F35
9C/F
359V
/F35
9L L36
4I
V37
9I
F31
7L
M24
4V
L38
7M
H39
6R
F37
6V
FE. Nicolini, Leukemia 2006
FE. Nicolini, Leukemia 2007, Editorial
P-Loop: AA 248 → → → →255.
T315I: 20%
P-Loop: 29%
Résistances à l’imatinib par mutation Un impact sur la survie
Résistances par activation d’autres voies (Lyn)
J Wu Blood, 2008; 111: 3821-3829
� BCR-ABL induit l’activation de Lyn� Imatinib réduit l’activation de BCR-ABL
et de Lyn� Lyn se complexe à c-CBL →→→→ Stabilisation
� Surexpression, auto-activation,association à d’autres protéines adaptatrices, Lyn →→→→ indépendance/BCR-ABL
� Altération des voies de signalisation BCR-ABL� Phosphorylation permanente de Y277 BCR-ABL� ↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑ de Lyn déstabilise c-CBL →→→→ maintien
d’ubiquitination de substrats
BCR-ABL indépendance
« Persistance » de la LMC sous ITK (1)
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
100
00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Mois sous Imatinib
RMM
Réponse moléculaire sous imatinib 400 mg/jour.
Vrai sous ITK1, vrai sous ITK2 !
« Persistance » de la LMC sous ITK in vitro et in vivo (2)
+ imatinib
CD
34-P
E
CFSE
- imatinib
In vitro
0
20
40
60
80
100
1hincubation
72hincubation
% V
iabl
e ce
lls
No drug10nM 150nM 500nM 1000nM
Dasatinib
0.001
0.01
0.1
1
1 2 3 4 5
Years on Imatinib
Bcr
-Abl
:Bcr
rat
io
MNCCD34+CD38+CD34+CD38-
BMMNC
Immunomagnetic column separation of CD34+ cells
and FACS
CD34+CD38+ committed progenitors
CD34+CD38- primitive progenitors/stem cells
In vivo
No GFs
+GFs +GFs
« Persistance » de la LMC expliquée à l’échelon de la CSH
X. Jiang et al. JNCI, 2009; 99: 680-693
Response to therapyResistance to therapy
CML stem cells
IM
BCR-ABL
IM
IM
IM
IM
IM
IM
IM
IM
MU
MUMU
MU
IM
G0/G1
OCT1 ABCB1ABCG2
More mature CML cells
BCR-ABL
IM
IM
IM IM
IM IM
IM
MUS/G2/M
OCT1 ABCB1ABCG2
Rôle du micro-environnement médullaire
Corbin A. et al. JCI 2011, 121: 396-409
LMC
LMC : Traitement à l’imatinib
Microenvironnement médullaire
Microenvironnement médullaire
Hématopoïèse leucémique majoritaire
Hématopoïèse normale majoritaire avec maladie
résiduelle
Quiescentes
Quiescentes
Cellules souches
En cycle
Cellules souches
En cycle Mélange de progéniteurs
BCR -ABL
CSH normales ou BCR-ABL +
mais Bcr-Abl -
Gestion thérapeutique de la résistance à l’imatinib
ELN 2009* ELN 2013
3 months -No CHR - No CHR, and/ or
-No CyR (Ph+ > 95%)
6 months -No CyR(Ph+ > 95%)
-Less than PCyR (Ph+ > 35%) and/or
-BCR-ABL > 10%
12 months -Less than PCyR (Ph+ > 35%)
-Less than CCyR (Ph+ ≥ 1%)and/or
-BCR-ABL > 1%
M. Baccarani et al. Blood 2013
Recommandations ELN: Critères d’échec
M. Baccarani et al. J Clin Oncol 2009
Augmentation de dose d’Imatinib ?
HM Kantarjian et al. 2009 Cancer 115(3): 551-560
� Imatinib dose escalation to 600 or 800 mg daily after imatinib failure on 400 mg daily led to an improved response in 44% of patients.1
Reason for dose escalation No.Clinical
response by 12m
No.
At 3 mo: Failure or suboptimal response (no HR or <CHR)
7 CHR 6
At 6 mo: Failure (no CHR, no CyR) 1CHR or MCyR
0
At 12 mo: Suboptimal response (no CCyR)
4 CCyR 0
At 12 mo: Failure (no MCyR) 11 MCyR 6
At 18 mo: Failure (no CCyR) 10 CCyR 2
Failure at anytime (confirmed loss of CHR, or loss associated with progression to AP/BC, or loss of CCyR)
15CHR,
MCyR, or CCyR
0, 3, 4
Total 48Improved response
21 (44%)
Le plus souvent…inefficace
� Survival and progression are not significantly improved when imatinib dose escalation is performed following initial treatment failure. PFS remains low (65%) at 24 months following dose escalation
1.
- 1/3 des patients traités par imatinib ont eu une escalade de dosea (objectif non atteint ou échec au traitement à 400 mg/j)
• La durée médiane de traitement par imatinib avantescalade de dose était de 14 mois (intervalle, 3-31 mois)
�Après escalade de dose: durée médiane de traitement 9 mois (intervalle, 1-28 mois)
- Aucune amélioration chez 57% des patients
- 44% des patients ont eu une réduction de dose d’imatinib ou arrêt en raison d’effets indésirables augmentés.
Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011;12(9):841-851.
b
Augmentation de dose d’Imatinib ?
Essai ENESTnd bras Imatinib 400
� Without CyR (Ph+ >95%) at 3M.� Less than PCyR at 6 months.� BCR-ABL transcript levels >10% at 6M
months.� BCR-ABL >1% at 12M.� Less than CCyR from 12 months� Loss of CHR, CCyR, or MMR; anytime.
FAILURE
LATE WARNING
EARLYWARNING
� No MMR at 12 months.
� BCR-ABLIS > 10% (missed EMR) at 3 months.
� Without PCyR at 3 months/� Missed CCyR at 6 months.
TRIGGERS TO SWITCHELN considers responses as being optimal, warning, or failure 1
Baccarani M et al., 2013 Blood. 8;122(6):872-84
Quand changer ?
ITK de 2ème génération
• Avantages:– Forte affinité pour BCR-ABL
in vitro.– Inhibition d’autres kinases
impliquées dans la leucémogénèse (SRC kinases).
– Actif sur forme active et inactive de BCR-ABL.
– Actif sur la plupart des mutants sauf T315I, in vitro.
– Voie orale.• Inconvénients:
– Inhibition d’autres kinases d’expression ubiquitaire (SRC kinases).
– Pas d’activité sur T315I, F317L, V299L
DasatinibNilotinib• Avantages:
– Affinité importante pour BCR-ABL in vitro.
– Très grande spécificité pour BCR-ABL
– Actif sur la plupart des mutants sauf T315I, in vitro.
– Voie orale.
• Inconvénients:– Très grande spécificité pour
BCR-ABL.– Actif sur la forme inactive de
BCR-ABL uniquement.– Pas d’activité sur T315I,
F359C/V, ± E255K/V, ±Y253H
Essais de phase 2 du nilotinib après échec d’imatinib
Fréquence des mutations baseline par IC50 Essai nilotinib phase chronique
Patients résistants à l’imatinibHughes T. et al. J Clin Oncol 2010
CAMN 107 2101 Study design
321 Patients
CP-CML with• Resistance• Intolerance to
imatinib• Phase II single
arm opened
Nilotinib 400 mg BID
le Coutre Blood 2008Kantarjian HM et al. Blood 2010Giles F et al. Leukemia 2012
48 months
follow-up
Giles F et al. Leukemia 2012
Patient disposition at 4 years
Giles F et al. Leukemia 2012
Progression free survival
AP, advanced phase; BC, blast crisis; Cen, censored; Evt, events; Pts, patients.
Pat
ient
s W
ithou
t AP
or
BC
, %
Time Since Start of Treatment, Months
100
90
80
70
03024181260 484236
60
50
40
30
20
10
43:853:2(1) 61:0 37:839:831:1340:6(2) 53:0 23:1525:1539:4069:20(3) 108:0 23:4727:43
At-risk : Events
(3) > 10%:
Censored Observations
(1) ≤ 1%:
(2) > 1%-10%: 53
108
Pts
61
16
47
Evt
8
37
61
Cen
53
85%
67%
42%
P = .014
P = .026
Overall survival
Giles F et al. Leukemia 2012
Cen, censored; Evt, events; Pts, patients.
Pat
ient
s A
live,
%
Time Since Start of Treatment, Months
100
90
80
70
03024181260 484236
60
50
40
30
20
10
55:359:1(1) 61:0 44:351:348:656:0(2) 56:0 37:1045:695:21110:9(3) 120:0 58:3382:28
At-risk : Events
(3) > 10%:
Censored Observations
(1) ≤ 1%:
(2) > 1%-10%: 56
120
Pts
61
10
38
Evt
3
46
82
Cen
58
95%
81%
71%
P = .030
P = .045
Exploratory analysis: Survival by BCR-ABL levels at 3 months
Giles F et al. Leukemia 2012
PFS OS
Giles F et al. Leukemia 2012
Non-hematologic AEs
PFS, LMC phase chronique traitées par nilotinib
Nicolini F et al., Cancer, 2011 ENACT CP CML study
Nilotinib 400 mg x 2/jour pour les LMC PC (1422 pts LMC PC): Suivi >2 ans
Essais de phase 2 du dasatinib après échec d’imatinib
BCR-ABL and covers a wide range of different BCR-ABL mutations
Fréquence des mutations baseline par IC50 Essais dasatinib phase chronique
Patients résistants ou en réponse suboptimale à l’i matinibMüller M et al. Blood. 2010
BMS CA 180-034 Study design
662 Treated
670 Randomized
CP-CML with• Resistance• Intolerance to
imatinib• Suboptimal
response
100 mg
140 mg
100 mg QD (n=165)
140 mg QD (n=163)
50 mg BID (n=167)
70 mg BID (n=167)BID, twice daily.
Hochhaus A et al. EHA 2012
Response rates (100 mg QD arm)
Best overall response within 2 years• CHR: 92%• MCyR: 63%• CCyR: 50%
0 12 36 60
Months
0
20
40
60
80
100
% W
ith M
MR
24 48
35% 41% 42%
72
42%
Hochhaus A et al. EHA 2012
Transformation to AP/BP on study (100 mg QD arm)
• Transformation to AP/BP on study by 6 years • All patients: 10/166 (6%)• Imatinib-resistant patients: 9/124 (7%)• Imatinib-intolerant patients: 1/43 (2%)
% T
rans
form
atio
n
Years
n=2 n=2 n=4 n=1 n=0 n=1
100
Hochhaus A et al. EHA 2012
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72Months
% N
ot p
rogr
esse
d
167 138 108 87 72 56 11167 127 93 64 53 40 12168 131 93 80 67 56 17
168 127 103 80 67 55 11
100 mg QD140 mg QD50 mg BID
70 mg BID
Patients at risk
Overall population
49%51%
47%40%
100 mg QD140 mg QD50 mg BID
70 mg BID
Progression free survival
Hochhaus A et al. EHA 2012
• Cumulative incidence of death from disease by 6 yea rs: 12.5%
Overall population
71%74%
70%
77%
12 24 36 48 60 72
167 154 143 137 120 107 34167 150 141 126 118 103 34168 153 140 124 114 99 37
168 150 136 123 107 96 27
100 mg QD140 mg QD50 mg BID
70 mg BID
Patients at risk
0
0
20
40
60
80
100%
Aliv
e
Months
100 mg QD140 mg QD50 mg BID
70 mg BID
Overall survival
Hochhaus A et al. EHA 2012
0 3 12 24 36 48 60 72
• Patients who achieved BCR-ABL ≤10% at 3 months had a significantly higher rate of PFS, regardless of the presence or absence of the follow ing baseline factors:
• Mutations a
• PCyRa
• CHRa
aData not shown.PCyR, partial cytogenetic response.
Patients at risk≤10%>10%
Months
0
20
40
60
80
100
% N
ot p
rogr
esse
d
Months
0
20
40
60
80
100
% A
live
64%
26%
83%
59%
225 201 167 138 119 100 26194 147 95 67 50 31 5
0 3 12 24 36 48 60 72
226 218 202 189 177 160 54199 182 164 139 121 104 33
P<.0001
P<.0001
PFS OS
≤10%>10%
≤10%>10%
Exploratory analysis: effect of baseline factors on survival by BCR-ABL level at 3 months
Hochhaus A et al. EHA 2012
5.3 25.3
31.1
48.5
47.3
46.7
41.3
37.0
32.8
33.2
23.6
22.4
25.5
23.7
17.02.5
6.1
0.6
3.0
4.3
4.3
2.4
1.8
2.4
3.0
0.6
0.6
0.0
Percent
Headache
Musculoskeletal Pain
Infection
Diarrhea
Fatigue
Rash
Arthralgia
Dyspnea
Hemorrhage
Nausea
Superficial Edema
Abdominal Pain
Myalgia
Pleural Effusion
All grades
Grade 3/4
5.3
Non-hematologic AEs (dasatinib 100 mg QD, n=165)
Hochhaus A et al. EHA 2012
Percent
Cumulative incidence of hematologic AEs
Two-year chemistry abnormalities
Grade 3/4 AEs (dasatinib 100 mg QD, n=165)
Phosphorus ↓↓↓↓
AST ↑↑↑↑
Total bilirubin ↑↑↑↑
Potassium ↓↓↓↓
Calcium ↓↓↓↓
ALT ↑↑↑↑
Creatinine ↑↑↑↑
36.4
23.6
12.7
Hochhaus A et al. EHA 2012
0 20 40 60 80 100
Anemia
Thrombocytopenia
Neutropenia
2 Years
4 Years
5 Years
6 Years
Percent
0
0,6
0,6
0
0,6
0,6
9,9
0 20 40 60 80 100
After a median follow up of 11 months, there was a significant risk reduction for TTP, PFS and OS for
nilotinib compared to dasatinib
Griffin et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun;29(6):623-31
Comparaison Nilotinib vs Dasatinib en 2°ligne (1)
Comparaison Nilotinib vs Dasatinib en 2°ligne (2)
Griffin et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun;29(6):623-31
Time to progression Progression Free Survival Overall Survival
Kaplan Mayer curves suggest a lower risk of progression and prolonged progression-free survival and overall
survival in the nilotinib cohort (p=ns)
Comparaison du profil de tolérance du nilotinib et du dasatinib avec l’imatinib
DasatinibNilotinib
similairesimilaireCéphalées
mieuxmieuxDouleurs musculo-squel./ crampes
similairesimilaireAsthénie
similairemieuxDiarrhée
mieux mieuxVomissements
mieuxmieuxNausées
mieuxpireEruption cutanée
piresimilaireEp. pleural
mieuxmieuxRétention hydrique
G. Saglio et al, NEJM 2010; HM Kantarjian et al, NEJM 2010; HM Kantarjian et al, Lancet Oncol 2011
Imatinib
Avantages• >10 ans d’experience• Effets indésirables bien
connus• Une prise par jour• Le moins cher
Désavantages• Effets indésirables
insidieux ?• Taux de RCyC à 1 an
plus faible
Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session
Nilotinib
Avantages• Taux de RCyC à 12
mois plus élevé• Taux de progression
plus faible• Actif sur de
nombreuses mutations
• Mieux toléré que l’Imatinib
Désavantages• Eruptions cutanées
fréquentes• Posologie compliquée• Effets indésirables
émergents– Artériopathies– Hypercholestérolémie
• Pas idéal chez les diabétiques ou dyslipidémiques
Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session
Dasatinib
Advantages• Taux de RCyC à 12
mois plus élevé• Mieux toléré que
l’imatinib• Une dose par jour,
pas d’effet de la prise alimentaire
• ITK de choix en phase avancée ?
Désavantages• Fréquence élevée
d’épanchements pleuraux (>30%)
• Effets indésirables émergents– Hypertension artérielles
pulmonaires– Hyperplasies lymphoïdes
gg– Maladies auto-immunes
Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session
Pas nécessairement dans cet ordre…
Contre le Nilotinib• Dyslipidémie• Diabète• Pancréatite• Coronaropathie ?
Contre le Dasatinib• HTAP• Age• Maladie Autoimmune • Fonction respiratoire
précaire• Cardiopathie sous-
jacente• Troubles de la
coagulation
Contre l’Imatinib• Aucun ?• EI chroniques
pénibles
Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session
Définitions des réponses aux ITK 2
Baccarani M et al. Blood 2013.
Moins sensibles au nilotinib
Moins sensibles au dasatinib
Mutations spécifiques
Y253H E255K/VF359C/V
Q252HV299LF317L
Résumé mutationnel pour le nilotinib et le dasatinib
J. Cortes, et al. Leukemia 2008;22:2176-83P. le Coutre, et al. Blood. 2008;111:1834-9T. Hughes, et al. JCO 2009;27:4204-4210 JF. Apperley, et al. JCO 2009;27:3472-9MC. Müller, et al. Blood 2009;114:4944-4953S. Soverini et al. Blood 2011, in press
T315I
Comment choisir ?
Critères d’efficacité
Critères de tolérance
• En phase chronique• 73% PFS à 36 mois avec dasatinib 100 mg/jour• 81% PFS à 24 mois avec nilotinib 400 mgx2/jour
• Statut mutationnel
• Co-morbidités associées• HTA, diabète, hépatopathie, cardiopathie, BPCO…• Médications associées
Critères divers
• Mode de vie, profession du patient, entourage• Degré de compréhension du patient• Possibilités de remboursement
Recommandations de suivi sous ITK2 2°L
Mois sous ITK 2
0 1 3 6 9 12
Clinique X X X X X X
BiologieIono, créat, Uricémie, Ca, Ph, BH+bili, Glycémie*, lipase*,
Cholestérol total, HDL, LDL: Tous les 1 à 3 mois
NFS Tous les 7-15 jours le premier mois puis au moins tous les 1 mois
Caryotype moelle X X X (X)
BCR-ABL (IS)Tous les 3 mois jusqu’à RMM puis au moins tous les 6 mois
Recherche demutation X X X (X)
Cas particulier de la mutation T315I
FE. Nicolini et al., Blood 2009
� Analyse rétrospective internationale de 222 patients atteints de LMC et LAL Ph +
� Age médian 54 ans� Hommes: 57%� Tps médian de détection de la T315I:
� 29 mois PC� 15 mois PAccélérée� 6 mois PBlastique� 9 mois LAL Ph+
� SSP médiane:� 12 mois PC� 22 mois PAcc� 2 mois PBlastique� 2,5 mois LAL Ph +
� Après identification de la T315I:� ITK 2: 56%� IM: 35%� Hydroxy-urée: 39%� Allogreffe: 17%� AraC: 26%� IFN: 6%
Log rank p<0.001
CML CP CML AP CML BP Ph+ ALL
Pro
gres
sion
-fre
e S
urvi
val P
roba
bilit
y
Time since T315I mutation detection (Months)
L’ITK sélectionne le clone agressif, qui, une fois majoritaire dans la population cellulaire résistante, peut accélérer la progression de la maladie.
ITK ITK
?
: Cellule mutée BCR-ABLT315I.
: Cellule sauvage BCR-ABL.
Diagnostic Résistance TKIs
Résistance
ITK
Progression
Réponse
L’arrêt des ITK semble essentiel
Option thérapeutiques en cas d’identification d’une T315I en 2015
• Ponatinib +++
• Allogreffe (qu’elle qu’elle soit)
• Interféron alpha en phase chronique
• Omacetaxine mepesuccinate (Synribo®)
Saussele S, et al. Blood. 2010;115:1880-1885.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
0 12 24 36 486 18 30 42
Months After Transplantation
Sur
viva
l Pro
babi
lity
Elective, n = 19, 3-yr survival: 88%Imatinib failure in 1 CP, n = 37, 3-yr survival: 94%Advanced phase, n = 28, 3-yr survival: 59%
Advanced phase
Elective
Imatinib failure
Rôle de l’allogreffe à l’ère de l’Imatinib
German CML IV study
Secondary Failure
Use bestBCR-ABL inhibitoravailable
Allo-SCT
6–12 months
No CCyR(No MMR)
CURE
Recommandations d’allogreffe
Couroisie Olavaria E, CMWP EBMT 2015
Conclusions
• L’imatinib a révolutionné la prise en charge de la LMC et a chronicisé la maladie
• Les ITK2 en 2°ligne permettent d’entrainer des 2°répo nsesdans au moins 50% des cas et sont mieux tolérés dans la plupart des cas
• Les ITK2 en 1ère ligne induisent des réponses plus rapides, durables et plus profondes voire indétectables et limitent les progressions
• Une population de plus en plus importante de patients peuventbénéficier des stratégies d’arrêt de traitement.
Question à choix multiple
Vous voyez à 12 mois de traitement un patient de 40 ans, Ingénieur, atteint d’une LMC en phase chronique à index de Sokal élevé que vous avez mis sous Imatinib 400 mg/jour, bien toléré. Vous avez les résultats de l’évaluation du 12°mois:
- Examen clinique normal en dehors d’un petit œdème palpébral- NFS normale- Cytologie médullaire normalisée- BCR-ABL (IS): 8%- Caryotype: 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[5], 46, XY[15].- Une mutation F317L est détectée représentant 95% des transcrits.
A. Vous laissez l’imatinib à 400 mg/jour et vous dosez l’imatinibB. Vous switchez pour du Dasatinib 100 mg/jourC. Vous switchez pour du Nilotinib 400 mg x 2/jourD. Vous augmentez la dose d’imatinib à 600 mg/jourE. Vous groupez la fraterie
Réponses justes: C et E
Cochez la ou les réponses justes
• Mauricette Michallet• Sandrine Hayette• Sarah Huet • Isabelle Tigaud• Madeleine Etienne• Jérémy Monfray • Jérémy Ruby• Anne-Claire Barale
• Mauricette Michallet• Sandrine Hayette• Sarah Huet • Isabelle Tigaud• Madeleine Etienne• Jérémy Monfray • Jérémy Ruby• Anne-Claire Barale
• Mauricette Michallet• Sandrine Hayette• Sarah Huet • Isabelle Tigaud• Madeleine Etienne• Jérémy Monfray • Jérémy Ruby• Anne-Claire Barale
Remerciements شكرا
• Me Fairuz Sifi• Dr Samy Arroum• Dr Christine Chateauneuf
• Dr Véronique Maguer-Satta• Thibault Voetlzel • Dr Stéphanie Gobert • Elodie Grockowiak • Sophie Desjardin • Sandrine Jeanpierre • Dr Bastien Laperrousaz