การขนสงสาร (Mass transport)

อ.ภก. กรีพล แมนวิวัฒนกุล

การขนสงสาร (Mass transport) การขนสงสาร หมายถึง การเคลื่อนยายโมเลกุลจากบริเวณหน่ึงไปอีกบริเวณหน่ึง สามารถอธิบาย

ไดดวยหลักการของอุณหณพลศาสตร (thermodynamic) และ จลนศาสตร (kinetic) อุณหณพลศาสตร (Thermodynamic) เกี่ยวของกับการเปลี่ยนแปลงพลังงานของกระบวนการ

อยางมีทิศทาง โดยระบบจะเกิดการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางท่ีทําใหพลังงานอิสระ (free energy) ลดลง ถาพิจารณาในแงของการเกิดปฏิกิริยา คือ ปฏิกิริยาจะเกิดไปในทิศทางท่ีผลิตภัณฑมีพลงังานอิสระนอยกวาสารต้ังตน เมื่อรับประทานยา ยาจะละลายอยูในของเหลวในทางเดินอาหาร และถูกดูดซึมเม่ืออยูในรูปสารละลาย เมื่อพิจารณาในแงอุณหณพลศาสตร การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือดเกิดข้ึนไดเพราะพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารสูงกวาในกระแสเลือด ซึ่งพลังงานอิสระในกรณีนี้มีความสัมพันธกับความเขมขนของโมเลกุลในท้ังสองบริเวณ คือ ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะสูงกวาในกระแสเลือด การเคลื่อนยายของโมเลกุลยาจากทางเดินอาหารไปสูกระแสเลือดจะลดความไมสมดุลของพลังงานอิสระระหวางสองบริเวณดังกลาว โดยพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารจะลดลง (ความเขมขนลดลง) สวนพลังงานอิสระของโมเลกุลในกระแสเลือดจะเพิ่มข้ึน (ความเขมขนเพิ่มข้ึน) เมื่อถึงจุดสมดุลพลังงานอิสระของท้ังสองบริเวณจะเทากัน จะไมมีการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระอีก การเคลื่อนท่ีของโมเลกุลจากทางเดินอาหารไปยังกระแสเลือดจะหยุดลง

จลนศาสตร (Kinetic) เกี่ยวของกับผลของเวลาท่ีมีตอกระบวนการหรอืปฏิกิริยา จากหลักการของอุณหณพลศาสตรจะบอกวาปฏิกิริยาจะเปนไปในทิศทางใด สวนจลนศาสตรจะบอกวาตองใชเวลาเทาใดในการเกิดปฏิกิริยา หรอืบอกอัตราเรว็ของปฏิกิริยาน่ันเอง ในกรณีของการดูดซึมยา อุณหณพลศาสตรจะอธิบายวาการดูดซึมยาจะเกิดข้ึนเพื่อลดพลังงานอิสระของระบบ แตจลนศาสตรจะกลาวถึงปริมาณยาท่ีคงเหลืออยูในทางเดินอาหารท่ีเวลาตางๆ หรืออัตราเรว็ในการดูดซึม

ในทางเภสัชกรรม จะกลาวถงึการขนสงสารในกระบวนการปลดปลอยโมเลกุลยาจากตํารบัหรือระบบนําสงยา กระบวนการดูดซึมยาเขาสูกระแสเลือด การกระจายยาในรางกาย การท่ียาเขาสูเซล เปนตน ซึ่งกระบวนการขนสงโมเลกุลของยาท่ีเกิดข้ึนในรางกาย จะถูกควบคุมดวยหลักการทางอณุหณพลศาสตรและจลนศาสตรไปพรอมกัน ระบบการขนสงสาร (Transport system) กระบวนการขนสงสารในทางเภสัชกรรมแบงออกไดเปน 2 แบบหลักๆ คือ การขนสงตัวถูกละลาย เปนการเคลื่อนท่ีของโมเลกุลผานเยื่อกั้น (membrane) และการขนสงตัวทําละลาย เปนการเคลื่อนท่ีของตัวทําละลายผานเยื่อเลอืกผาน (semipermeable membrane) ดวยกระบวนการออสโมซิส (osmosis)

การขนสงตัวถูกละลาย Passive transport เปนการขนสงสารจากบริเวณหน่ึงไปยังอีกบริเวณหน่ึง โดยไมตองมีการใชพลังงานจากภายนอกในการเคลื่อนยายโมเลกุลของสาร มี 2 กรณี คือ กรณีท่ีเปนการเคลื่อนท่ีของโมเลกุลแบบ Brownian movement โดยอาศัยความแตกตางระหวางความเขมขนของสารในสองบริเวณ (concentration gradient) เรียกวา การแพร (diffusion) แตถาเปนกรณีท่ีโมเลกุลเคลื่อนท่ีไปโดยมีของเหลวหรอืกาซเปนตัวนําพาไป เรียกวา การพา (convection) แรงขับดันท่ีทําใหเกิดการแพร คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) แมวาการเคลื่อนท่ีของโมเลกุลจะเปนแบบ Brownian movement แตระบบก็จะพยายามลดพลงังานอิสระของระบบลง โดยโมเลกุลจะเคลื่อนท่ีจากบริเวณท่ีมีความเขมขนสูงไปบริเวณท่ีมีความเขมขนตํ่ากวา อุณหภูมิจะมีผลตอพลังงานจลนซึ่งมีบทบาทสําคัญตอการเคลื่อนท่ีของโมเลกุล เมือ่อุณหภูมิเพิ่มจะทําใหโมเลกุลมีพลังงานจลนสงูข้ึน เคลื่อนท่ีไดเร็วข้ึน และเมื่อระบบถึงจุดสมดุลจะไมมีความแตกตางของความเขมขน การแพรจะส้ินสุดลง การแพรของโมเลกุลท่ีไมแตกตัวจะข้ึนกับความแตกตางของความเขมขน แตกรณีของโมเลกุลท่ีมปีระจุ การแพรจะข้ึนอยูกับความแตกตางทางไฟฟาดวย (electrical gradient) ตัวอยางของการแพรท่ีเกี่ยวของทางเภสัชกรรม เชน การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง การดูดซึมยาผานทางผิวหนังและทางเดินอาหาร การกระจายของยาในรางกาย เชน การแพรของยาผานเน้ือเยือ่ตางๆ การพา จะเกิดข้ึนโดยมีของเหลวหรอืกาซเปนตัวพาโมเลกุลของตัวถูกละลาย ทําใหการพาข้ึนกับคุณสมบัติการไหลของเหลวหรือกาซดวย ตัวอยางของกระบวนการพาท่ีเกิดในรางกาย เชน การขนสงกาซ สารอาหาร ยา ในกระแสเลือด หรือการขนสงโมเลกุลขนาดเล็กท่ีละลายนํ้าผานทางชองวางระหวางเซลท่ีมีน้ําแทรกอยู (paracellular mechanism) Facilitated transport บางกรณีการแพรจะเกิดข้ึนโดยโมเลกุลของตัวถูกละลายจะยดึติดกับโมเลกุลท่ีเปน carrier ทําใหเกิดการแพรไดดีข้ึน เชน การเกิดสารประกอบเชิงซอนของตัวถูกละลายกบั carrier จะทําใหตัวถูกละลายสามารถแพรผานเน้ือเยื่อตางๆไดดีกวาตัวถูกละลายแบบดั้งเดิม การขนสงสารลักษณะนี้พบท่ัวไปในการขนสงโมเลกุลผานเยื่อกั้นตางๆในรางกาย เชน การขนสงวิตามิน B12 จากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือด การขนสงสารแบบนี้สามารถเกิดข้ึนไดท้ังกับโมเลกุลท่ีมีประจุและไมมีประจุ ในกรณีของโมเลกุลยาท่ีมีประจุจะมีการเกิดเปนสารประกอบเชิงซอนท่ีเปนกลางกับโมเลกุลท่ีทําหนาท่ีเปน carrier เมื่อโมเลกลุของสารประกอบเชิงซอนถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลว โมเลกุลของยาจะถกูปลดปลอยออกใหเปนอิสระดวยกระบวนการแลกเปลี่ยนไอออน ตัวอยางเชนยา propanolol มีคุณสมบัติเปนดาง จะเกิดสารประกอบเชิงซอนกับ oleic acid จะเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหารไดดีกวายา propanolol รูปแบบด้ังเดิม Active transport โมเลกุลของสารจะเคลื่อนท่ีจากบริเวณท่ีมีความเขมขนตํ่าไปบริเวณท่ีมีความเขมขนสูง จะตองมีการใชพลังงานจากภายนอก เชน กระบวนการท่ีเซลนําโมเลกุลของสารอาหารหรอืโมเลกุลท่ีมีประจุเขาสูเซล เซลจะมี pump ท่ีทําหนาท่ีขนสงสารเขาเซล และนําเอา metabolite หรือโมเลกุลท่ีถูกสังเคราะหข้ึน

ออกจากเซล ตัวอยางของระบบ pump ท่ีพบในรางกายคือการขนสง sodium (Na+) และ potassium (K+) เขาออกเซล หรอื proton (H+) pump ท่ีพบในกระเพาะอาหาร จะทําหนาท่ีขนสง H+ เขาสูกระเพาะอาหารเพื่อทําหนาท่ียอยอาหาร ยาในกลุม proton pump inhibitor เชน Omeprazole จะสามารถยับยั้งกระบวนการนี้ และทําใหปริมาณกรดท่ีหลั่งออกมาในกระเพาะอาหารนอยลง

การขนสงตัวทําละลาย

เมื่อมีตัวทําละลายท่ีระเหยไมไดอยูในตัวทําละลาย จะทําใหคุณสมบัติทางกายภาพบางอยางของสารละลายเปลี่ยนไปเมื่อเทียบกับตัวทําละลายบริสุทธิ์ คุณสมบัติท่ีเปลี่ยนไปไมข้ึนกับคุณสมบัติของตัวถูกละลาย แตจะข้ึนอยูกับจํานวนโมเลกลุของตัวถูกละลายท่ีอยูในสารละลาย คุณสมบัติดังกลาวเรยีกวาคุณสมบัติคอลลิเกทีฟ ไดแก

1. การลดลงของความดันไอ 2. การเพ่ิมข้ึนของจุดเดือด 3. การลดลงของจุดเยือกแข็ง 4. ความดันออสโมติก (osmotic pressure) Van’t Hoff พบวาความดันออสโมติก ความเขมขนของสารละลาย และอุณหภูมิ มีความสัมพันธ

กันคลายกับกรณีของ ideal gas

π V = nRT (1)

เมื่อ π = ความดันออสโมติก (atm) V = ปริมาตรของสารละลาย (ลิตร) n = จํานวนโมลของตัวถูกละลาย R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1

T = absolute temperature (Kelvin) เมื่อแสดงในรูปของความเขมขน

π = (n / V) RT = CRT (2) C = ความเขมขนของตัวถูกละลาย (mole/L)

น้ําเปนตัวทําละลายท่ีสําคัญท่ีสุดในรางกายและทางเภสัชกรรม การขนสงโมเลกุลน้ําผานเยื่อกั้นจะเปนแบบ selective permeable หรือ semi-permeable คือ ยอมใหโมเลกุลของน้ําซ่ึงเปนตัวทําละลายผานได แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน โมเลกุลน้ําจะเคลื่อนท่ีจาก solvent ไปยัง solution chamber เปนผลมาจากความแตกตางของความดันออสโมติกระหวางสารละลายท้ังสองขางของเยื่อเลือกผาน (semi-permeable membrane) เมื่อถึงจุดสมดุลสารละลายท้ังสองขางจะมีความดันออสโมติกเทากัน จะไมมีแรงผลักดันใหโมเลกุลของตัวถูกละลายเคลื่อนท่ีอีก (รูปท่ี 1) ปรากฏการณนี้เรียกวาออสโมซิส (osmosis)

รูปที่ 1 กระบวนการออสโมซิส

การแพรผานเยื่อก้ัน (Diffusion through a membrane) เยื่อกั้น (membrane) เยื่อกั้น (membrane) หมายถึง สิ่งกีดขวางทางกายภาพท่ีแยกพื้นท่ี 2 บริเวณหรือมากกวาน้ันออกจากกัน อาจจะเปนเยื่อกั้นตามธรรมชาติท่ีพบในรางกาย หรือแบบสังเคราะหก็ได ตัวอยางของเยื่อกั้นท่ีพบในรางกาย เชน ผิวหนังทําหนาท่ีเกี่ยวกับการดูดซึมยาผานทางผิวหนัง, เยื่อเมือก (mucosal membrane) ในทางเดินอาหาร ท่ีทําหนาท่ีเกี่ยวกับการดูดซึมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทําหนาท่ีเกี่ยวกับการขนสงยาเขาสูระบบประสาทสวนกลาง เปนตน เยื้อกั้นท่ีเปนสารสังเคราะหสวนมากจะเปนสารกลุมโพลิเมอร สามารถสังเคราะหใหมีคุณสมบัติตางๆตามท่ีตองการได ถูกนํามาใชในระบบนําสงยาท่ีควบคุมการปลดปลอยได (controlled drug delivery) หรือยาท่ีออกฤทธิ์นาน (sustained drug delivery) เชนการใช silicone rubber ควบคุมอัตราเรว็ในการปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง (transdermal patch) Fick’s law of diffusion ปริมาณสาร (M; g หรือ mol) ท่ีแพรผานพื้นท่ี (S; cm2) ในชวงเวลาหน่ึง (t; sec) เรียกวา flux (J)

SdtdMJ = (3)

Flux แปรผันกับความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)

dxdCJ α (4)

เมื่อ dC/dx คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)

dxdCDJ −= (5)

D คือ diffusion coefficient หรือ diffusibility (cm2/s) เปนคาท่ีบอกวาความสามารถของโมเลกุลวาจะแพรผานไดเร็วหรือชา เครื่องหมายลบแสดงใหเห็นวาความเขมขนจะลดลงเม่ือระยะทางของการแพรเพิ่มข้ึน แตคา flux จะเปนคาบวกเสมอ

เมื่อรวมสมการ 3 และ 5 เขาดวยกัน

dxdCDS

dtdM

−= (6)

ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient; dC/dx) เขียนใหอยูในรูปแบบท่ีงาย

( )/hCCdxdC

12 −= (7)

C1 = ความเขมขนในเย่ือกั้นดานท่ีติดกับ donor compartment C2 = ความเขมขนในเย่ือกั้นดานท่ีติดกับ receptor compartment

รูปที่ 2 ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) ของตัวถูกละลายท่ีแพรผานเยื่อกั้น เมื่อนําสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนั้นอัตราเร็วของการขนสงสาร (dM/dt)

( )12 CCh

DSdt

dM−⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛= (8)

คาความเขมขน C1 และ C2 ไมสามารถวัดได เนื่องจากเปนความเขมขนของสารท่ีอยูภายในเยื่อกั้น แตเนื่องจากความเขมขน C1 และ C2 ท่ีอยูภายในเยื่อกั้นจะมีความสัมพันธกับความเขมขนของสารละลายใน donor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมีคาสัมประสิทธ์ิการแบงภาค, K (partition coefficient) มาเก่ียวของ K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9) เพราะฉะนั้น C1 = KCd และ C2 = KCr (10) แทนคา C1 และ C2 ในสมการ 8 จะสามารถทราบอัตราการแพรของสารผานเย่ือกั้น

( )rd CCh

DSKdt

dM−⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛= (11)

อัตราการแพรของสารจะข้ึนอยูกับความแตกตางของความเขมขน (Cd - Cr) เมื่อตัวแปรอื่นๆในระบบเปนคาคงท่ี

Sink condition ในทางเภสัชกรรม ความเขมขนของยาใน receptor compartment (Cr) จะมีคานอยมากเมื่อเทียบกับ donor compartment (Cd) เชน เมื่อใชระบบนําสงยาทางผิวหนังแปะท่ีผิวหนัง ความเขมขนของยาดานท่ีติดกับผิวหนังจะนอยมากเมื่อเทียบกับความเขมขนของยาในแผนแปะ เนื่องจากยาท่ีถูกดดูซึมผานผิวหนังจะถูกกระแสเลือดพาไปยังอวยัวะเปาหมาย พรอมกับถูกกําจดัจากรางกาย เมื่อความเขมขน Cr ใกลเคียงกับศูนย จะเรียกสภาวะนี้วา sink condition สภาวะนี้จะเกิดเม่ืออัตราการกําจัดยาออกมากกวาอัตราการแพรของยาเขาสูรางกาย ในสภาวะ sink condition จะถือวาคา Cr ใกลเคียงกับศูนย จึงตัด Cr ออกจากสมการ 11

dCh

DSKdt

dM⎟⎠⎞

⎜⎝⎛= (12)

หรือ

dPSCdt

dM= (13)

เมื่อกําหนดให P = DK/h เปนคาคงท่ี คือคา permeability coefficient (cm/s) เขียนสมการไดเปน dtPSCdM d= (14) อินทิเกรตสมการ 14 จาก 0 ถึง infinity จะไดสมการสําหรับคํานวณปริมาณสารท่ีผานเยื่อกั้นท่ีเวลาตางๆ tPSCM d= (15)

กราฟแสดงความสัมพันธระหวางปริมาณสารท่ีผานเยื่อกั้นกับเวลาจะเปนเสนตรง (รูปท่ี 3) โดยความชันของกราฟจะเทากับ PSCd กระบวนการขนสงสารแบบนี้เรียกวา zero-order process หมายความวาอัตราเรว็ท่ีสารผานเยื่อกั้นจะเปนคาคงท่ีเสมอ ซึ่งจะเกิดข้ึนเมื่อความเขมขน Cd ไมมีการเปลี่ยนแปลง การท่ีจะทําให Cd เปนคาคงท่ีไดนั้นทําไดโดยการเติมสารปริมาณท่ีมากเกินคาการละลายของสารน้ันใน donor department ตัวอยางของการนําเอาหลักการของการขนสงสารแบบนี้ไปใชในทางเภสัชกรรม คือ ระบบนําสงยาทางผิวหนัง (Transdermal patch) ท่ีจะใสตัวยาในรูปแบบสารแขวนตะกอนในสวนกักเก็บยา (drug reservoir) ทําใหความเขมขนของยาท่ีละลายอยูมีคาคอนขางคงท่ี

รูปที่ 3 ความสัมพันธระหวางปริมาณท่ีผานเย่ือกั้นกับเวลา เมื่อเปนการขนสงแบบ zero-order process

Lag time และ Burst effect การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาท่ีควบคุมอัตราเรว็ในการปลดปลอยได (controlled-release system) เชน Transdermal patch จะไมเปนแบบ zero-order process อยางสมบูรณแบบ เนื่องจากในชวงเริ่มตนของการปลดปลอยยาตองใชเวลาเพ่ือใหตัวยาอิ่มตัวในเยื่อกั้นกอน (lag time effect) หรือบางกรณียาจะปลดปลอยอยางรวดเร็วในชวงแรกเนือ่งจากมียาอิ่มตัวในเยื่อกั้นแลว (burst effect) Lag time effect พบในระบบยาท่ีแปะท่ีผิวหนังหรอืเยือ่บุตําแหนงตางๆของรางกาย ยาท่ีปลอยออกจากระบบนําสงยาจะตองอิ่มตัวในเยื่อกัน้ท่ีควบคุมการปลดปลอยยาจากระบบ และเนื้อเยื่อบริเวณน้ันกอน แลวยาจงึจะเขากระแสเลือด ซึ่งคา lag time (tL) จะข้ึนกับความหนาของเยื่อกั้น และคา diffusion coefficient ของยา

6Dht

2

L = (16)

คา h คือความหนาของเยื่อกั้น (cm) และ D คือ diffusion coefficient (cm2/s) เมื่อนําคา lag time ไปแทนคาในสมการ 15 ( )Ld t-tPSCM = (17)

Burst effect พบในระบบนําสงยาท่ีเก็บไวเปนระยะเวลานาน ทําใหมีตัวยาไปละลายจนอิ่มตัวอยูในเยื่อก้ันท่ีทําหนาท่ีควบคุมการปลดปลอยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะข้ึนกับความหนาของเยื่อกั้นและคา diffusion coefficient ของยา

3Dht

2

B = (18)

เมื่อนําคา burst effect ไปแทนคาในสมการ 15 ( )Bd ttPSCM += (19)

รูปที่ 4 การปลดปลอยยาแบบ zero-order ท่ีเกิด lag-time และ burst effect

ความสําคัญของการแพร การปลดปลอยยาโดยการแพร การแพรเปนกลไกการปลดปลอยท่ีสําคัญในระบบนําสงยาหลายชนิด การปลดปลอยยาดวยการแพรจะถูกควบคุมโดยเยื่อกันท่ีควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอย (rate-controlling membrane) การปลดปลอยยาดวยกลไกนี้แบงไดเปน 2 ระบบ คือ reservoir system และ matrix system Reservoir system ระบบนี้ตัวยาจะมีอยูเปนแกนกลาง และหุมดวยโพลิเมอรชนิดท่ีไมละลายนํ้าท่ีทําหนาท่ีควบคุมการปลดปลอยยา การปลดปลอยยาจะเปนแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนี้มีขอดีคืออัตราเรว็ในการปลดปลอยยาจะคงท่ี และสามารถควบคุมใหมีอัตราเร็วในการปลดปลอยตามตองการดวยการปรับคุณสมบัติของโพลิเมอรท่ีนํามาหุม แตเนื่องจากระบบนี้จะมีการบรรจุยาไวเปนจํานวนมาก จึงอาจทําใหเกิดอันตรายไดถาโพลิเมอรท่ีควบคุมการปลดปลอยเกิดการฉีกขาด ยาปริมาณมากจะถูกปลดปลอยออกมาเปนจํานวนมากในระยะเวลาสั้นๆ เรียกวาปรากฏการณนี้วา dose dumping ทําใหผูปวยไดรับพิษจากการท่ีไดรับยาเกินขนาด

รูปที่ 5 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก reservoir system

Matrix system ระบบนี้ตัวยาจะกระจายตัวอยูในโครงสราง matrix ท่ีอาจจะเปนโพลิเมอรท่ีไมละลายนํ้าหรือสาร

จําพวกไข (wax) ก็ได การแพรของยาจาก matrix system จะชากวา reservoir system เนื่องจากในชวงแรกของการปลดปลอยยา ยาท่ีอยูบริเวณผิวจะแพรออกมากอน หลังจากน้ันยาที่อยูบริเวณแกนกลางถึงจะแพรออกมา ทําใหมีระยะทางท่ียาจะตองแพรผาน matrix ยาวข้ึนเรื่อยๆ การปลดปลอยยาจะข้ึนกับแปรผันตามรากท่ีสองของเวลา ตามสมการของ Higuchi

( )[ ]1/2s0ms tC2CDCM −= (20)

เมื่อ CS = คาการละลายของยาใน matrix C0 = ความเขมขนของยาท่ีมีใน matrix Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrix

ในกรณีท่ี matrix มีลักษณะเปนรูพรุน จะตองเพ่ิมตัวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20

( )1/2

a0sa tC2CDCM ⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡−⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛= σεσ (21)

เมื่อ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium Ca = คาการละลายของยาใน release medium สมการท่ี 20 และ 21 สามารถเขียนใหสั้นลง

1/2ktM = เมื่อ k คือคาคงท่ีตางๆจากสมการท่ี 20 และ 21

รูปที่ 6 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก matrix system ตารางที่ 1 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก reservoir system

Route of administration

Product Active ingredient Therapeutic indication

Oral Transdermal Ophthalmic Uterine cavity implant

Nico-400 Nitro-BID Cerespan Measurin Catapress-TTS Duragesic Estraderm Nicoderm CQ Tranderm-Scop Transder-Nitro Ocusert Pregestasert Norplant

Niacin Nitroglycerine Papaverine Aspirin Clonidine Fentanyl Estradiol Nicotine Scopolamine Nitroglycerine Pilocarpine Progesterone Levonorgestrel

Hyperlipidemia Angina Smoot muscle relaxant Analgesic, Antipyretic Hypertension Chronic pain Post-menopause symptom Smoking cessation Motion sickness Angina Glaucoma Contraception Contraception

ตารางที่ 2 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก matrix system

Route of administration

Product Active ingredient Therapeutic indication

Oral Transdermal

Deoxyn-Gradumate Fero-Gradumate Procan SR Choledyl SA Nitrodur

Methamphetamine Ferrous sulfate Procainamide Oxytriptaline Nitroglycerine

Hyperactivity disorder Iron supplement Arrhythmia Bronchodilator Angina

การดูดซึมและกระจายยาในรางกาย การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารและบริเวณอืน่ๆของรางกายเกิดดวยกระบวนการแพร เมื่อยาเขาไปอยูในทางเดินอาหารจะตองละลายเปนสารละลายกอนท่ีจะถูกดูดซึม โมเลกุลของยาจะแพรจากบริเวณท่ีมีความเขมขนสูงไปยังบริเวณท่ีมีความเขมขนตํ่ากวา การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารจะถูกควบคุมดวยปจจัยหลายอยาง เชน ความเขมขนของยา ขนาดโมเลกุลของยา สัมประสิทธิ์การแบงภาค การแตกตัวของยา พื้นท่ีผิวและการหมุนเวียนเลือดบริเวณท่ีเกิดการดูดซึม ในกรณีของยาท่ีละลายนํ้าไดดี ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะข้ึนกับขนาดของยาท่ีรับประทานเขาไป แตถาเปนยาท่ีละลายนํ้าไดนอย ยาจะละลายไดชาในทางเดินอาหาร เพราะฉะนั้นในยากลุมน้ีอัตราเรว็ในการละลายจะเปนตัวกําหนดอัตราเรว็ในการดูดซึม ระบบนําสงยาท่ีควบคุมการปลดปลอยถูกออกแบบมาเพื่อใหปลดปลอยยาอยางชาๆ เพราะฉะนั้นอัตราเรว็ในการดูดซึมยาจะข้ึนกับปริมาณยาท่ีมีอยูท่ีบริเวณท่ีเกิดการดูดซึม ในกรณีนี้อัตราการปลดปลอยยาจากระบบนําสงจะเปนตัวกําหนดอตัราเรว็ในการดูดซึม น้ําหนักโมเลกุลหรือขนาดของโมเลกุลมผีลตอการดูดซึมยา สารท่ีมีน้ําหนักโมเลกุลสูงมาก เชน โพลิเมอร จะไมถูกดูดซึมในทางเดินอาหาร สัมประสิทธิ์การแบงภาค เปนคาท่ีบอกถึงความไมชอบน้ําของโมเลกุล บอกถึงความสามารถในการแพรผานผนังเซลได ยาสวนมากจะมีคาน้ีประมาณ 10-100 ซึ่งมีความเหมาะสมสําหรับเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหาร การดูดซึมยาเกิดข้ึนมากในลําไสเล็กสวน duodenum และ jejunum ในลําไสเล็กจะมี microvilli ทําใหมีพื้นท่ีผิวท่ีสามารถเกิดการดูดซึมเปนจํานวนมาก การดูดซึมยาจาก lumen ผานเขาสู epithelial cell เกิดไดท้ังแบบ paracellular และ trancellular โดยท่ีแบบ paracellular โมเลกุลของยาท่ีละลายจะเคลื่อนท่ีไปตามชองวางระหวางเซลท่ีมนี้ําอยูภายในดวยกระบวนการพา (convention) สวนแบบ trancellular ยาจะเคลื่อนท่ีผานผนังเซลโดยการกระบวนแพร (diffusion) นอกจากน้ีการไหลเวียนของเลอืดก็มีบทบาทสําคัญตอการขนสงยา เม่ือยาถูกขนสงมาจนถึงระบบไหลเวียนเลอืดกระบวนการแพรจะลดความสําคัญลง ท้ังน้ีเนื่องจากในกระแสเลือดยาจะถูกขนสงดวยกระบวนการพา หลังจากโมเลกลุของยาเขาสูกระแสเลือดแลว

จะถูกขนสงไปท่ีตับผานทางเสนเลือด hepatic portal vein ยาบางสวนจะถูกตับเปลี่ยนแปลงกอนจะถูกกําจัดออกจากรางกาย กระบวนการน้ีเรียกวา first pass metabolism ยาบางกลุมเชน corticosteroid จะถูกกําจัดดวยกระบวนการน้ีสูงถงึ 50-60% ของปริมาณยาท่ีดูดซึมเขาไป

รูปที่ 7 ชองทางการดูดซึมสารแบบ paracellular และ transcellular

ปจจัยท่ีมีผลตอการดูดซึมยาจากบริเวณอื่นของรางกาย เชน ปอด ผิวหนัง เยื่อเมือกตางๆ จะคลายคลึงกับการดูดซึมยาเม่ือรบัประทาน

การดูดซึมยาทางปอด จะเกิดข้ึนไดมากบริเวณถุงลมปอด (alveolar) เนื่องจากมีพื้นท่ีผิวมากและมีเลือดมาหลอเลี้ยงมาก ปจจุบันมีการศึกษาวิจัยเพื่อพัฒนาเทคนิคการนําสงยาท่ีมีโครงสรางโมเลกุลขนาดใหญ ท่ีใชรักษาโรคเรื้อรัง เชน insulin ในผูปวยเบาหวาน ทําใหสามารถใหยากับผูปวยไดโดยไมตองใชการฉีด

เยื่อเมือก (mucosal membrane) ท่ีบริเวณตางๆ เชน ตา โพรงจมูก ชองปาก ชองคลอด เปนบริเวณท่ียาสามารถเกิดการดูดซึมได ซึ่งการดูดซึมยาจากชองทางเหลาน้ีมีขอดีคือจะไมเกิด first pass metabolism

ผิวหนังเปนอีกบริเวณหน่ึงท่ีสามารถเกิดการดูดซึมยาเขาสูรางกายได การดูดซึมยาทางผิวหนังยาจะตองผานผิวหนังช้ัน stratum corneum ซึ่งเปนช้ันท่ีประกอบดวยเซลท่ีตายแลวเปนสวนหลัก มีคุณสมบัติไมชอบน้ํา เม่ือยาสามารถแพรผานช้ัน stratum corneum ก็จะเขาสูช้ัน epidermis, dermis แลวเขาสูระบบไหลเวียนเลือดได ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาทางผิวหนังข้ึนมากมาย เชน nitroglycerin, nicotine, estradiol เปนตน และไดมีการศึกษาวิจัยท่ีจะนําสงยาท่ีมีโมเลกุลขนาดใหญผานทางผิวหนงั เชน โปรตีน โดยการใชสารเพ่ิมการดูดซึม การใชกระแสไฟฟาแรงดันตํ่าเพื่อนําสงสารท่ีมีประจุ (iontophoresis) การใชคลื่น ultra sound เปนตน

เนื่องจากยาสวนมากจะมีคุณสมบัติเปน weak electrolyte เพราะฉะนั้นปจจัยท่ีสําคัญในการควบคุมการดูดซึมยาจากทางเดินอาหารหรือบริเวณอื่นๆคือคา pH ในบริเวณดังกลาว และคาคงท่ีการแตกตัวของยาน้ันๆ (dissociation constant; Ka หรือ Kb) ทฤษฎี pH partition hypothesis อธิบายไววาเยื่อกัน้ตางๆท่ีอยูในรางกายจะมีคุณสมบัติ hydrophobic ยาท่ีจะผานไดตองอยูในรูปท่ีไมแตกตัว เพราะฉะนั้น

ขอมูลเกี่ยวกับคา pH ของบริเวณท่ีจะจะถูกดูดซึมและคา Ka หรือ Kb ของตัวยาสามารถใชทํานายการดูดซึมยาได

จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดออน เชน aspirin, penicillin pH = pKa + log [ionized]/[unionized]

หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH) และ % unionized = 100 - % ionized กรณีของดางออน เชน codeine, pilocarpine pH = pKa + log [unionized]/[ionized] เมื่อ pKa = pKw – pKb หรอื 14 – pKb หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa) และ % unionized = 100 - % ionized Morphine เปนดางออน มีคา pKb = 7.4 x 10-7 ถาเลือดมี pH = 7.4 จะมีตัวยาท่ีอยูในรูปท่ีแตกตัวและไมแตกตัวเทาใด pKb = – log Kb = – log 7.4 x 10-7 = 6.13 pKa = 14 – pKb pKa = 14 – 6.13 = 7.87 % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa) = 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87) = 74.7%

% unionized = 25.3% ตารางที่ 3 ปริมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ท่ีแตกตัวและไมแตกตัวท่ี pH ตางๆ

pH % ionized % unionized 1.2 2.0 3.5 5.0 6.5 7.4

0.50 3.10 50.0 96.9 99.9 99.98

99.5 96.9 50.0 3.10 0.10 0.02

จาก %unionized ของยาท่ีเปนกรดออนหรอืดางออนท่ี pH ตางๆ จะสามารถทํานายการดูดซึมยาท่ีจะเกิดในทางเดินอาหารได ในกระเพาะอาหารตอนท่ีทองวางจะมี pH 1.2-2.0 ในขณะท่ีมีอาหาร pH จะเพิ่มเปน 3-4 สวนท่ีลําไสเล็กสวนตนและกลางจะมี pH ประมาณ 6.5

จากขอมูลในตารางท่ี 3 ทํานายไดวา aspirin จะถูกดูดซึมท่ีกระเพาะอาหารไดดีกวาท่ีลําไสเล็ก แตเนื่องจากท่ีกระเพาะอาหารมีพื้นท่ีผิวนอยกวาท่ีลําไสเล็ก เพราะฉะนั้นถึงแมวาท่ีลําไสเล็กจะมียาท่ีอยูในรูปท่ีไมแตกตัวนอย แตก็สามารถดูดซึมยาได แตเมื่อยาถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลวยาจะแตกตัวเกือบท้ังหมด การแตกตัวของยานอกจากจะมีผลตอการดูดซึมแลว ยังมีผลตอการไปถงึอวยัวะเปาหมายดวย เชน ผูปวยโรค Parkinson มีสาเหตุมาจากความผิดปรกติของการหลั่งสาร dopamine ท่ีสมอง การรักษาทําไดโดยการใหสาร dopamine ทดแทน แต dopamine มีคุณสมบัติเปนดางออน มีคา pKa 10.6 เพราะฉะนั้นเมื่อ dopamine อยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปแตกตัวเกือบท้ังหมด ทําให dopamine ไมสามารถผาน blood brain barrier เขาไปออกฤทธ์ิในสมองได จึงไดมีการคิดคนยา levodopa ซึ่งเปนสารต้ังตน (precursor) ของ dopamine โดยท่ียา levodopa เม่ืออยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปไมแตกตัว จึงผาน blood brain barrier เขาสูสมองได และเมื่ออยูในสมอง levodopa จะถูกเอนไซมท่ีมีอยูในสมองเปลี่ยนใหเปน dopamine ท่ีสามารถออกฤทธิ์รักษาโรคได ตัวยาท่ีมีลักษณะเดียวกับ levodopa จะมีช่ือเรียกวา prodrug ในกรณีของผูปวยไดรับยา phenobarbital เกินขนาด เมื่อยาตัวนี้ผาน blood brain barrier เขาสูสมองเปนจํานวนมากจะทําใหเกิดพิษตอระบบประสาทสวนกลาง ทําการรักษาโดยฉีดสารละลาย sodium bicarbonate เขาสูกระแสเลือด ความเปนดางท่ีเกิดจาก sodium bicarbonate จะทําใหยา phenobarbital ท่ีมีคุณสมบัติเปนกรดออนเกิดการแตกตัว จึงไมสามารถผาน blood brain barrier เขาสูสมองได ยาท่ีละลายอยูในเลือดจะถูกขับออกทางปสสาวะตอไป

ความสําคัญของกระบวนการออสโมซิส การปลดปลอยยาดวยกระบวนการออสโมซิส

จากหลักการของการขนสงตัวทําละลายผานเยื่อเลอืกผาน ซึ่งเปนผลมาจากความแตกตางกันของความดันออสโมติก ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาท่ีมีอัตราเร็วในการปลดปลอยยาคงท่ี (zero-order release) โดยเม็ดยาจะมีแกนกลางท่ีประกอบดวยตัวยาและสารท่ีทําใหเกิดแรงดันออสโมติก (osmotic agent) เชน sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถูกหุมไวดวยเยื่อเลือกผานท่ียอมใหโมเลกุลของนํ้าผาน แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน และดานบนของเม็ดยาจะถูกเจาะใหเปนรูปขนาดเล็กดวยแสงเลเซอร (รูปท่ี 8)

รูปที่ 8 Oral Osmotic System (OROS)

เมื่อเม็ดยาอยูในทางเดินอาหาร น้ําจากทางเดินอาหารจะแพรผานเยื่อกั้นเขาสูแกนกลางของเม็ดยา น้ําจะละลายตัวยาและสารท่ีทําใหเกิดแรงดันออสโมติก ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในสารละลายท่ีอยูในเม็ดยา แรงดันท่ีเกิดข้ึนจะดันใหสารละลายยาปลดปลอยออกมาทางรเูล็กๆท่ีเจาะไวดวยอัตราเร็วคงท่ี เนื่องจากความดันออสโมติกภายในเม็ดยามีคาคงท่ี เพราะที่แกนกลางจะบรรจุสารท่ีทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในปริมาณท่ีมากเกินพอ ทําใหสารละลายมีความเขมขนคงท่ีเสมอ ระบบนําสงยาแบบ OROS มีขอดีหลายประการ เนื่องจากการปลดปลอยยาถูกควบคุมดวยแรงดันออสโมติก เพราะฉะนั้นจะสามารถควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยยาไดโดยการเลอืกใชสารท่ีทําใหเกิดแรงดันออสโมติกเพ่ือใหเกิดความดันตามท่ีตองการ ระบบนําสงยาชนิดน้ีจะสามารถนําสงยาชนิดตางๆกันโดยไมมีจํากัดเรื่องขนาดโมเลกุล อัตราการปลดปลอยจะไมถูกรบกวนดวยสภาวะความเปนกรดดางหรอืความเขมขนของไอออนอื่นๆท่ีมีในทางเดินอาหาร นอกจากระบบ OROS แลวยังไดมีการสรางระบบนําสงยาแบบ implantable mini pump (Alzet) ท่ีสามารถบรรจุสารละลายของยาไวภายใน ใชงานโดยการฝงไวท่ีใตผิวหนงัหรือในชองทอง

รูปที่ 9 Implantable mini pump (Alzet) ตารางที่ 4 ตัวอยางของระบบนําสงยาท่ีใชหลักการของแรงดันออสโมติก

Product Active ingredient Therapeutic indication Concentra Ditropan XL Glucotrol XL Procardia XL Volmax

Methylphenidate Oxybutyin Glipizide Nifedipine Albuterol

Attention deficiency Overactive bladder Diabetes mellitus Angina, Hypertension Bronchospasm