Martine Cohen-SolalMartine Cohen-Solal. La membrane synoviale - origine mésenchymateuse - recouvre...
Transcript of Martine Cohen-SolalMartine Cohen-Solal. La membrane synoviale - origine mésenchymateuse - recouvre...
Inflammation synoviale
Martine Cohen-Solal
La membrane synoviale- origine mésenchymateuse- recouvre toute les surfaces articulaires sauf le cartilage.- délimite une cavité contenant le liquide synovial qui assure la lubrification de l’articulation- s’organise en replis et en franges
Capsule
Interface os-cartilage
La membrane synoviale
Constituée :Fibroblastes qui sécrètent des protéines de la matrice
extra-cellulaireMonocytes et macrophagesLymphocytes
La matrice : • Maintient les cellules et sépare des autres tissus• Forme un réseau serré permettant la migration des ¢ et les interactions entre-elles.• Fournit les protéines nécessaires à la prolifération et à l’activité des ¢ face aux agressions.
cytokines
La membrane synoviale
• Intimale : en contact avec la cavité (30-40 µm)1 à 4 couches de synoviocytes de type A organisées en franges dans une matrice extracellulaire riche en acide hyaluronique. Elles expriment les Ag HLA classe II et les molécules d’adhésion ICAM-1
• Sous-intimale : en contact avec la capsule- très vascularisée : capillaires, artérioles, lymphatiques- fibroblastes (50%), ¢ endothéliales, histiocytes, mastocytes - les cellules expriment les intégrines pour les protéoglycanes et les récepteurs des cytokines- riche en mucopolyssacharides et des fibres collagène II
• Couche sub-synoviale riche en mucopolyssaccharides, collagène et ¢ adipeuses
La membrane synoviale
Rôles :
- Trophicité de l’articulation
- Mécaniques : amortit les mouvements articulaires (milieu visco-élastique qui assure sa lubrification)
- Fonction macrophagique (phagocytose des débris)
- Filtration et échanges : production et résorption du liquide synovial
La membrane synoviale
Produit du liquide synovial en faible quantité à l’état physiologique
Contient :• faible cellularité : < 200 monocytes ou macrophages• un dialysat de protéines plasmatiques (< 2g/l) • grosse glycoprotéine : l’acide hyaluronique (PM 106)
Contraintes de cisaillement Rôle de lubrifiant
Contraintes en charge Rôle d’absorption de choc
Filtre cellulaire
La membrane synoviale
Inflammation
Réponse d’un tissu à une agression : micro-organismes ou antigène
• Aiguë- réponse vasculaire- afflux de polynucléaires neutrophiles et de mastocytes
• Chronique- présence de cellules mononucléées- prolifération des fibroblastes synoviocytaux
Phase vasculaire puis cellulaire
agression
Vasodilatation (↑ de perméabilité)
Exsudation plasmatique
↑ viscosité sanguine, adhérence des GB
Migration au travers des jonctions
• Sélectines (¢. Endothéliales, plaquettes, GB)• Famille Ig: ICAM et VCAM (¢. Endoth)• Intégrines: CD11, CD18, VLA4
Adhérence sur l’endothélium et matrice
Mécanismes non spécifiques
Médiateurs de l’inflammation
• Complément• Kinines• Amines vaso-actives• Formes actives de l’oxygène (radicaux libres)• Acide arachidonique• PAF• Cytokines• Protéinases
Inflammation synoviale chronique qui conduit à la destruction progressive des articulations
Inflammation synoviale
Inflammation synoviale
Intimale et sous-intimale : • Hyperplasie et hypertrophie des synoviocytes• Infiltration macrophagique péri-vasculaire• Hypervascularisation
Couche sub-synoviale• Hypervascularisation• Nodules lymphocytaires • T (T4) et B • Invasion macrophagique
Hypertrophie et œdème
Inflammation synoviale
Activation vasculairenéo-angiogenèse
Activité des synoviocytes
↑prolifération et hypertrophie
↓ apoptose
Réponse immunitaire
Activation macrophagique
Activation des lymphocytes B et T
Destruction ostéo-articulaire• ↑ production de métallo-protéases par
les synoviocytes et les chondrocytes• ↓ production des inhibiteurs des
métallo-protéases• Stimulation des ostéoclastes
Inflammation synovialeProcessus inflammatoire• Sécrétion de cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF)• Migration des leucocytes vers les sites inflammatoires par l’expression des molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1)• Néo-angiogenèse (VEGF)
Balance des cytokines pro- et anti-inflammatoires
IL-1α
TNF
IL-1sRII
sTNF-RIL-1β IL-1Ra
Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire
Inflammation synoviale
TNFIL1
Migration ¢Perméabilité des ¢ endothéliales
MMP, Aggrécanase
Dégradation matricielle
Synthèse de collagène et protéoglycanes
Anomalies de réparation
Néo-angiogenèse
Prostaglandines
DouleurInflammation
se fixe à 2 types de récepteurs membranaires TNF-R1 et TNF-R2 - sont co-exprimés dans la plupart des cellules - partage 28% homologie dans leur domaine extracellulaire.
TNF-R1 (ou p55) :• est le récepteur prédominant• la liaison du TNF induit la trimérisation du récepteur qui initie la transmission du signal • il induit un signal d’apoptose et active NF- kB.
TNF-R2 (ou p75) :• active NF- kB dans les lymphocytes• aide la liaison du TNF au TNF-R1.
Le TNF
Régulation de l’activité du TNFα par les formes solubles des récepteurs membranaires après clivage du domaine extracellulaire du récepteur membranaire
Équilibre entre le TNFα et ses récepteurs solubles
TNFα
Récepteur membranaire du TNFα
Activation cellulaire
Récepteur soluble du TNFα
Goeddel, D. V. Chest 1999;116:69S-73S
TNF-R1 TNF-R2
IL-1 IL-1ra
Signal = 0
IL-1RII
noyau
IL-1 IL-1ra
signal signal=0
Activation cellulaire
L’interleukine 1
IL-1RI
sIL-1RI sIL-1RII
IkB
p50p52
Cytokinesrécepteurs
IkB
p52p50
NF-κB
c-jun c-fos
Activation des gènes de l’inflammation et des enzymes protéolytiques
MAP kinase
NF-κB
JUN kinase
P38, ERK
Modèles animaux
L’IL-1 et le TNF induisent des arthritesLes anti-IL1 et les anti-TNF préviennent les arthrites
Erosions osseuses : présentes chez les souris KO TNFabsentes chez les souris KO IL-1
lymphoTH1
lymphoTH2
IL-4 IFN-γ
-- macrophage
IFN-γIL-17
IL-12
++
médiateurspro-inflammatoiresIL-1-β, TNF-α, IL-8
IL-4IL-13IL-10
-
médiateursanti-inflammatoiresIL-1ra, IL-1sRII, TNFsR
synoviocytechondrocyte
+-
IL-1,protéases
DESTRUCTIONARTICULAIRE
RESEAU DES CYTOKINES DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE
Pannussynovial
TNFIL1
RANKL
Synoviocytes
Chondrocytes
TNFIL1
MMP
Destruction du cartilage
TNFIL1
M. MétalloprotéaseEnzymes protéolytiques
LymphocytesMacrophages
Inflammation synoviale et destruction du cartilage
CytokinesMMP, Collagènases
intégrine β1 Récepteur fibronectineRécepteur FGF
Attachement
Inhibition de l’apoptoseFas, TNF-RI
Activation
AP-1 (JUN K)
NF-KB MAPK
Inflammation synoviale Synoviocytes agressifs
lympho T, B
TNFIL-1
IL1, TNF
Anticorps anti-cytokines : Anti-TNF et récepteur antagoniste de l’IL-1
Réduisent l’inflammation synovialePréviennent la destruction de l’os et du cartilage
Comment réduire l’inflammation synoviale ?
TNFα Récepteur soluble synthétique du TNFα(Etanercept)
Inhibition de l’action du TNF
Récepteur soluble naturel du TNFα
Anticorps anti-TNFα(Remicade)
Inhibition du TNF : - vaccination anti-TNF- thérapie génique anti-TNF : oligo-antisens ou ARN
synthétique interférant
Inhibiteurs des protéines du signalisation : - de la MAP kinase, de la JUN kinase, Erk ou p38 MAPK- inhibiteur du protéasome ou de IKB kinase
Inhibition de l’activation des protéases matricielles- inhibition des métalloprotéases et des aggrécanases- stimulation des inhibiteurs des métalloprotéases
Perspectives thérapeutiques