Markéta Němcová OU v Ostravě, 2008
description
Transcript of Markéta Němcová OU v Ostravě, 2008
Markéta Němcová
OU v Ostravě, 2008
DENDRIMERY
Historie „molekulárních stromečků“
Jedinečné vlastnosti dendrimerů předpověděl už v roce 1941 americký chemik Paul Flory
Počátků realizace svých vizí se tento laureát Nobelovy ceny za chemii z roku 1974 dočkal až na sklonku života Nobelovu cenu získal za své základní práce jak teoretické, tak experimentální v oblasti fyzikální chemie makromolekul
První dendrimery byly popsány a syntetizovány v roce 1974 skupinou The Vögtle Research Group
Historie „molekulárních stromečků“
Prof. Dr. Fritz Vögtle
Teprve na počátku 90. let minulého století se začaly dendrimery vyrábět průmyslově v kilogramových množstvích
Co je DENDRIMER ?
první syntetická makromolekula s přesně definovanou velikostí, a to i v oblasti nejvyšších molekulových hmotností
jádro – určuje tvar a způsob větvení
vnitřní kaskádovitá struktura
vnější povrchová oblast dendrimeru
Základním stavebním rysem
dendritické struktury (z řeckého slova
dendros = strom) je monomer, větvící se
jednotka, jejímž postupným
spojováním do stromovité struktury
dospíváme k dendronu.
Dendron se kovalentně váže k jádru, takže vzniká
molekulární struktura s pravidelně se
opakujícími větvícími jednotkami, pro
kterou se vžil název dendrimer.
Důležitou součástí každého dendronu je povrchová část, ve
které jsou znásobené příslušné funkční
skupiny.
Co je DENDRIMER ?
Dendrimery představují z hlediska makromolekulárníarchitektury
Zcela ojedinělé nové typy polymerů
(oligomerů), jejichž složení, velikost a funkce jsou přesně
kontrolovány během jejich vzniku.
Co je DENDRIMER ?Jelikož dendrimery vznikají přesně definovanou syntézou
velikosttvartopologiiflexibilituvlastnosti povrchu molekuly
vlastnosti jsou vyžadovány i od dendrimerů
využití v různých aplikacích
přirovnat k vysoce organizovanýmbiomolekulám typu DNA nebo proteinů, jejichž architektonické uspořádání je v biologickém prostředí schopno velmi přesně zachovávat:
Co je DENDRIMER ?srovnání velikostí některých proteinů s několika generacemi uměle připravených dendrimerů typu PAMAM
Důkaz zařazení dendrimerů do
kolonky „nano“.
PAMAM dendrimeryDivergentní syntéza dendrimerů typu PAMAM (PolyAMidoAMin), kde lze
střídáním Michaelovy adice methyl-akrylátu na
příslušný diamin a následnou aminulýzou takto vzniklých esterů
získat dendrimery až do G10 generace. Zmíněný typ dendriemrů je dnes již komerčně dostupný až do G7,5 (1024 povrchových karboxylových funkcí) a lze jej získat např. od
firmy Aldrich.
SYNTÉZA dendrimerůMetody: Divergentní syntéza (historicky nejstarší)
Konvergentní syntéza
jádro
Dohází k růstu dendronu od jádra směrem k periferii a v každém
dalším kroku se „nabaluje“ jedna vrstva větvících segmentů za vzniku dendrimeru n-té
generace.
směr růstu: od jádra (přípojného bodu) k povrchu
G=O 1 2 3 4
Tímto způsobem byla připravena většina
známých dendrimerů a připravuje se tak i
většina dnes komerčně dostupných produktů.
SYNTÉZA dendrimerůMetody: Konvergentní syntéza
U Konvergentní syntézy roste molekula směrem od povrchu ke středu (jádru) = přípojnému bodu.
Tímto způsobem vznikají dendrony, které se poté v místě přípojného bodu
nechají reagovat s multifunkčním jádrem za vzniku dendrimeru.
G=O 1 2 3 4
SYNTÉZA dendrimerůAplikací předešlých syntetických postupůrychle narůstá molekulová hmotnost a samozřejměi velikost jednotlivých dendrimerních generací. Nárůst počtu
funkčních skupin na povrchu
dendrimeru v závislosti na
generaci.
U této divergentní syntézy umožňují větvící segmenty zdvojení popř.
ztrojení funkčních skupin na povrchu vznikající generace.
Počet funkčních skupin pak narůstá příslušnou
geometrickou řadou podle vzorce:
Nw=Nc.NbG
Počet povrchových funkčních skupinMultiplicita jádra (počet připojených větví)Multiplicita větvícího segmentu (obvykle 2 nebo 3)
SYNTÉZA dendrimerůAplikací předešlých syntetických postupůrychle narůstá molekulová hmotnost a samozřejměi velikost jednotlivých dendrimerních generací. Nárůst počtu
funkčních skupin na povrchu
dendrimeru v závislosti na
generaci.
U této divergentní syntézy umožňují větvící segmenty zdvojení popř.
ztrojení funkčních skupin na povrchu vznikající generace.
Počet funkčních skupin pak narůstá příslušnou
geometrickou řadou podle vzorce:
Nw=Nc.NbG
Generace
Takto lze velmi záhy dosáhnout dendrimerů čítajících stovky funkčních
skupin na povrchu dendrimeru.
Struktura a vlastnosti
Vlastnosti PAMAM dendrimerů v závislosti na generaci
Struktura a vlastnosti
JÁDRO – je považováno za molekulární informační centrum, jehož velikost, tvar, směrovost a multiplicita se promítá prostřednictvím kovalentních vazeb do vnějších vrstev.
VNITŘNÍ PROSTOR – zde se nalézá oblast geometricky se množících větvících skupin, která definuje typ a velikost prázdných prostorů uvnitř sférického prostoru. Právě velikost těchto prostorů a jejich případné vyplnění rozpouštědlem jsou určující pro host-guest interakce dendrimerů a jejich případné využití v supramolekulárních aplikacích.
POVRCH - se skládá z reaktivních popř. pasivních termálníchskupin, které mohou vykonávat různé funkce. Kromě výchozíhobodu pro výstavbu následující generace dendrimeru, mohou sloužittaké jako membrány kontrolující vstup nebo výstup molekuly hostaz nebo do interiéru dendrimeru.
Tyto tři zmíněné složky dendritické
architektury zásadním způsobem určují
fyzikální a chemické vlastnosti výsledné nanostruktury, stejně jako velikost, tvar a
flexibilitu dendrimeru.
POUŽITÍ dendrimerů
MOLEKULÁRNÍ kontejnery
METALODENDRIMERY
Supramolekulární chemie dendrimerů
Dendrimery v MEDICÍNĚ
MOLEKULÁRNÍ kontejneryGlobulární trojrozměrná struktura srovnání s tradičním idealizovaným konceptem micelárních struktur.
Micely (supramolekulární agregáty obvykle
nabitých amfifilních molekul) strukturně blízké organizaci
dendrimerů.
Oba systémy jsou si podobné
v tom, že snadno vytváří
hidrofilní sférický povrch obalený kolem
lipofilního interiéru nebo
naopak.Dendrimery tedy mohou vykazovat podobné
vlastnosti jako micely, pokud jde o organizaci a stabilizaci látek uvnitř
neutrálního vnitřního prostředí.
Aplikace: Rozpouštění látek nerozpustných ve vodě ve vodném prostředí.Organizace molekul v interiéru dendrimeru s využitímnevazebných interakcí.
MOLEKULÁRNÍ kontejneryDůsledek předešlého popisu je využití dendrimerůpro cílenou enkapsulaci látek (host-quest chemistry)
jejich následný transport na požadované místo
konečně vypuštění molekuly zpět do prostředí
Medicinální využití popsaného
postupu – cílený transport a dávkování
biologicky aktivních látek a léčiv.
PAMAM dendriemry a jejich využití v
host-guest chemii
MOLEKULÁRNÍ kontejneryaneb „dendritická krabice“
Tyto dendrimery se používají ke komplexaci neutrálních molekul.
Ukazuje se, že takto uzavřené
molekuly jsou díky zpevněnému povrchu zcela zachyceny a za
normálních okolností nemohou z dendrimeru uniknout. Byly provedeny četné variace
zpevňování povrchu různými funkčními skupinami, takže lze
připravit systémy, které vykazují pomalý únik uvězněných molekul,
což by se dalo opět využít pro cílené pomalé uvolňování léčiva do
organismu.Derivát 5. generace PPI
(polypropylenium)
MOLEKULÁRNÍ kontejneryDendrimery s vlastnostmi, ketré by se daly popsat jako inverzní unimolekulární micely.
PPI dendrimer zakončený dlouhými perfluorovanými acyly
Bylo prokázáno, že tento derivát funguje jako katalyzátor fázového
přenosu s systému voda – superkritický CO2 a lze s ním
extrahovat z vody do oxidu uhličitého např. KMnO4 nebo
K2Cr2O7. Velmi dobré výsledky poskytl tento katalyzátor při
přeměně benzylchloridu na příslušný bromid.
METALODENDRIMERYmají mnoho zajímavých vlastností velké množstvíjejich potenciálního využití.
Představují tedy alternativní ekologicky čisté katalyzátory, jejichž účinnost může být stejná jako u homogenních katalyzátorů, ale které lze recyklovat a
opakovaně používat.
Aplikace: Ideální hosté pro supramolekulární chemii, kde byly navrženy jako exo-receptory pro rozpoznávání a titraci biologicky zajímavých aniontů. Osazením povrchu dendrimeru skupinami nesoucími redox-aktivní přechodné kovy získáme systémy s možností výměnymnoha elektronů o prakticky stejném potenciálu, které by bylo možné použít pro konstrukci elektrických, fotonických, magnetických nebo multifunkčních přístrojů v nanoměřítku.
METALODENDRIMERY
Polysilanový metalodendrimer s bimetalickými AuFe3
clustery na periferii, vykazující velmi dobrou
rozpustnost v organických
rozpouštědlech.
Syntéza G3 dendrimeru obsahujícího na periferii 16 ruthenium-karbenových skupin, jenž byl použit jako katalyzátor pro
polymeraci norbenu.
Supramolekulární chemie dendrimerů
Dendrimery lze pokládat za „normální“ organické molekuly.
Na základě jejich promyšleného designu je lze použít jako stavební bloky pro konstrukcisložitějších supramolekulárních systému s využitím nekovalentních interakcí.
Supramolekulární chemie dendrimerů
Dendrimer obsahující jako jádro molekulu
porfyrinu, přičemž tyto
systémy nesou na povrchu
záporně nebo kladně nabité
funkční skupiny.
a) R=COO-
b) R=CONH(CH2)2N+Me3
Supramolekulární chemie dendrimerů
Rozpouštěním těchto dendrimerů v protických rozpouštědlech dochází k jejich agregaci účinkemelektrostatických interakcí.
V závislosti na molárním poměru interagujícíchmolekul pak mohou být v roztoku detekoványrůzné typy agregátů.
Výsledkem je vznik přesně definovaných
útvarů nanovelikostí, přičemž jejich fotochemická
excitace dovoluje
intermoleku-lární přenos energie mezi
vázanými dendrimery.
Supramolekulární chemie dendrimerů
Velmi neobvyklé použití dendrimerů bylo nedávnopopsáno v souvislosti s konstrukcí molekulárních nanotrubek.
Syntéza:
Spočívá v slef-assembly metaloporfyrinových dendrimerůpomocí jantarové kyseliny, která slouží jako spojka mezi
jednotlivými vrstvami agregátu.
Supramolekulární chemie dendrimerů
Takto vzniklé kolumnární seskupení se zpolymeruje(„zkovalentní“) metathesí.Na závěr lze zhydrolyzovat jádro (tetraaryl-porfyrinový skelet) kovalentně drženého systému za vzniku trubky s volným středem.
Dendrimery v MEDICÍNĚDíky vlastnostem jako je:
definovaná velikostpřítomnost vnitřních volných prostorůmnohačetný výskyt funkčních skupin na periferii popř. uvnitřkaskádovité struktury dendrimeru
Jsou tyto látky ideálními syntetickými analogy takových složitých
struktur, jako jsou: proteiny,enzymy,viry, … .
Díky relativně snadné chemické opracovatelnosti slibují dendrimery řadu zajímavých aplikací v medicíně, z nichž některé jsme si už uvedli.
Dále si ukážeme případné využití dendrimerů v diagnostice a terapeutice.
Dendrimery v MEDICÍNĚ
Struktura, kde jsou na dendritický skelet vázány
molekuly karbonu. Látka byla velmi úspěšně zkoušena v neutronové
záchytové terapii (neutron capture
therapy), dovolující neinvazivní léčení
některých zhoubných nádorů.
Dendrimer nese velký počet atomů bóru, které
slouží k samotnému záchytu neutronů, a
obsahuje –SH funkční skupinu, kterou lze
připojit např. k příslušné protilátce a tím
dosáhnout požadované selektivity vůči
rakovinným buňkám.
Dendrimery v MEDICÍNĚVyužití dendrimerů v NMR imagingu
metody sloužící k zobrazení orgánů, krevníhořečiště a tkání bez nutnosti invazivního zásahudo organismu.
K tomuto účelu se používají kontrastní činidla, kterými jsou obvykle paramagnetické komplexy iontů těžkých kovů (gadolinum), které zkracují relaxační doby molekul
vody v organismu a zlepšují ostrost a kontrast zobrazení.
Zatímco monomerní komplexy gadolinia velmi rychle difundují ven z krevního řečiště X
dendritické struktury jsou v tomto směru neobyčejně stálé.
Dendrimery v MEDICÍNĚ
Oproti podobným pokusům s
polymerními nosiči ovšem není problém s jejich konečným odstraňováním z organismu
Dendrimery v MEDICÍNĚV biologických procesech jsou všude přítomny interakce mezi sacharidy a proteiny,popř. mezi sacharidy navzájem.
Takové jevy, jako buněčné
rozpoznávání, buněčná adheze, infekce apod., jsou zprostředkovány na buněčném povrchu velkým množstvím multivalentních interakcí mezi
oligosacharidovými zakončeními
jednotlivých buněk.
Dendrimery představují ideální modelové látky, které lze využít ke zkoumání a
případnému terapeutickému využití těchto procesů.
LITERATURA
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1974/flory-autobio.htmlhttp://organik.chemie.uni-bonn.de/ak_vo/http://uoch.vscht.cz/cz/studium/magister/Design/dendrimers.pdfhttp://www.uochb.cas.cz/Zpravy/PostGrad2005/2_Lhotak.pdfhttp://www.rozhlas.cz/leonardo/veda/_zprava/272512http://www.ceskatelevize.cz/program/detail.php?idec=205%20562%2http://www.ft.tul.cz/depart/ktc/dokumenty/skripta/finalni_upravy/Prednaska_10.pdf
Děkuji za pozornost
aještě malé překvapení na konec