Marisela Ivankovich E9 de noviembre

Continuando con las Estatinas:

En cuanto a la angiogénesis y de la endotelización se debe de tener en cuenta el efecto directo que tienen las estatinas sobre este y factores como el fosfatidil inositol 3 quinasa o protein quinasa C. La protein quinasa C está muy asociada al proceso de vida de la célula en lo que es inhibir la apoptosis aumentar la proliferación y actividad celular. Entonces las estatinas por un mecanismo que no se conoce muy bien pueden activar la fosfatidil inositol 3 quinasa que aumenta la AKT y eso nos lleva a un momento en la síntesis de fosfolípidos endotelial. Adicionalmente aumenta la metaloproteinasa 9 (MMP9) y combinadas las dos nos ayudan en la movilización de células progenitoras endoteliales. Estas células progenitoras endoteliales pueden llegar al endotelio dañado y ayudar a la estasis endotelial. Gracias a la unión de endotelinas que también son estimuladas o sobre-expresadas con el uso de las estatinas como lo es la α5β1 y la αVβ5. Estas dos integrinas lo que hacen es favorecer o facilitar la unión algunas células progenitoras hacia el endotelio lesionado. Por ejemplo se tiene un vaso sanguíneo coronario lesionado y las estatinas pueden ayudar a mejorar este daño en el endotelio y provocar una liberación de endotelinas. Las células progenitoras gracias a integrinas en el endotelio vascular van a formar nuevas células endoteliales.

Las estatinas ayudar al daño en el endotelio porque aumentan:- Óxido nítrico endotelial- Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) Favorecen re-endoteliolización - Movilización de células progenitoras

Por otra parte con respecto a la angiogénesis se puede ver que las células progenitoras junto con los factores mencionados estimulan la formación de vasos sanguíneos. Por lo que en casos después de infarto esta angiogénesis va a ayudar a mejorar el aporte de sangre en la zona afectada, restableciendo un poco el aporte. Todo esto es un efecto ANGIOGÉNICO.

También hay efectos anti-angiogénicos o de proliferación celular, el tipo de efecto que se dé va a depender de la dosis que se dé de estatinas.

Para explicar esto se sabe que siempre que doy estatinas a cualquier dosis tengo activada la activación de fosfatidil inositol 3 quinasa, esto me fosforila y me activa la protein quinasa y me la activa y me lleva a una activación de la sintasa de óxido nítrico endotelial (llevando a movilización de células progenitoras y a proliferación celular y migración celular). Mientras tanto la cascada por la cual se forma el ergoterol que se había visto, con la acetil conenzima A hacia hidroximetil coenzima A (HMG-CoA)y de ahí el paso limitante para la formación de colesterol que es la síntesis de mevalonato; pasa por otros procesos (isopentenil pirofosfato y

geranil pirofosfato, escualeno y finalmente colesterol). Ahí además de colesterol se puede tener otra línea de ubiquinona que es la coenzima Q que es importante para la cadena respiratoria. Esto es importante porque doy una estatina y puedo llegar a afectar hasta la cadena respiratoria. Continuando de donde se encuentra el farnesil pirofosfato (F-PP) que activado se une con unas proteínas pequeñas como las RAS que al activarse cuando se fosforilan se da una Translocación de membrana y me llevan a proliferación celular. Adicionalmente por otra vía el F-PP hace geranil pirofosfato GG-P que hace activación de los Rho y esta activación de los Rho`s me va a producir una migración celular. Por lo tanto en a este proceso se esté dando voy a tener una mayor proliferación y migración celular.

En presencia de bajas dosis de estatinas voy a provocar dos efectos:

1) Proliferación celular por la fosfatidil inositol 3 fosfato (angiogénesis y re-endoteliolización) 2) Favorecer el proceso del farnesil pirofosfato (F-PP) y la proliferación celular. SI este

proceso continúa por Rhos tengo un proceso angiogénico

En dosis altas voy a tener los siguientes efectos:

1) Mismo efecto del fosfatidil inositol 3 fosfato o mayor (angiogénico)2) Pero las dosis altas si pueden bloquear otros procesos intermedios (Escualeno,ubiquinona,

etc). Y bloqueo la migración y la proliferación teniendo un efecto anti-angiogénico.

Como se si me está produciendo un proceso anti-angiogénico o angiogénico a dosis altas si también tengo activado la fosfatidil inositol 3 fosfatol, no es fácil. Lo que si se puede determinar es que a dosis bajas (por decir 10 mg de Atorvastatina y con sus equivalentes a las otras estatinas vrs 80 mg de Atorvastatina) aquí los efectos a dosis mayores si hay efecto angiogénico a dosis bajas y anti-angiogénico a dosis altas. Un efecto anti-angiogénico también puede significar cáncer, mientras un proangiogénico me mejora situación post-infarto, aporte nutricional, etc. Pero todo tiene su lado bueno y su lado malo. Se ha realizado estudio de producción de cáncer pero hasta el momento se ha demostrado que se tiene beneficios sobre todo en riesgo cardiovascular.

Algunos de los efectos generales de las estatinas es que pueden bloquear la αLβ2 van a disminuir la internalización de los monocitos que se convierten a macrófagos en el sub-endotelio y por lo tanto disminución del proceso aterosclerótico, la deglución de los macrófagos que se encuentran en el sub-endotelio que se ha oxidado es otro de los procesos. Por lo tanto las estatinas pueden bloquear la unión de leucocitos, monocitos hasta las células endoteliales y por lo tanto el paso a la parte interior disminuye. La imagen representa el punto donde se bloquea la internalización al sub-endotelio.

En cuanto a la farmacocinética lo importante es tener herramientas para elegir la mejor estatina según su farmacocinética. En cuanto a la absorción de drogas se puede ver que algunas son prodrogas como las Lovastatina y la Simvastatina, y desde el punto de paciente con enfermedad hepática van a ser medicamentos que se tienen que usar con mucha precaución, obviamente estos no serían los más indicados en estas situaciones, elevación de transaminasas. La absorción de ellas es muy variable la atorvastatina es rápida, fluvastatina casi todo y lovastatna poco. Sin embargo la biodisponibilidad como aspecto más importante es para todas las estatinas es relativamente bajo. Esto tiene un impacto en la salud por ejemplo si yo le doy a un paciente un fibrato combinado a dosis altas a un paciente (80mg de estatina), ahora los efectos adversos del medicamento si se van a ver porque la biodisponibilidad van a ser muy pequeñas. En cuanto a excreción urinaria se tienen algunas diferencias la fluvastatina y la atorvastatina son las preferidas cuando hay problemas de enfermedad renal, el metabolismo renal o paso renal es mucho menor que en las demás. La excreción en heces viene como factor de la excreción urinaria.La vida media es muy corta para todas, en promedio tienen una vida media de horas y precisamente ese promedio de vida media es lo que hace que este medicamento se deba administrar por la noche. Cuando se toman en la mañana tienen un 10% menos de eficacia. Hay que recordar que el colesterol se sintetiza entre las 12 de la noche y las 2 de la mañana en mayor cantidad entonces a esa hora es la que deseo una mayor concentración en sangre. La atorvastatina tiene dos metabolitos activos, entonces su vida media es de 14 horas o 30 horas por su metabolito. Es algo similar con la rosuvastatina que tiene vida media de 19 horas, por lo

que van a ser los medicamentos más eficaces para disminuir el colesterol en parte gracias a su efecto más prolongado. Con respecto a unión a proteínas plasmáticas hay una diferencia con la pravastatina, por lo que cuando se habla de desplazamiento de proteínas plasmáticas e interacciones y como se metaboliza por sulfatación y no por citocromos la pravastatina (que el doctor cree que ya no está en el país) es la opción en paciente poli-medicados. Por ejemplo si uso inhibidores del Cyp3A4 como la cimetidina, carbamazepina, fenitoína, eritromicina y macrólidos o tratamientos para el SIDA, o hierba de san Juan, AINES, fibratos… son los medicamentos con los que no se deben combinar porque aumentan los efectos adversos. En metabolitos activos vamos a tener la atorvastatina, lovastatina y simvastatina. El último aspecto es sobre la lipofilicidad se tiene como regla general que los más hidrofilicos tienen más problemas renales y los más lipofílicos más problemas hepáticos. Se dice también que los lipofílicos tienen más problemas a nivel central más importantes como sueño o pesadillas. La atorvastatina podría tener beneficios pues tiene una lipofilicidad media.

Con respecto a la seguridad de lo que son problemas hepáticos y renales. La hepatotoxicidad es cuando las transaminasas aumentan más de tres veces el límite superior normal. Entonces bajo esas condiciones la frecuencia que se observa que ocurre esto es de 0.1-1.9% de las poblaciones que ingieren este medicamento y está relacionado a la dosis. El efecto adverso más frecuente de las estatinas es el malestar gastrointestinal (constipación, diarrea, flatulencia, dolor abdominal) y es dependiente de la dosis, se da de un 1-10%. Generalmente los pacientes van a afectarse por malestar de tracto gastro intestinal. Con respecto a algunos efectos periféricos como neuropatías, disfunción eréctil, trastornos del sueño se dan en menos del 1%.

El segundo efecto adverso mas frecuente son las mialgias y las artralgias y se caracteriza por debilidad muscular, dolor y calambres en un 0.1-7% y depende de la dosis. No necesariamente es solo la estatina sino asociado a otro medicamento. La rabdomiólisis es una masiva y aguda destrucción de fibras musculares, la mioglobina como resultado que se produce, cuando llega a ser filtrado por su tamaño pasa y suele dañar el riñón.Las contraindicaciones son enfermedad hepática activa, elevaciones de transaminasas persistentes e inexplicables y el embarazo y lactancia.

El cuadro siguiente es el riesgo de producir un efecto adverso, el NNH es el number needed to harm se tienen que tratar a ese número de pacientes para producir un efecto adverso en un paciente.

Se tiene el NNT que es el número necesario para tratar, es decir la cantidad de personas que necesito tratar para ver un efecto significativo. En la parte cardiovascular decir que se necesita un NNt menor de 50 se considera bastante importante. Los números necesarios para dañar con las estatinas e tiene un riesgo absoluto de 0.51%. lo cual no es bastante bajo. Se deben tratar 197 para dañar. Para efectos adversos menos serios excluyendo la rabdomiólisis necesito un NNH 209. Para rabdomiólisis asociada a CPK necesito un

NNH de 3400 por lo que son porcentajes bajos en cuanto a riesgo. Para rabdomiólisis sola sin ser asociado a CPK necesito 7428 pacientes en NNH es el 0.1 por ciento de riesgo absoluto. Lo que se quiere dejar claro es que la rabdomiólisis es un factor importante y si hay riesgo se deben de tomar medidas en el caso.

El mecanismo por el cual las estatinas pueden afectar estos aspectos en cuanto alteraciones musculares. El efecto centra podría relacionarse a un trastorno debido a la elevación de calcio en la membrana muscular que la elevación del calcio intracelular me eleva la contracción. Esta elevación de calcio intracelular puede tener un efecto importante en la disponibilidad de calcio dentro del músculo entonces nos va a suceder:

1) La membrana muscular gracias a las estatinas va a haber una hiper-excitabilidad a través de canales de calcio y va a generar una respuesta. El miocito va a estar hiper-excitado a responder.

2) Daño en la función mitocondrial por disminución de la ubiquinona y del ATP intraceular pudiendo generar daños para rabdomiólisis.

3) Alteración en la señalización intracelular del Calcio con una disminución del umbral de voltaje para activación mecánica de fibras musculares esqueléticas en respuesta a la despolarización. Puede llevarme a tener más calcio intracelular y si tengo más puedo tener una contracción no adecuada provocando calambres y dolores musculares. Y a mialgias (Dolor en tejidos blancos) y artralgias (dolor en tejido óseo).

Este proceso continuo de elevación de calcio intracelular es lo que podría explicar la apoptosis de fibras de músculo esquelético y la producción de mioglobina que después se va a fibras del riñón provocando la rabdomiólisis.

La pregunta es si pasará lo mismo en músculo cardíaco. No se sabe…

Nota: el Dr. dice que no va a revisar los efectos renales de las estatinas pues hay factores que dicen que son beneficiosos y otros que dicen que no lo son.

El siguiente cuadro da los valores de eficacias comparativos, con 10 mg de atorvastatina voy a mejorar un 31%. La nemotecnia para la atorvastatina (y lovastatina) se debe uno aprender la dosis de ambas (10, 20, 40 y 80). Y se inicia en 35 y de ahí se sigue con una regla de 5% de aumento por cada aumento de dosis. En el caso de la lovastatina se inicia con 25%. Esto me sirve porque si necesito saber cuál es la dosis que le debo dar a un paciente de un medicamento, calculo la dosis según el porcentaje que necesito reducir. (Entiendo que solo le interesa atorvastatina y lovastatina).

EZETIMIBE:

Para el tratamiento de hiperlipidemias este tratamiento es coadyuvante, mejorando los niveles de LDL de muchos pacientes que con monoterapia no lo lograban. Hay que recordar que los demás como la colestiramina, ni fibratos, ni la niacina se toleraban bien en terapia combinada con estatinas. No es un medicamento de inicio de dislipidemias porque no se ha logrado demostrar que disminuya la inflamación vascular o mejore la disfunción endotelial. No se sabe el beneficio cardiovascular. En los estudios que se hicieron para ver la disminución se veía una disminución mayor en el caso que era terapia combinada del Ezetimibe con la estatina que el caso de Ezetimibe solo. De aquí se decidió que son coadyuvante.

Al inicio se decía que el medicamento no se absorbía y que eso podía disminuir efectos adversos, pero se vio que si se absorbe y que además tiene recirculación enterohepática. Tiene mismos efectos adversos que tienen las estatinas y fibratos, es decir pancreatitis, enzimas hepáticas, rabdomiólisis. Cualquier medicamento que lleva a la disminución de colesterol se asocia a estos

efectos adversos. No necesariamente si cambio de tipos de medicamentos para bajar el colesterol logro quitar los efectos adversos pues todos los presentan en común, a veces si se logra pero no siempre. El mecanismo de acción de Ezetimibe lo que hace es bloquear el receptor que está en el borde en cepillo que se llama el receptor de Nieman Pick (NPC1L1), y al bloquearlo evita la absorción de colesterol y no entra el colesterol al enterocito. En el enterocito habría sido tomado por la ACAT 2 y se pega a un ácido graso y se forma en quilomicrones y sigue su proceso. El colesterol e exceso en el lumen intestinal pasa por otros transportadores que se llaman ABCG5 y ABCG8 y sale de nuevo al lumen.

Por lo tanto lo que voy a tener es inhibida la absorción de colesterol en el lumen intestinal. Los resultados de inhibir esta absorción van a ser:

- Eliminación mayor de grasas. - A nivel hepático voy a tener un aumento de la producción (por lo cual lo combino con la

estatina).

Se tiene que tener en cuenta que al usar una estatina con el Ezetimibe que si se ha demostrado que uso combinado disminuye el colesterol. Hay que ver que entre mayor dosis los efectos vasculares benéficos de la estatina aumentan y a dosis más bajas no se tienen; entonces tengo que tomar en cuenta que tan bueno es bajar la dosis de estatina para poner otro medicamento que me va a disminuir el efecto angiogénico benéfico, es un cuestionamiento que viene hace unos tres

años. No se tienen estudios clínicos para estos casos de uso de bajas dosis de estatina con el efecto angiogénico.

Aquí e tiene el resumen de cómo afectan los medicamentos los lípidos. Hay una asociación muy similar entre el ácido nicotínico y los fibratos tanto en LDL como HDL y triglicéridos. Las estatinas disminuyen el LDL y TG y aumentan un poco el HDL.

Vale la pena mencionar que en TG de más de 400 las estatinas a dosis altas los pueden disminuir en más de un 50% por esto a veces se entra en cuestionamiento si en pacientes con estos casos le doy un fibrato una estatina. Esto se debe considerar que va a depender de las condiciones del paciente (si es hipertenso o diabético prefiero darle la estatina y considerar si se agrega Fenofibrato).

El Dr. considera que es mejor iniciar el tratamiento de colesterol que el de los triglicéridos muy elevados. Pero se debe de analizar el caso.