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MANEJO DA HEPATITE B
Prof. Marcelo Simão FerreiraFaculdade de Medicina
Universidade Federal de Uberlândia - MG
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Prevalência de portadores crônicos do VHB
< 2% - baixa2-8% - intermediária> 8% - elevada
Porcentagem de portadores crônicos do HBsAg:
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RESULTADO HEPATITE B –ANTI-HBc POR REGIÃORESULTADO HEPATITE B –ANTI-HBc POR REGIÃO
0,942,1
1,3 1,20,61
1,58
14,7
11,612,7
8,3 7,9
11,3
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Norte Nordeste Centro-Oeste DistritoFederal
Sudeste Sul
Regiões
Prev
alên
cia
10 a 1920 a 69
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RESULTADO HEPATITE B –HBsAg NOS ANTIHBc + POR REGIÃO
RESULTADO HEPATITE B –HBsAg NOS ANTIHBc + POR REGIÃO
0
0,1
0,2 0,2
0
0,2
0,8
0,5
0,7
0,4 0,4
0,5
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
Norte Nordeste Centro-Oeste DistritoFederal
Sudeste Sul
Regiões
Prev
alên
cia
10 a 1920 a 69
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Hepatite BCasos acumulados (1999 a 2010): 104.454
2009 – 14.468 2010 – 11.700
Taxa de detecção (por 100 mil habitantes)2009 – 7,62010 – 6,1
Nº óbitos acumulados (2000 a 2010): 49782009 – 481 2010 – 534
Coeficiente de mortalidade (por 100 mil habitantes)2009 – 0,3 2010 – 0,3
FONTE: Casos de hepatites virais: Sinan/SVS/MS; população: estimativas populacionais do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). NOTAS: (1) Foram considerados casos confirmados aqueles que apresentaram pelo menos um dos seguintes marcadores sorológicos reagentes: HBsAg ou anti-HBc IgM ou HBeAg ; (2) casos notificados no SINAN até 31 de dezembro de 2010; (3) dados preliminares para 2010. EXECUÇÃO: Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais.
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Muito baixaBaixaModeradaAltaDesconhecida ?
Prevalência do HBsAg no Brasil
?
?
?
Francisco Souto, 2002
HBsAg > 6m<1%1-2%2-7%>7%
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Genótipos do VHB no Brasil
Região SudesteCampinas**
gen A= 55%gen D=38%gen C=3%gen F= 4%
* Sitnik et al, 2004** Tonetto et al, 2005
*** Conde et al, 2001
Região NorteAmazonia Oriental***
gen A= 50 %gen D= 24 %gen C= 13 %gen F= 10 %gen B= 3 %
Brasil *
gen A= 89 %
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Definições e critérios diagnósticos utilizados na infecção pelo VHB
Definições Critérios diagnósticos1. Hepatite crônica B(*1U = 5,6 cópias/ml)
•AgHbs > 6 meses•DNA-VHB > 2000UI/ml*• ALT/AST (persistente ou intermitente)•Biópsia hepática hepatite crônica
2. Classificação da hepatite crônica B
•AgHbe•HbeΘ/anti Hbe
3. Portador inativo do VHB
•AgHbs > 6 meses•HbeΘ/anti Hbe•DNA-VHB < 2000 UI/ml•ALT/AST normais•Biópsia hepática normal
4. Hepatite B resolvida
•AgHbsΘ; Anti Hbc; Anti Hbs; DNA-VHBΘ; ALT normal
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4
HBeAg-positivo HBeAg-negativo/anti-HBe-positivo
História Natural da Hepatite B Crônica
Fases daInfecçãoPelo VHB
Fase replicativa(imunotolerância)
Fase deBaixaReplicação(portadorInativo)
Fase dereativação
VHBnatural(HBeAg )+
VHB mutantepré-core (HBeAg -)
Brunetto. J Hepato/1991
FaseReplicativa(imuno-Eliminação)
ALT N ALT ALT N ALT
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Características da hepatite crônica B AgHbeΘ (Hadziyannis et al, 2003)
• Prevalência em ascenção• Doença hepática tipicamente avançada• Predomínio do sexo masculino• Idade entre 36 e 45 anos• Remissão espontânea sustentada é rara• Replicação do VHB persistente ou intermitente• Flutuações da ALT e dos níveis de viremia• Acentuada atividade necro-inflamatória à biópsia• Fibrose progressiva (40% em alguns estudos)
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Brunetto MR et al, J Hepatol 2002
Evolução da Hepatite crônica B anti-HBe positiva
164 pacientes não tratados acompanhados por 23 meses
Flare up assintomático90% dos casosA
LT
73 pts(44.5%)
59 pts(36.0%)
32 pts(19.5%)
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Terapia antiviral na cirrose hepática pelos vírus da hepatite B
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
Compensado HbeAg-negativoCompensado HbeAg-positivoDescompensadoHbeAg-negativoDescompensadoHbeAg-positivoSo
brev
ida
(%)
Anos
Sobrevida dos pacientes com cirrose por VHB(De Jongh et al, 2005)
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Fatores de risco para progressão para Cirrose na hepatite crônica B
Fatores virais
Fatores do hospedeiro
Fatores externos
Persistência do DNA-VHB elevado Mutante pre-core Genótipo do VHB
(C > B)
•Idade avançada/sexo masc•Estadiamento histológico•Elevação persistente da ALT
•“Flares” recorrentes agudos
•Co-infecções com VHD e VHC
•Co-infecção com HIV
• Álcool• Drogas
Fattovich, 2004
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36,2%
23,5%
9,8%5,9%4,5%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
<300 300-10.000 10.000-100.000
100.000-1.000.000
>1.000.000
HBV-DNA basal (cópias/mL)
Incidência cumulativa de cirrose após 11 anos de seguimento de acordo com HBV-DNA basal
R.E.V.E.A.L. study - Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006
N=3.582
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Méd
ia d
e m
elho
ra n
oes
core
de
Kno
dell
Sor
ocon
vers
ão d
o H
BeA
gpo
r 100
pac
./mês
r = 0.96(P<0.000003)
r = 0.72(P<0.0002)
Mommeja-Marin et al. Hepatology 2003;37: 1309-1319
Impacto da queda do HBV DNA na melhora histológica e na soroconversão do HBeAg
1 log10 c/mL = 2 HAI
Média de queda do DNA Média de queda do DNA
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Quantificação do AgHbs: sua utilidade no manuseio da hepatite crônica B
(Chan et al, 2011) (1)
• Quantificação do AgHbs tem sido sugerido no manuseio da infecção pelo VHB
• Ensaios quantitativos comerciais estão disponíveis (Architect QT – Abbott; Elecsys AgHbs II Quant-Roche) boa correlação entre os 2 testes na mensuração do AgHbs
• Níveis do AgHbs tendem a ser elevados nos AgHbe do que nos AgHbeΘ (níveis de 105 UI/ml nos imunotolerantes; 104
UI/ml na fase de imunoclearence)• Nos portadores inativos → níveis baixos dependendo do
genótipo (< 100 a < 1000 UI/ml)
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Quantificação do AgHbs: sua utilidade no manuseio da hepatite crônica B
(Chan et al, 2011) (2)
• Excelente marcador para acompanhamento do tto; necessidade de “cutoff” para produzir resposta
• Ideal → declínio dos títulos do AgHbs nas semanas 12 e 24 durante o tto (< 300 UI/ml na semana 24) → resposta sustentada em 62% dos respondedores x 11% dos não respondedores (em AgHbe tratados com IFNα)
• Queda do AgHbs muito lenta durante o tratamento com AN
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Proporção de AgHbe com RVS predita pelos níveis de AgHbs nas semans 12 e 24 de tto
com PEG‐IFNαSemana 12 Semana 24
Autor AgHbs % pac % RVS % pac % RVS
Sonneveld Sem declínio 31 03 25 08
Lan > 20.000 UI/ml 22 16 13 15
Gane > 20.000 UI/ml 18 0 14 0
Lan < 1.500 UI/ml 23 57 34 54
Gane < 1.500 UI/ml 27 58 40 57
Chan < 300 UI/ml Θ Θ 23 62
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39 pacientes em tto com NUCs (60 a., 87 masc, 82 eΘ) Títulos do AgHbs : 10 – 1000 UI/ml Tto com lamivudina, tenofovir, entecavir isolado (14 pac) ou combinado (25
pac) 39 meses (11‐78 m) de seguimento Declíneo dos títulos do AgHbs foi de 50% ao ano com mais de um log de
declínio em 3 anos de tto contínuo Queda > 1 log10 nos títulos do AgHbs ocorreu
‐ 22% → 1º ano- 22% → 2º ano- 37% → 3º ano- 54% → 4º ano
11 pac (9 AgHbeΘ) perderam AgHbs (28%) entre 11 e 73 meses e 10 descontinuaram o NUC
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Tratamento da Hepatite Crônica B com intérferonpeguilado → resposta guiada pelos níveis séricos do
AgHbs (Janssen HL et al, 2013)803 pacientes AgHbe tratados com PEG‐IFNα2aAnálise da provável resposta baseada nos níveis séricos do AgHbs – 2 pontos de coorte < 1500 UI/ml e > 20.000 UI/mlAnálise na semana 12 de tratamento:a) Níveis de AgHbs < 1500 UI/ml → 45% de resposta
(soroconversão e/anti e; carga viral < 2000 UI/ml)b) Níveis de AgHbs sem declínio até a sem 12 → 14% resposta e se
> 20.000 UI/ml → 6% de respostaAnálise na semana 24 → todos com AgHbs sérico > 20000 UI/ml – ausência de resposta (independente do genótipo)AgHbs sérico é forte preditor de resposta ao tratamento com intérferon PEG
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Metas do tratamento na hepatite crônica B
• Supressão da replicação viral ( HbeAg - /anti-
Hbe + e HBV-DNA negativo)
• Normalização das aminotransferases
• Desaparecimento dos sintomas clínicos
• Regressão parcial ou total da atividade
necroinflamatória/ o risco de cirrose e HCC(80%
• Erradicação total da virose (HbsAg-; anti-Hbs+)
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Indicação de Tratamento Antiviral
Imuno-Tolerância
Observar
HBsAg positivomais de 6 meses
HBeAg positivo
HBeAgnegativo
HBV DNA < 2000UI/mLALT normal
HBV DNA< 2.000UI/mLALT normal
Imuno-Eliminação
PortadorInativo
Mutantepré-core
Não tratarMonitorar a cada
6 meses
TratarBiópsiaopcional
Tratar
Não tratarMonitorara cada6 meses
HBV DNA ≥ 2000UI/mLALT normal
HBV DNA ≥ 2000UI/mLALT elevada
HBV DNA≥ 2.000UI/mLALT elevada
Ferreira MS, Borges AS. Rev Soc Brasil Med Tropical, 2007; 4: 451-462
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Tratamento da Hepatite Crônica B –Análogos de Nucleos(t)ídeos a Longo
Prazo
Eficáciaa) Inibição da replicação viralb) Melhora histológicac) Prevenção da falência hepática e do CHC
Resistência e segurança Término do tratamento
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Os riscos de eventos adversos devem ser balanceados antes do início do tratamento
A segurança a longo prazo do uso dessas drogas permanece a ser determinado
As drogas são, em geral, bem toleradas com baixo índice de descontaminação; mas efeitos colaterais são possíveis (disfunção renal, miopatia, mialgias)
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Tenofovir x entecavir no tto da hepatite B crônica: revisão sistemática da literatura sobre a eficácia de 2 drogas (Woo
et al, 2010)
Hepatite B crônica AgHbe/antiHbe
Entecavir (48 sem) Tenofovir (48 sem)
VHB-DNA indetectável
61% 88% (94% nos AgHbeΘ)
ALT normal 70% 66% (73% nos AgHbeΘ)
AgHbe→an ‐Hbe Θ 20%
AgHbs→anti-Hbs 1% 5%
Melhora histológica 56% 53% (61% nos AgHbeΘ)
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Entecavir: resultados a longo prazo ( 5 anos) de tto na hepatite B crônica AgHbe
(Tsang et al, 2010)
• 146 pacientes com HCB AgHbe tratados com entecavir 0,5 a 1 mg (dia por > 5 anos)
• 94% de perda do DNA-VHB (< 300 cp/ml)• 80% de normalização da ALT• Soroconversão AgHbe-anti Hbe (23%)• Perda do AgHbs – 1.4% (2 / 145)• Biópsia hepática → realizada após 6 anos (med: 3 a 7 anos) – melhora histológica em 96% dos pacientes (≥ 2 pontos ↓↓ Knodell), melhora significa va em 10 pacientes com cirrose
• Baixo desenvolvimento de resistência (1/145 – 0,7%)
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Eficácia da terapia a longo prazo com entecavirna hepatite crônica B (4 estudos) (Petersen, Buti,
2012)Estudo Pacientes
(nº)Duração (anos)
DNA‐HBV Θ(%)
ALT n (%)
SC e/anti e (%)
AgHbsΘ (n)
1.(China)
AgHbe(146)
05 94 80 23 02
2.(Europeu)
AgHbeou Θ(418)
3,5 97 88 56 12
3.(Hong‐Kong)
AgHbeou Θ(222)
04 96 91 52 01
4.(Japão)
AgHbeou Θ(167)
03 88 90 26 01
SC – soroconversão n – número de casos
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Cirrose: 155 pac; hepatite crônica: 209 pac.Sobrevida global de 5 anos: 96%CH: óbitos: 09 (3 CHC); 4 transplantesHC: 06 óbitos (2 CHC); nenhum transplante
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Tenofovir disoproxil no tratamento da hepatite B crônica (Heathcote; Van Bömmel; Manns; Buti et al, EASL 2008)
AgHbe+ YMDD AgHbeΘ Cirrose (e; eΘ)
DNA-VHB < 400 cp/ml (%)
85 85 88 85
ALT normal (%) 78 70 78 69
Melhora histológica (%)
80 - 80 79
Soro conversão e / anti-e (%)
23 16 - -
176 pac.; dose: 300 mg/dia VO; 48/72 semanas
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Eficácia da terapia a longo prazo com tenofovirem pacientes com hepatite crônica B (2 estudos)
(Petersen, Buti, 2012)
Estudo Pacientes (nº)
Duração (anos)
DNA‐HBV Θ(%)
ALT n (%)
SC e/anti e (%)
AgHbsΘ (n)
1.(Marcellin)
AgHbee Θ(327)
05 98 79 40 11
2.(Lampertico)
AgHbee Θ(302)
(cirrose)
28 meses 91 _ 33 07
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Tenofovir – eficácia após 5 anos de tratamento (Marcellin, et al, 2013)
TDF‐TDF ADF‐TDF Total TDF‐TDF ADF‐TDF Total
•Normalização da ALT
70%(71 / 103)
80%(53 / 64)
73%(124 / 169)
85%(155 / 183)
86%(81 / 94)
85%(236 / 277)
•DNA – VHB < 400 cópias/ml
96%(104 / 111)
100%(64 / 64)
97%(168 / 175)
98%(103 / 105)
93%(93 / 100)
96%(196 / 205)
•SoroconversãoAgHbe / anti Hbe
40%(41 / 103)
41%(25 / 61)
40%(66 / 164)
_ _ _
•SoroconversãoAgHbs / anti Hbs
8% 8% 8% _ _ _
AgHbe AgHbeΘ
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Estudo randomizado, placebo controlado avaliando tenofovir (TFV) no tto da hepatite B crônica em
adolescentes (12-18 anos idade) (Murray et al, 2012)
Avaliação da eficácia e segurança do TFV comparado ao placebo no tratamento da hepatite B crônica
106 pacientes estudados; 72 semanas de tto; 52 pacientes receberam tenofovir e 54 placebo
DNA-VHB < 400 cópias/ml → 89% (46/52) com TFV; 0% com placebo
85% dos pacientes já haviam recebido outros ttos → não afetou a resposta ao TFV
Normalização da ALT → 74%( TFV)x 31% (placebo) Eventos adversos – TFV → 10% Bem tolerado e altamente efetivo na hepatite B crônica
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Tenofovir (TFV) mais entecavir (ETV) como terapia de resgate em pacientes previamente tratados com hepatite B crônica
(Petersen et al, 2012)
• 57 pacientes (37 AgHBe), 45 anos (med), previamente tratados com várias drogas, 24/57 com cirrose avançada
• Terapia combinada por uma mediana de 21 meses• 51/57 → HBV-DNA indetectável após 6 meses (med)• ALT normalizou em todos os respondedores• 05 perderam o AgHbe; 01 perdeu o AgHbs• Excelente resposta nos cirróticos descompensados• Bem tolerado, sem toxicidade renal ou acidose
lactica
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Eficácia do entecavir com e sem tenofovir no tto de pacientes com hepatite B crônica (Lok et al, 2012)
Estudo randomizado, aberto multicêntrico 379 pacientes AgHbe (n=264) e AgHbeΘ (115) com
hepatite crônica B 182 foram tratados com entecavir (G1)
197 foram tratados com entecavir + tenofovir(G2 Semana 96 → HBV-DNA < 50 UI/ml
a) G1 → 83.2%b) G2 → 76.4%
Índice de soroconversão AgHbe-anti-Hbe → similar em ambos grupos
Nos AgHbe, PCR VHBΘ foi maior no grupo 2 de terapia combinada (80% x 69%) em particular nos pacientes com DNA VHB > 108 UI/ml
Eficácia e tolerância similares em ambos grupos
]100semanas
p = 0.088]
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Resposta ao tratamento com tenofovir em pacientes hepatite crônica B com resposta subótima (RSO) ao
entecavir (Pan et al, 2012) Determinar se o tenofovir em monoterapia é adequado para tratar
pacientes com resposta subótima ao entecavir (ETC)
482 pacientes com ETV → 14 (3%) com RSO ao tto
Todos chineses; genótipo C e B; 85% AgHbe; 12 eram virgens de tto; 4 eram mutantes pré-core;
Tto prévio com ETV com duração mediana de 64 semanas (26-126 sem)
14 (100%) responderam ao tto com HBV-DNAΘ e ALT normal após 30 meses de tratamento com TFV
12 pac. AgHbe → soroconversão em 2/12 (75 e 84 sem tto)
Seguro e bem tolerado; TFV é muito efetivo no tto de pacientes com RSO ao tto com ETV
![Page 46: MANEJO DA HEPATITE Bregist2.virology-education.com/2013/2la/docs/04_Ferreira.pdf · Características da hepatite crônica B ... Declíneo dos títulos do AgHbs foi de 50% ao ano com](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013007/5c4107b093f3c338be2f4724/html5/thumbnails/46.jpg)
Alta frequência de recorrência da viremia após a soroconversão do AgHbe-anti-Hbe e terapia de consolidação (Channg et al,
2012) Investigar o índice de recorrência após a soroconversão AgHbe-anti-Hbe
após a retirada da terapia oral para hepatite B
88 pacientes de um grupo de 458 pacientes soroconverteram o AgHbe e todos fizeram terapia de consolidação durante a mediana de 12 meses (1 a 55 meses); 39 deles descontinuaram a terapia após este período
Medicações utilizadas: lamivudina (23%); adefovir (34%); entecavir (36%); tenofovir (4%); terapia combinada (3%)
No grupo 1 → 49 pacientes que mantiveram a terapia → nenhuma recorrência
No grupo 2 → 39 pacientes que retiraram a terapia → 96% de recorrência com 38% de elevação da ALT (93 a 1070 UI/ml)
Soroconversão AgHbe/anti-Hbe não é um “endpoint” durável e adequado para a retirada da terapia antiviral
![Page 47: MANEJO DA HEPATITE Bregist2.virology-education.com/2013/2la/docs/04_Ferreira.pdf · Características da hepatite crônica B ... Declíneo dos títulos do AgHbs foi de 50% ao ano com](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013007/5c4107b093f3c338be2f4724/html5/thumbnails/47.jpg)
Recorrência do AgHbe e HBV-DNA na terapia oral com NUCs: falta de controle
imune (Jenssen, 2013) Recorrência é comum ocorrer quando o efeito supressivo da medicação desaparece, após a sua retirada ou desenvolvimento de resistênciaa) Recorrência durante o tratamento pode ser devido ao
desenvolvimento de resistência em pacientes previamente tratados com lamivudina
b) Recorrência após a consolidação do tto realizada depois da soroconversão AgHbe‐antiHbe
Continuidade do tto com drogas orais pode ser necessária por toda a vida, independente da ocorrência da soroconversão do AgHbe/anti‐Hbe
![Page 48: MANEJO DA HEPATITE Bregist2.virology-education.com/2013/2la/docs/04_Ferreira.pdf · Características da hepatite crônica B ... Declíneo dos títulos do AgHbs foi de 50% ao ano com](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013007/5c4107b093f3c338be2f4724/html5/thumbnails/48.jpg)
Toxicidade renal do tenofovir (Hall, 2012)
• Droga pode levar a declínios significativos da filtração glomerular e disfunção tubular
• Toxicidade mitocondrial provável• Toxicidade maior → túbulo contornado proximal →
síndrome de Fanconi e injúria renal aguda• Toxicidade grave → minoria dos pacientes (HIV)• Fatores de risco: doença renal pré-existente, idade
avançada, baixo IMC• Fundamental retirar a droga após a confirmação da
disfunção renal
![Page 49: MANEJO DA HEPATITE Bregist2.virology-education.com/2013/2la/docs/04_Ferreira.pdf · Características da hepatite crônica B ... Declíneo dos títulos do AgHbs foi de 50% ao ano com](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013007/5c4107b093f3c338be2f4724/html5/thumbnails/49.jpg)
Disfunção tubular renal durante o tto da hepatite B crônica com tenofovir (Gora et al, 2012)
• 51 pacientes tratados com tenofovir ou adefovir para hepatite B crônica durante 1-10 anos (mediana: 7.4)
• Avaliação a longo prazo com hipofosfatemia, hipouricemia, ↑ da creatinina, proteinúria ou glicosuria → critérios de disfunção tubular
• Incidência cumulativa 10 anos → 15% (> em indivíduos mais idosos: 58 a x 44 a)
• Troca do tenofovir ou adefovir para entecavir → todos demonstraram melhora considerável após a substituição em todos os parâmetros
• Monitoramento da disfunção tubular é necessária durante o tratamento com nucleotídeos
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Recomendações para intervalos de doses do tenofovir de acordo com clearence de
creatinina:ClCr Intervalo Fatores predisponentes à
nefrotoxicidade:≥ 50 ml/min Cada 24 hs •Idade avançada
49-30 ml/min Cada 48 hs •HIV avançado
29-10 ml/min Cada 72 – 96 hs •Doença renal prévia
hemodiálise Após 12 hs do procedimento
•Uso de drogas nefrotóxicas•Doença vasculometabólica
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TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE (TDF), EMTRICITABINE/TDF, AND ENTECAVIR IN
PATIENTS WITH DECOMPENSATED CHRONIC HEPATITIS B LIVER DISEASE
Yun-Fan Liaw, I-Shyan Sheen, Chuan-Mo Lee, Ulus Salih Akarca
HEPATOLOGY 2011; 53:62-72
51
![Page 52: MANEJO DA HEPATITE Bregist2.virology-education.com/2013/2la/docs/04_Ferreira.pdf · Características da hepatite crônica B ... Declíneo dos títulos do AgHbs foi de 50% ao ano com](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013007/5c4107b093f3c338be2f4724/html5/thumbnails/52.jpg)
52
![Page 53: MANEJO DA HEPATITE Bregist2.virology-education.com/2013/2la/docs/04_Ferreira.pdf · Características da hepatite crônica B ... Declíneo dos títulos do AgHbs foi de 50% ao ano com](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013007/5c4107b093f3c338be2f4724/html5/thumbnails/53.jpg)
RESULTADOS• Perda do HBeAg (sem 48): 7 pctes(3TDF;
4FTC/TDF);• Soroconversão para Anti-Hbe: 5 pctes;• Nenhuma perda de HBeAg ou soroconversão
ocorreu no grupo ETV;• Nenhum paciente obteve perda do HBsAg na
sem 48.
53
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DISCUSSÃOEM RESUMO:• Os regimes contendo TDF foram bem tolerados
em pacientes com CHB descompensados, sem diferenças significativas comparadas como ETV no que diz respeito à falha de tolerabilidade ou alterações confirmadas nos parâmetros renais;
• A maioria dos AEs e alterações laboratoriais foram consistentes com cirrose descompensada, com poucos AEs considerados relacionados às drogas em estudo.
54
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162 HCB, 72 cirróticos Terapia com NUCs > 18 meses 22 CHC, 20 em cirróticos Fatores de risco
a) Idade > 60 anosb) Cirrose hepáticac) Ausência de resposta ao tratamento
(persistência da carga viral)
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Tenofovir 641 pacientes; Tenofovir por 6 anos 13 (2%) CHC neste períodoa) 9 AgHbe ; 3 cirróticosb) 4 AgHbeΘ ; 3 cirróticos Risco aparente ↓↓ com o o
Fatores de risco para o desenvolvimento do CHC a) idade avançada; b) presença de cirrose; c) falha na supressão da carga viral
O efeito da terapêutica antiviral oral na incidência de CHC em pacientes com HCB não tem sido adequadamente determinado.
Entecavir 1531 pacientes; Tto por 42 ± 13 meses 21,7% dos pac. eram cirróticos 47 (2,9%) CHC no período
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418 pacientes com hepatite B crônica Dose: 0,5 mg/dia por 52 meses (2‐66 meses) Idade 58 a.; 76% mesc.; 83% AgHbeΘ; DNA‐VHB: 6 log10 UI/ml; 85% →
ALT↑↑; 49% com cirrose hepá ca Resultados:
a) 100% → DNA-VHB indetectável no ano 5 do tto;b) ‐ não resposta primária – 1%
‐ resposta parcial na semana 48 – 12%‐ blip da viremia – 11%‐ resistência ao ETC – C1%
c) Soroconversão AgHbe/antiHbe – 52%d) Perda do AgHbs: 33% (13 já sem terapia!!)
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CHC desenvolveu em 5 não cirróticos (2,4%) índice anual: 0,5%
Em 155 cirróticos → 17 desenvolveram CHC com índice cumulativo de 14% em 5 anos e índice anual de 2,8%
Sobrevida de 5 anos: 91% Entecavir é potente, controla de maneira eficaz a
doença pela VHB, mas não impede o surgimento de CHC
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Boa resposta virológica com baixo nível de desenvolvimento de resistência (entecavir, tenofovir)
Melhora acentuada na inflamação e no “score” de fibrose hepática
Diminui o risco de falência hepática e da ocorrência de CHC, sem, entretanto, eliminá‐lo
Efeitos colaterais, infrequentes (necessidade de monitorar)
Terapia por tempo indefinido em AgHbe e AgHbeΘ
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Mutações de resistência
Locarnini S: Monotemático HBV, Istambul 2005
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Manuseio da terapia antiviral em pacientes com VHB resistente – O que dizem os
guidelinesAASLD 2009 EASL 2012
•Resist/a lamivudina(LMV)
Adicionar ADF ou TNF •Trocar por TNF ou adicionar ADF
•Resist/ ao adefovir(ADF)
a) Adicionar LMV ou ETV (se não houve exposição prévia)
b) Substituir por TNF + ETV
•Trocar por TNF ou entecavir (sem exposição prévia)
•Resist/ ao entecavir Trocar por TNF Trocar ou adiconar TNF
•Resist/ ao tenofovir _ Trocar ou adicionar ETV (sem exposição prévia)
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Hepatite B em situações especiais Formas agudas fulminantes / subfulminantes Imunodeprimidos não-HIV Insuficiência renal crônica Hemofílicos / anemias hemolíticas Cirrose hepática B Crianças e adolescentes Mulheres grávidas HIV Pré e pós transplante hepático / renal Esquistossomose mansonica
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Reativação da Hep B em imunodeprimidos(Roche, Samuel,2011)
• Imunodepressão ↑ na replicação viral ↑ resposta imunológica ao HBV;
• Reativação durante a quimioterapia: mais comum nos pctes HBsAg+, porém também pode ocorrer nos pctes anti-HBc+ e HBsAg-sororeversão do HBsAg;
• HBsAg, anti-HBc e HBV-DNA devem ser solicitados em pctes que vão receber terapia imunodepressora.
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• Reativação do HBV: reaparecimento súbito ou aumento na replicação do HBV em pcte com evidência de infecção pelo HBV resolvida ou inativa;
• Apresentação clínica:o Subclínica/assintomática;o Hepatite aguda grave;o Falência hepática fulminante;o Hepatite colestática fibrosante;o Morte. 70
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Hepatite B em imunodeprimidos não HIV ou em quimioterapia antineoplásica
Terapia profilática necessáriaPré-emptiva – ideal Início após ALT
Iniciar profilaxia com lamivudina/adefovir/entecavir por 3 meses (mínimo); se tto > 6 meses tenofovir/ entecavir
Retirada abrupta da lamivudina hepatite fulminante fatal
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36 pacientes, variados tipos de neoplasias, 60 anos (med), 24 masc.
Profilaxia com entecavir 0,5 mg/dia – 12 meses (2 ‐21 meses)
Nenhuma reativação foi observada no período Entecavir é eficaz como profilático em portadores do CHB imunossuprimidos
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Maior objetivo da terapia → suprimir a replicação do VHB, alcançar a remissão da doença hepática e prevenir complicações tardias (cirrose, HCC)Erradicação da virose não é possível na maioria
dos casos (reservatórios CCC DNA) com as medicações atuais Tratamento, na atualidade (2013), deve ter
duração prolongada para evitar recidivas da doença
A eficácia dos ttos com NUCs em cirróticos é excepcional, inclusive em descompensados, com excelente tolerância