Maligna astrocytära och oligodendrogliala tumörer i centrala nervsystemet · 2018. 3. 22. · 2...
132
1 Maligna astrocytära och oligodendrogliala tumörer i centrala nervsystemet Nationellt vårdprogram Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården December 2016
Transcript of Maligna astrocytära och oligodendrogliala tumörer i centrala nervsystemet · 2018. 3. 22. · 2...
1
Maligna astrocytära
och oligodendrogliala
tumörer i centrala
nervsystemet Nationellt vårdprogram
Landstingens och regionernas
nationella samverkansgrupp
inom cancervården
December 2016
2
Versionshantering
Datum Beskrivning av förändring
2016-12-14 Första version fastställd
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-12-14.
Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner.
Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum norr.
Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se.
Nationellt vårdprogram Maligna astrocytära och oligodendrogliala tumörer i centrala nervsystemet.
ISBN: 978-91-87587-45-0
December 2016
3
Innehållsförteckning
1. Inledning .............................................................................................. 10
1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde ............................................ 10
1.2 Förändringar jämfört med tidigare version................................... 10
1.3 Standardiserat vårdfölopp ......................................................... 10
1.4 Evidensgradering ..................................................................... 10
2. Mål med vårdprogrammet ....................................................................... 12
3. Bakgrund och orsaker ............................................................................. 13
4. Primär prevention och tidig diagnostik ...................................................... 16
4.1 Levnadsvanor .......................................................................... 16
4.2 Ärftlighet ................................................................................ 16
4.2.1 Indikation för remiss till cancergenetisk mottagning ..................... 16
4.3 Alarmsymtom .......................................................................... 17
5. Symtom, kliniska fynd och diagnostik ....................................................... 18
5.1 Symtom, kliniska fynd och diagnostik vid hjärntumör ................... 18
5.1.1 Epileptiska anfall ...................................................................... 19
5.1.2 Huvudvärk .............................................................................. 19
5.1.3 Personlighetsförändring ............................................................ 20
5.1.4 Fokala bortfallssymtom ............................................................. 20
5.1.5 Symtom vid ökat intrakraniellt tryck ........................................... 21
5.1.6 Övriga symtom ........................................................................ 22
5.1.7 Diagnostik vid misstanke om primär hjärntumör .......................... 22
5.2 Symtom, kliniska fynd och diagnostik vid ryggmärgstumör ........... 23
5.3 Neuroradiologisk utredning ........................................................ 24
5.3.1 Remiss för radiologisk undersökning ........................................... 24
5.3.2 Radiologiska undersökningsmetoder ........................................... 25
5.3.3 Radiologens bedömning och utlåtande ........................................ 28
5.4 Diagnosbesked ........................................................................ 30
6. Kategorisering av tumören; neuropatologi ................................................. 32
6.1 Allmänt ................................................................................... 32
6.2 Provhantering .......................................................................... 33
6.2.1 Remissen ................................................................................ 33
6.2.2 Vävnadshantering .................................................................... 33
6.2.3 Intraoperativ diagnostik ............................................................ 34
6.2.4 Cytologiska preparat ................................................................ 34
4
6.3 Det neuropatologiska utlåtandet ................................................ 34
6.4 Biomarkörer ............................................................................ 35
6.4.1 1p/19q deletion ....................................................................... 35
6.4.2 MGMT ..................................................................................... 36
6.4.3 Isocitrate Dehydrogenase (IDH) ................................................. 36
6.4.4 Ki 67 ...................................................................................... 37
6.4.5 ATRX ...................................................................................... 37
6.4.6 TP53 ...................................................................................... 38
7. Multidisciplinär konferens ........................................................................ 39
7.1 Ny medicinsk bedömning – second opinion .................................. 39
8. omvårdnad och rehabilitering .................................................................. 41
8.1 Diagnosspecifik omvårdnad och rehabilitering .............................. 41
8.1.1 Kommunikation........................................................................ 42
8.1.2 Kognition ................................................................................ 43
8.1.3 Andning och cirkulation ............................................................. 43
8.1.4 Nutrition ................................................................................. 44
8.1.5 Elimination .............................................................................. 44
8.1.6 Aktivitet .................................................................................. 45
8.1.7 Trötthet och sömn .................................................................... 46
8.1.8 Smärta ................................................................................... 46
8.1.9 Sexualitet ............................................................................... 46
8.1.10 Psykosocialt ............................................................................ 47
8.1.11 Existentiellt ............................................................................. 48
8.1.12 Livskvalitet .............................................................................. 48
8.2 Kontaktsjuksköterska ............................................................... 49
8.2.1 Aktiva överlämningar ................................................................ 50
8.2.2 Min vårdplan ........................................................................... 50
8.2.3 Individuell rehabiliteringsplan .................................................... 51
9. Primär behandling .................................................................................. 52
9.1 Neurokirurgi ............................................................................ 53
9.1.1 Neurokirurgiska aspekter gliom grad III–IV ................................. 53
9.1.2 Neurokirurgiska aspekter gliom grad II ....................................... 54
9.1.3 Neurokirurgiska aspekter - Spinala gliom .................................... 55
9.2 Strålbehandling ....................................................................... 56
9.2.1 Högmaligna gliom .................................................................... 56
5
9.2.2 Oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO grad II ........................................................................................... 58
9.2.3 Spinala gliom ........................................................................... 59
9.2.4 Protonstrålbehandling på Skandionkliniken .................................. 59
9.2.5 Biverkningar av strålbehandling ................................................. 60
9.3 Medicinsk behandling ................................................................ 61
9.3.1 Glioblastom WHO grad IV .......................................................... 61
9.3.2 Anaplastiska oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO grad III .......................................................... 61
9.3.3 Oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO grad II ........................................................................................... 62
9.3.4 Hjärnstamsgliom ...................................................................... 63
9.3.5 Gliomatosis cerebri ................................................................... 63
9.3.6 Spinala tumörer ....................................................................... 63
10. Egenvård .............................................................................................. 64
10.1 Rökning .................................................................................. 64
10.2 Naturläkemedel ....................................................................... 64
10.3 Alkohol ................................................................................... 64
10.4 Fysisk aktivitet ........................................................................ 64
11. Uppföljning ............................................................................................ 65
11.1 Högmaligna gliom (grad III–IV) ................................................. 65
11.2 Lågmaligna gliom (grad II) ........................................................ 65
12. Behandling av återfall ............................................................................. 66
12.1 Kirurgi .................................................................................... 66
12.1.1 Hög- och lågmaligna gliom reoperation ....................................... 66
12.2 Strålbehandling ....................................................................... 67
12.3 Medicinsk behandling ................................................................ 68
12.3.1 Glioblastom och anaplastiska gliom ............................................ 68
12.3.2 Oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO grad
II ........................................................................................... 68
12.3.3 Gliomatosis cerebri, intramedullära tumörer ................................ 68
13. Behandling av tumörreLAterade symtom ................................................... 69
13.1 Behandling av hjärnödem .......................................................... 69
13.1.1 Kortisonbehandling vid diagnos .................................................. 70
13.1.2 Kortisonbehandling i anslutning till operation ............................... 70
13.1.3 Kortisonbehandling vid strålbehandling ....................................... 71
13.1.4 Kortisonbehandling under längre tid i symtomlindrande syfte ........ 71
6
13.1.5 Biverkningar av systemisk kortisonterapi samt åtgärd/profylax ...... 71
13.2 Epilepsibehandling ................................................................... 74
13.2.1 Val av antiepileptika ................................................................. 74
13.2.2 Behandling av status epilepticus ................................................ 76
13.2.3 Utsättande av AED vid hjärntumör ............................................. 76
13.3 Tromboembolisk sjukdom ......................................................... 76
13.3.1 Djup ventrombos ..................................................................... 77
13.3.2 Lungemboli ............................................................................. 77
13.3.3 Behandling av DVT/lungemboli .................................................. 77
13.4 Trötthet .................................................................................. 77
13.5 Hormonella rubbningar efter strålbehandling ............................... 78
13.6 Aspekter på körkort och bilkörning vid hjärntumör ....................... 78
13.7 Vapeninnehav, vapenlicens samt riskyrken .................................. 80
14. Palliativ vård och insatser ........................................................................ 81
14.1 Palliativa överväganden vid behandling av patienter med
maligna gliom .......................................................................... 82
14.1.1 Personlighetsförändring ............................................................ 82
14.1.2 Biverkningar av kortison ........................................................... 83
14.1.3 Biverkningar av cytostatika ....................................................... 83
14.1.4 Huvudvärk .............................................................................. 83
14.1.5 Läkemedelsbehandling .............................................................. 83
14.1.6 Epilepsi ................................................................................... 83
14.1.7 Läkemedelsbehandling mot kramper .......................................... 83
15. Underlag för nivåstrukturering ................................................................. 85
16. Kvalitetsregister ..................................................................................... 86
17. Kvalitetsindikatorer ................................................................................ 87
18. Referenser ............................................................................................ 88
19. förslag på fördjupningslitteratur ............................................................. 104
20. Relevanta länkar .................................................................................. 105
21. Vårdprogramgruppen ............................................................................ 107
21.1 Vårdprogramgruppens sammansättning .................................... 107
21.2 Vårdprogramgruppens medlemmar .......................................... 107
21.3 Arbetsgrupper ....................................................................... 108
21.4 Jäv och andra bindningar ........................................................ 111
21.5 Vårdprogrammets förankring ................................................... 111
BILAGA 1 – ORDLISTA ................................................................................ 113
7
BILAGA 2 – STRÅLBEHANDLING ................................................................... 117
BILAGA 3 – CYTOSTATIKASCHEMA ............................................................... 123
BILAGA 4 – DISTRESS TERMOMETER ............................................................ 128
BILAGA 5 – PERFORMANCE SCORES (BEDÖMNING AV ALLMÄNTILLSTÅNDET) .... 129
BILAGA 6 – REMISSVÄGAR SECOND OPINION ................................................ 131
8
SAMMANFATTNING
Detta vårdprogram beskriver handhavandet av patienter med den vanligaste typen av elakartade tumörer i centrala nervsystemet, gliom. Idag finns ingen botande behandling för gliom, men de behandlingar som finns tillgängliga är betydelsefulla för överlevnad och livskvalitet. Patienter med lågmaligna gliom har ofta en mycket lång överlevnad, medan högmaligna gliom har en allvarligare prognos.
Här följer en kort sammanfattning av de viktigaste slutsatserna och rekommendationerna:
Alarmsymtom: Det är viktigt att öka medvetenheten bland allmänhet och sjukvårdspersonal om symtom som kan tyda på hjärntumör. Följande symtom bör föranleda snabb utredning: förstagångs epileptiskt anfall, neurologiskt bortfall/personlighetsförändring/kognitiv påverkan som progredierar över dagar–veckor, ny eller markant förändrad huvudvärk, CT eller MR som visar misstanke om primär hjärntumör
Handläggning: gliom kräver snabb handläggning och behandling, då högmaligna gliom kan tillväxa mycket snabbt. Handläggningen sker enligt standardiserat vårdförlopp.
Multidisciplinär konferens (MDK): Alla patienter med gliom ska diskuteras på postoperativ MDK för att lägga upp planen för postoperativ uppföljning, behandling och eventuell inklusion i kliniska studier.
Omvårdnad och rehabilitering: Hjärntumör är en diagnos som drabbar patient och närstående hårt, både fysiskt och psykosocialt. Alla patienter bör erbjudas en namngiven kontaktsjuksköterska, och individuell, skriftlig vård- och rehabiliteringsplan bör upprättas. Rehabilitering under hela sjukdomsförloppet är av grundläggande vikt för patientens livskvalitet. Det är viktigt att närstående erbjuds adekvat stöd.
Symtombehandling: Hjärntumörers symtom kräver ofta kortisonbehandling och vårdprogrammet innehåller riktlinjer för användande, dosering och hantering av komplikationer. Epilepsi, tromboembolisk sjukdom och fatigue är andra symtom som är vanliga och behandlingsrekommendationer ges, liksom riktlinjer för körkort och vapentillstånd.
Utredning: MR är grunden för den radiologiska utredningen och postoperativ MR efter tumörresektion bör göras. Provtagning från tumören för histologisk och molekylärbiologisk analys (enligt WHO-klassifikationen) bör föreligga som grund för beslut om postoperativ behandling.
Primär- och återfallsbehandling: Tumörresektion bör göras, så makroskopiskt radikal som möjligt, om det är möjligt utan att man åsamkar patienten permanenta neurologiska skador. Vid lågmaligna gliom (grad II) ges omedelbar postoperativ behandling med strålbehandling och/eller cytostatika om riskfaktorer för snabb tumörprogress finns. Vid högmaligna gliom (grad III–IV) ges postoperativ behandling med strålbehandling och/eller
9
cytostatika till alla patienter som bedöms kunna tolerera denna behandling. Vid progress eller återfall bör patienten på nytt diskuteras på MDK för ställningstagande till förnyad operation, cytostatikabehandling eller strålbehandling.
Kvalitetsregistrering: Hjärntumörer registreras i Hjärntumörregistret.
10
1. INLEDNING
1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde
Lågmaligna (WHO grad II) och högmaligna (WHO grad III och IV) astrocytära och oligodendrogliala tumörer i centrala nervsystemet (hjärna och ryggmärg) hos vuxna patienter. Övriga gliala tumörer, t.ex. ependymom, ingår inte i vårdprogrammet.
1.2 Förändringar jämfört med tidigare version
I det aktuella vårdprogrammet har ett tidigare separat vårdprogram för lågmaligna gliom integrerats, så att vårdprogrammet nu omfattar gliom grad II–IV. Tumörer i ryggmärgen omfattades inte i tidigare version men har nu lagts till.
1.3 Standardiserat vårdfölopp
För hjärntumörer finns ett standardiserat vårdförlopp framtaget, gällande från och med år 2016
Det finns ingen konflikt mellan innehållet i vårdprogrammet och det standardiserade vårdförloppet. Vårdförloppet beskriver vad som ska göras medan vårdprogrammet utvecklar hur, samt vilken evidensgrund som finns för åtgärderna i det standardiserade vårdförloppet.
Det standardiserade vårdförloppet finns delvis integrerat med texten i vårdprogrammet men kan också läsas i sin helhet på RCC:s webbplats.
1.4 Evidensgradering
Vårdprogrammet använder evidensgraderingssystemet GRADE. För en komplett gradering ska alla ingående studier tabelleras och värderas. Detta har endast gjorts för ett urval av rekommendationerna, men principerna för GRADE-gradering har tillämpats i hela vårdprogrammet. För vissa rekommendationer saknas evidens och rekommendationen bygger då på vårdprogramgruppens samlade kliniska erfarenhet.
GRADE innebär att styrkan i rekommendationerna graderas enligt följande:
Starkt vetenskapligt underlag (++++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
11
Begränsat vetenskapligt underlag (++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studie har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt.
Läs mer om systemet här: http://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/sbushandbok_kapitel10.pdf
12
2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET
2012 utarbetades det nationella vårdprogrammet för högmaligna gliom som en del i Projekt för nationella vårdprogram. Detta vårdprogram har nu uppdaterats och integrerats med vårdprogrammet för lågmaligna gliom hos vuxna.
Vårdprogrammet har utformats enligt Riktlinjer för nationella vårdprogram inom cancersjukvården. Vårdprogrammet ska regelbundet revideras och uppdateras.
Vårdprogrammet ska vara ett arbetsredskap för alla som möter patienter med gliom i landets olika regioner och ge underlag för likvärdig vård för patienterna i hela landet. Det nationella vårdprogrammet måste kompletteras med regionala riktlinjer som specificerar exakta behandlingsriktlinjer, definierar vårdkedjor mm. Till det nationella vårdprogrammet kommer också kvalitetsregistret för hjärntumörer, Hjärntumörregistret, som en viktig databank för uppföljning av vårt omhändertagande av patienterna. Hjärntumörregistret inledde registrering 1999 och registrerar samtliga nydiagnostiserade primära intrakraniella tumörer hos patienter över 18 år. Tillsammans ger vårdprogrammet och Hjärntumörregistret möjlighet att förbättra behandling och omhändertagande av patienter med primära hjärntumörer, att skillnader i omhändertagande utjämnas, att nya behandlingar förs in i klinisk praxis och att resursutnyttjandet optimeras.
I vårdprogramarbetet har vi definierat specifika kvalitetsindikatorer och målnivåer. Uppföljningen av detta ska ske med hjälp av kvalitetsregistret i samband med revision av vårdprogrammet. Förhoppningsvis kan dessa indikatorer och mål appliceras i de regionala riktlinjerna och uppföljningen i regionerna/landstingen. Se kapitel 17 för detaljer. Ledtidsarbetet kommer ytterligare att intensifieras i arbetet med standardiserade vårdförlopp.
Vårdprogrammet bidrar också till att skapa nätverk över landet mellan de olika specialiteter och yrkesgrupper som möter patienter med gliom, vilket stimulerar till utveckling och forskning inom området. Förhoppningsvis kan det bli en källa till kunskap även för intresserade utanför sjukvården.
13
3. BAKGRUND OCH ORSAKER
I Sverige drabbas ungefär 1300 personer varje år av en tumör som uppstår i hjärna eller ryggmärg (åldersstandardiserad incidens ~14/100 000 personer och år, se figur 1) (1). Hjärntumörer delas in i ett antal olika undergrupper av tumörer, där den vanligaste typen är gliom (ungefär hälften av alla hjärntumörer hos vuxna) (2). Gliom klassas som låg- eller högmaligna utifrån tumörens aggressivitetsgrad och kan vidare delas in i ytterligare histologiska undergrupper (se kapitel 6 Kategorisering av tumören). Patientens prognos beror bland annat på om tumören är låg- eller högmalign och vilken undergrupp tumören tillhör. Både låg- och högmaligna gliom omfattas av detta vårdprogram, dock inte gliom WHO grad I och ependymom.
Figur 1. Incidens av hjärntumörer (gliom grad I–IV, utom ependymom) i Sverige 1980 – 2013, åldersstandardiserad enligt befolkningen år 2000. Data från Socialstyrelsens statistikdatabas (1).
Figuren har förlaga i ”Cancer i siffror 2013 – Populärvetenskapliga fakta om cancer” (Socialstyrelsen och Cancerfonden, ISBN: 978-91-89446-64-9) och ”Regionalt vårdprogram – hjärntumörer” (Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro, 2013) (2, 3).
Gliom drabbar individer i alla åldrar (se figur 2 och 3). De flesta som drabbas av ett högmalignt gliom är över 50 år, och vanligast är att drabbas mellan 55 och 75 års ålder (se figur 2). Personer med lågmaligna gliom är generellt sett yngre, och ungefär hälften av alla personer med lågmaligna gliom (grad I–II) är yngre än 40 år (se figur 3) (1).
14
Figur 2. Ålder vid diagnos av högmaligna gliom (grad III – IV). Procent av antalet nya fall under perioden 1999 – 2013. Data från Socialstyrelsens statistikdatabas (1).
Figur 3. Ålder vid diagnos av lågmaligna gliom grad (I–II). Procent av antalet nya fall under perioden 1999 – 2013. Data från Socialstyrelsens statistikdatabas (1).
Figurerna 2 och 3 har förlaga i ”Cancer i siffror 2013 – Populärvetenskapliga fakta om cancer” (Socialstyrelsen och Cancerfonden, ISBN: 978-91-89446-64-9), ”Regionalt vårdprogram – hjärntumörer” (Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro, 2013) och referens (2, 3).
15
De allra flesta fall av gliom är sporadiska, d.v.s. orsaken till att tumören har uppkommit är okänd. Som vid andra cancerformer vet man att både arv och miljö är viktiga för utvecklingen. Hos ungefär 5 % av alla patienter med gliom finns fler än ett fall av sjukdomen (och i vissa fall andra hjärntumörer) inom samma familj (4). Eftersom gliom är en ovanlig sjukdom kan man i dessa fall misstänka att det finns ett ärftligt anlag för att utveckla sjukdomen. Det specifika anlaget som orsakar uppkomsten av gliom hos dessa är dock inte känt. Det finns ett antal ovanliga, medfödda syndrom som medför en ökad risk för att utveckla gliom. Dessa beskrivs i avsnitt 4.2.
Den enda säkert kända riskfaktorn för gliom är joniserande strålning (t.ex. röntgenstrålning och den strålning som avges från radioaktiva ämnen). Förutom sambandet mellan joniserande strålning och risken för gliom har man i flera studier sett en minskad risk för gliom hos individer med astma och/eller allergi (5). Den biologiska orsaken till detta samband är dock inte känd. Den strålning som avges från mobiltelefoner är icke-joniserande. Kopplingen mellan användandet av mobiltelefoner och risken för att få en hjärntumör har undersökts i flera studier. I dagsläget finns dock inga starka bevis för att mobiltelefonanvändning ökar risken för gliom (5). Flera studier pågår fortfarande och speciellt viktigt är att utreda effekterna av mobiltelefonanvändning på lång sikt.
16
4. PRIMÄR PREVENTION OCH TIDIG
DIAGNOSTIK
4.1 Levnadsvanor
Den enda kända riskfaktorn för gliom är joniserande strålning. Forskning har även visat en minskad risk för gliom hos individer med astma och/eller allergi (5).
4.2 Ärftlighet
Hos cirka 5 % av alla patienter med gliom har fler än en person i familjen haft gliom eller annan hjärntumör (4). Orsaken till detta är oftast inte känd. I de fall där två individer inom samma familj har drabbats av en hjärntumör är det ovanligt att ytterligare familjemedlemmar drabbas och lugnande besked kan lämnas (6). För indikation för remiss till cancergenetisk mottagning, se avsnitt 4.2.1.
Ett antal ovanliga och ärftliga syndrom som ökar risken för gliom finns beskrivna. Dessa syndrom orsakas av medfödda mutationer i kända gener. De syndrom som ökar risken för gliom är: neurofibromatos typ1 och typ2 (orsakas av mutationer i NF1 och NF2), Li-Fraumeni syndrom (orsakas av mutationer i TP53), och Turcots syndrom typ I (orsakas av mutationer i MLH1 och PMS2). Individer med dessa syndrom har en ökad risk för att utveckla gliom samt en ökad risk för ett antal andra tumörtyper (7).
Utöver dessa ovanliga mutationer har forskning även visat ett samband mellan risken för gliom och ett antal genetiska varianter som är vanliga i befolkningen (7). Dessa genetiska varianter bidrar dock med en mycket liten riskökning och saknar i dagsläget klinisk relevans.
4.2.1 Indikation för remiss till cancergenetisk mottagning
Remiss till den cancergenetiska mottagningen i regionen bör utfärdas för familjer som är intresserade av utredning i följande fall:
Acusticusneurinom då samma individ eller någon annan i familjen har haft en tumör i centrala nervsystemet (acusticusneurinom eller annan typ, för att utesluta NF2).
Bilateralt acusticusneurinom (NF2).
Opticusgliom då samma individ eller någon annan i familjen har haft en CNS-tumör (opticusgliom eller annan typ, för att utesluta NF1).
3 eller fler hjärntumörer i samma familj.
Hjärntumör med ung debutålder (≤ 50 år) då det i samma familj finns andra fall av hjärntumörer med ung debutålder eller annan cancer med ung debutålder (misstanke om Li-Fraumeni syndrom).
Familjen bör informeras och erbjudas utredning.
17
Följande information bör inkluderas i remissen:
Vilka släktingar som är drabbade.
Vilka typer av tumörer/cancer som finns i släkten.
I vilken ålder (ungefär) släktingarna drabbats.
Patienten kallas till utredning där man tar ställning till om det är aktuellt med genetisk testning, samt om det är aktuellt med screeningprogram för olika typer av tumörer, och om det finns behov av genetisk vägledning. I många fall hittar man ingen genetisk orsak till fallen av hjärntumör/cancer inom familjen och lugnande besked kan lämnas.
4.3 Alarmsymtom
Misstanke om hjärntumör bör uppstå när minst ett av nedanstående fem kriterier är uppfyllt. Detta är oberoende av eventuella tidigare eller aktuella andra cancersymtom.
Förstagångs epileptiskt anfall (fokalt eller generaliserat).
Debut av fokalt neurologiskt bortfallssymtom (t.ex. halvsidig förlamning, koordinations/balanssvårigheter, känselnedsättning, synfältsbortfall eller dysfasi/talpåverkan) progredierande över dagar eller veckor utan andra sannolika förklaringar (t.ex. känd multipel skleros eller känd metastaserad cancersjukdom).
Nytillkommen personlighetsförändring eller kognitiv nedsättning, progredierande över veckor eller ett fåtal månader. Nytillkommen huvudvärk eller markant förändring i tidigare huvudvärksmönster (särskilt vid förekomst av illamående, kräkningar, staspapill eller andra symtom/fynd talande för ökat intrakraniellt tryck) som progredierar över veckor och där grundlig sjukhistoria och klinisk neurologisk undersökning inte har påvisat andra sannolika förklaringar.
DT- eller MR-undersökning (utförd på andra indikationer) påvisar misstanke om primär malign hjärntumör. Om radiologiska fynd talar för meningiom, hypofysadenom eller schwannom ska patienten dock utredas enligt ordinarie rutiner och inte remitteras till standardiserat vårdförlopp.
Kronisk huvudvärk leder mycket sällan till påvisande av hjärntumör vid MR-undersökning och är inte indikation för att patienten inkluderas i standardiserat vårdförlopp. Uttalad ångest för att ha en tumör i hjärnan (som ofta förekommer hos patienter med svår eller kronisk huvudvärk) är inte indikation för hänvisning till standardiserat vårdförlopp för hjärntumör, men kan i vissa uttalade fall vara indikation för poliklinisk radiologisk utredning för att lindra patientens oro.
18
5. SYMTOM, KLINISKA FYND OCH
DIAGNOSTIK
5.1 Symtom, kliniska fynd och diagnostik vid
hjärntumör
Symtombilden vid intrakraniella tumörer kan sammanfattas i;
Diffusa symtom, ej strikt relaterade till tumörlokalisation; som t.ex. humörsvängningar, tankemässiga störningar, distanslöshet och avflackning i personligheten (främst vid stora frontala tumörer).
Fokala symtom som återspeglar tumörlokalisation: – bortfallssymtom: förlamning, talstörning,
koordinationsrubbning, känselstörning – retningsfenomen: fokalt utlösta epileptiska anfall (med/utan
sekundär generalisering).
Rekommendationer:
De vanligaste symtomen vid hjärntumör är epileptiskt anfall, fokala bortfallssymtom eller mer diffusa psykiska eller tankemässiga symtom. Huvudvärk är vanligt vid hjärntumör, men förekommer sällan ensamt som debutsymtom.
Vid misstanke om hjärntumör bör man utföra magnetkameraundersökning av hjärnan. Vid behov av akut utredning eller, om magnetkameraundersökning inte är tillgänglig, utförs datortomografi utan och med kontrastförstärkning.
Utredningstempot anpassas efter symtomens duration och allvarlighetsgrad:
Urakut utredning: Alarmsymtom talande för begynnande inklämning (tilltagande tumörrelaterad huvudvärk, desorientering, synpåverkan med obskurationer eller dubbelseende – i senare skede medvetandepåverkan, oregelbundet andningsmönster, ensidigt vidgad ljusstel pupill). I dessa situationer skall akut utredning vidtas och direkt kontakt tas med neurokirurg.
Övriga patienter: Epileptiskt anfall. Huvudvärk med tydlig karaktär av intrakraniell tryckstegring (morgonhuvudvärk, illamående/kräkning, ökande smärta över tid). Långsamt progredierande icke-akuta symtom där hjärntumör är ett differentialdiagnostiskt alternativ (t.ex. neurologiska bortfall, personlighetsförändring). Radiologisk utredning bör i dessa fall genomföras direkt i samband med patientens besök på akutmottagningen och senast inom 3 kalenderdagar. Vid tecken till hjärntumör på datortomografi eller vid kvarstående klinisk misstanke (t.ex. vid oprovocerat krampanfall), kompletteras med magnetkameraundersökning inom 3 kalenderdagar.
19
Trycksymtom: – huvudvärk, ofta på morgonen samt förenad med illamående
och ibland kräkning – i regel tilltagande över tid – påverkan på högre funktioner, desorientering och
medvetandepåverkan – synfenomen (obskurationer, dubbelseende).
5.1.1 Epileptiska anfall
Det absolut vanligaste debutsymtomet vid supratentoriellt (i storhjärnan) belägna tumörer är ett epileptiskt anfall, vilket förekommer i upp till 90 % av låggradiga gliom, upp till 50 % av höggradiga gliom (8).
Tumörrelaterad epilepsi klassificeras som strukturell epilepsi (eller symtomatisk epilepsi), det vill säga att anfallet har inletts med en fokal störning i den region där tumören är lokaliserad. Symtomen vid fokalt anfall återspeglar tumörlokalisationen. Sekundär generalisering med spridning av anfallet till kontralaterala hemisfären med medvetandeförlust och tonisk-kloniska kramper (tidigare kallade grand mal-anfall) förekommer relativt ofta. Den fokala anfallsstarten kan vara så kortvarig att den inte noteras kliniskt.
Följande anfallskaraktäristika bör observeras och journalföras:
anfallets start med sensoriska, autonoma eller motoriska yttringar
eventuella emotionella eller kognitiva fenomen
huruvida medvetandepåverkan förelegat eller ej. Epileptiska manifestationer kan ibland feltolkas och fördröja tumördiagnos. Vid följande symtom bör klinikern vara särskilt uppmärksam på möjligheten av eventuellt bakomliggande epileptiskt anfall:
Plötsligt insättande kortvarig dysfasi (talsvårigheter) i avsaknad av andra fokala symtom.
Alla typer av kortvariga fokala bortfallssymtom (övergående känselnedsättning, pareser).
Plötsligt insättande emotionella, autonoma eller hallucinatoriska symtom (kan tyda på epileptisk aura, speciellt vid temporallobstumörer).
Fluktuerande vakenhet eller nedsatt kontaktbarhet, desorientering, monotona och stereotypa rörelser (kan tyda på icke-konvulsivt status epilepticus det vill säga, långvarig pågående anfallsaktivitet utan påtagliga motoriska fenomen).
5.1.2 Huvudvärk
Huvudvärk förekommer under sjukdomsförloppet hos cirka 50–70 % av patienter med hjärntumör och är särskilt vanligt vid infratentoriella tumörer. Det är dock bara ett fåtal av patienterna som har huvudvärk som enda debutsymtom; i regel finns även andra symtom som leder till hjärntumördiagnos. Smärtan vid huvudvärk beror på retning av smärtkänsliga
20
intrakraniella strukturer (hjärnhinnor och blodkärl), själva hjärnvävnaden däremot är okänslig för smärta.
Huvudvärken kan vara ospecifik, initialt liknande spänningshuvudvärk eller migrän. Vid progress av tumör eller ödem uppstår successivt en mer karaktäristisk smärta p.g.a. ökande intrakraniellt tryck:
tilltagande smärtintensitet över tid
association till illamående och kräkning (ibland lindras värken efter kräkning eller uppresning)
i regel dålig effekt av sedvanliga analgetika
dygnsvariation, som värst på efternatten eller tidig morgon
förvärras av tillfällig tryckstegring (t.ex. valsalva-manöver som hostning, nysning).
Vid fortsatt ökande intrakraniellt tryck tillstöter ytterligare symtom, se avsnitt 5.1.5.
Vid obstruktiv hydrocephalus till följd av tumör som komprometterar likvorflödet kan valsalvamanöver och lägesändring av huvudet orsaka plötsliga kortvariga intensiva huvudvärksattacker förenade med illamående, kräkningar och ibland medvetandeförlust.
5.1.3 Personlighetsförändring
Personlighetsförändring förekommer som debutsymtom hos mer än 20 % av patienter med högmaligna (grad III och IV) gliom (9) och kan manifestera sig som mer eller mindre diffusa symtom (psykomotorisk långsamhet) eller vara relaterad till tumörens specifika lokalisation i hjärnan (distanslöshet, avflackning vid frontal tumör; minnesstörning vid tumör i mediala tinningloben/hippocampus). Personlighetsförändring utvecklas smygande och kan ibland vara svårt att upptäcka vid klinisk undersökning och är inte alltid tydlig för patienten själv, varför närstående bör tillfrågas.
5.1.4 Fokala bortfallssymtom
Tack vare hjärnans plasticitet vid långsamt växande tumörer är det ovanligt med fokala bortfallssymtom hos patienter med låggradiga gliom (10). Snabbt växande tumörer däremot orsakar fokala bortfallssymtom som uppstår smygande och successivt progredierar, undantaget vid blödning i tumör då insjuknandet är hastigt som vid stroke. Symtombilden beror på tumörläget.
21
Tabell 1. Vanliga cerebralt utlösta bortfallssymtom relaterat till tumörläge.
Tumörläge Symtom
Pannlob (frontallob) Kraftnedsättning; pares – KL Personlighetsförändring (t.ex. apati) Talstörning; svårt att få fram ord – motorisk afasi. (Brocas area, DH). Även andra tal- och språkstörningar kan förekomma, till exempel svårigheter att förstå tal och skrift.
Tinninglob (temporallob) Svårt att förstå det talade ordet – sensorisk afasi. (Wernickes area, DH) ). Även andra tal- och språkstörningar kan förekomma, till exempel svårigheter att göra sig förstådd.
Hjässlob (parietallob) Känselnedsättning – KL Språkstörning (tal, förståelse) (DH) Minskad uppmärksamhet på motsatt kroppshalva/neglekt (IDH)
Nacklob (occipitallob) Synfältsbortfall – KL
Hjärnstam Kranialnervspåverkan – IL Kraftnedsättning; pares – KL kroppshalva (ej ansiktet) Känselnedsättning – KL kroppshalva (ej ansiktet)
Lillhjärna (cerebellum) Nedsatt postural kontroll/bålbalans (skada i medellinjen) Koordinationsstörning i arm och ben – IL Ostadig gång (ataxi), sluddrigt tal (dysartri) vid skada i båda hemisfärer
Thalamus Känselpåverkan (ökad/nedsatt sensibilitet, smärta) – KL
KL=kontralateralt (motsatt kroppshalva jämfört tumören), IL=ipsilateralt (samma kroppshalva som tumören) DH=vid skada i dominant hemisfär (hos de flesta människor vänster), IDH=icke-dominant hemisfär (oftast höger).
5.1.5 Symtom vid ökat intrakraniellt tryck
Tidiga tecken:
Ökande tumörrelaterad huvudvärk (för beskrivning, se avsnitt 5.1.2).
Påverkan på högre funktioner; desorientering – ofta smygande, diskreta symtom.
Obskurationer (sekundkorta attacker av dimsyn) p.g.a. papillödem.
Dubbelseende p.g.a. direkt eller indirekt (sekundärt till ökat intrakraniellt tryck) påverkan på någon av de nerver som styr ögonmotiliteten (nIII, IV, VI).
22
Vid fortsatt tryckstegring förskjuts hjärnan i sitt oeftergivliga rum (kranium, tentorium) vilket sekundärt orsakar hjärnstamspåverkan:
Medvetandepåverkan.
Oregelbundet andningsmönster.
Stigande blodtryck, låg och/eller oregelbunden hjärtrytm.
Hjärnstamsutlösta sträckkramper (i sent inklämningsskede).
Vid den vanligaste typen av inklämning, tentoriuminklämning, ses vidgad ljusstel pupill på tumörsidan då oculomotoriusnerven kläms under tentoriet.
OBS! Vid tecken till ökande intrakraniellt tryck krävs akut handläggning och kontakt med neurokirurg.
5.1.6 Övriga symtom
5.1.6.1 Synstörning
Synstörningar kan uppstå av flera anledningar:
Synfältsbortfall vid tumörinväxt i syncentra/synstrålning.
Obskurationer (sekundkorta attacker av dimsyn) vid papillödem orsakat av ökat intrakraniellt tryck.
Dubbelseende vid direkt eller indirekt påverkan på de kranialnerver som styr ögonmotiliteten (III, IV, VI).
5.1.6.2 Psykiska symtom
Ångest och depression är ibland underdiagnostiserade symtom hos patienter med hjärntumör. Affektiva störningar kan bero på tumördiagnosen, biverkningar av given behandling eller uppstå som reaktion på den livsomställning som tumördiagnosen medför. För mer information om psykiska reaktioner vid cancer och behandlingsalternativ, se nationellt vårdprogram för cancerrehabilitering (maj 2014) http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/.
5.1.7 Diagnostik vid misstanke om primär hjärntumör
Följande symtom skall föranleda misstanke om hjärntumör och därmed skyndsam utredning:
Förstagångs oprovocerat krampanfall.
Huvudvärk talande för förhöjt intrakraniellt tryck (se avsnitt 5.1.2).
Tilltagande personlighetsförändring.
Progredierande centrala neurologiska bortfall.
Vid sådana symtom bör radiologisk utredning med i första hand datortomografi (DT) av hjärnan utan och med intravenös kontrast utföras. Om DT hjärna visar misstänkt hjärntumör, eller vid hög klinisk tumörmisstanke trots normal DT-undersökning, bör utredningen
23
kompletteras med magnetkameraundersökning (MR). För ytterligare information om radiologisk utredning/metod se avsnitt 5.3. Om radiologisk utredning bekräftar misstanke om primär hjärntumör skall patienten remitteras till regional MDK (multidisciplinär terapikonferens) alternativt direkt till neurokirurgisk klinik beroende på lokala rutiner.
Situationer som kräver akut kontakt med neurokirurg
Hotande inklämning (se 5.1.4) Särskild observans krävs vid expansiva processer i bakre skallgropen som ofta initialt kan ge en lindrig symtombild men där risk finns för snabb försämring med hastigt inträdande inklämningssymtom. Därför är det viktigt med aktiv övervakning och kontakt med neurokirurg redan i ett tidigt skede.
Obstruktiv hydrocefalus kan uppstå vid tumör i anslutning till likvorsystemet (se avsnitt 5.1.2) och kan leda till inklämning.
5.2 Symtom, kliniska fynd och diagnostik vid
ryggmärgstumör
Intraspinala tumörer orsakar, liksom de intrakraniella, symtom genom infiltration eller kompression av neuronal vävnad. Ryggmärgskompression kan förutom den direkta tryckeffekten också orsaka skada till följd av venös stas nedom kompressionsstället samt ibland också samtidig påverkan av arteriell kärlförsörjning. Tumören ger upphov till centralnervösa symtom nedom skadenivån. Symtomen beror på vilka bansystem som är involverade, och kan vara av motorisk, sensorisk och/eller autonom art. För detaljerad beskrivning av spinal symtomatologi och spinala syndrom, se (11).
En perifer symtomkomponent i skadenivån kan finnas om tumören orsakar lokal påverkan på nervrot eller plexus. Påverkan på sensoriska nervrötter kan orsak radikulär (utstrålande) smärta, vilken ofta förvärras av hoststöt eller Valsalvamanöver.
De vanligast rapporterade symtomen vid intramedullär tumör är smärta, följt av bortfallssymtom av motorisk respektive sensorisk art, men även andra problem som koordinationsstörning, påverkan på blås- och tarmfunktion eller spasticitet förekommer och kan orsaka stort lidande för patienten. Parapares (kraftnedsättning i båda benen) skall inge misstanke om spinal patologi, särskilt om symtom från övre extremiteter saknas.
Ofta är symtomen långsamt progredierande över tid, men ibland kan snabbt tilltagande svullnad kring tumören eller blödning i densamma orsaka akut ryggmärgskompression. Symtomutvecklingen sker då under timmar (ibland minuter) och handläggningen skall i dessa fall vara utomordentligt skyndsam – neuroradiologisk undersökning (magnetkameraundersökning krävs!), insättning av urinkateter vid blåspares och kirurgisk åtgärd skall genomföras omgående (även nattetid och helg) då risken för bestående funktionsnedsättning ökar drastiskt ju längre tid kompressionen kvarstår. Högdos kortisoner bör övervägas för symtomlindring i dessa fall (11).
24
5.3 Neuroradiologisk utredning
Rekommendationer:
Remissen för radiologisk undersökning bör innehålla information om relevanta symtom och deras duration, neurologiska fynd, datum för tidigare neurokirurgiskt ingrepp och strålbehandling, pågående kortison- eller cytostatikabehandling, nyligen utförd lumbalpunktion och tidigare neuroradiologisk undersökning. Ange alltid om patienten har magnetiska eller elektromagnetiska implantat eller njurfunktionsnedsättning.
Magnetresonans (MR)-undersökning (”magnetkameraundersökning”) är förstahandsmetod för radiologisk utredning och uppföljning av hjärntumörer. Den bör inkludera bildtagningssekvenserna T2 FLAIR, T2-viktad, diffusionsviktad (DWI), 3DT1-viktad före och efter intravenös kontrastmedelsinjektion samt om möjligt även perfusion. Andra MR-sekvenser såsom kortikala aktiveringsstudier med funktionell MR (fMRI), ”diffusion tensor imaging” (DTI), MR-angiografi och MR spektroskopi (MRS) läggs till vid behov av ytterligare information. Postoperativ MR bör alltid utföras inom 48 timmar (maximalt 72 timmar) och bör inkludera 3DT1-sekvens före och efter intravenös kontrastmedelsinjektion, T2 FLAIR och DWI.
Positronemissionstomografi (PET), framför allt med spårämne bundet till aminosyra, är av värde som komplement, när MR talar för låggradigt gliom och kan även vara till nytta för differentialdiagnostik mellan behandlingseffekt och tumörprogress vid uppföljning efter behandling.
Datortomografi (DT) utförs ofta primärt på grund av metodens bättre tillgänglighet och bör alltid kompletteras med MR, då man påvisat hjärntumör som potentiellt ska behandlas.
Radiologens utlåtande bör vara strukturerat och innehålla information om datum och ort för föregående undersökning, tumörens läge, kontrastuppladdning, storlek av kontrastuppladdande och icke kontrastuppladdande komponenter (minst 2 linjära mått av längd och bredd, helst även höjd, volumetri är av värde när detta finns tillgängligt), ödem, nekros, expansiv effekt, eventuell perfusionsökning samt en bedömning (sannolik diagnos, oförändrat/ marginell progress/tydlig progress/subtotal regress/total regress).
Remitterande kliniker kan kombinera radiologisk och klinisk information för att bedöma terapirespons/progress enligt RANO-kriterierna.
Spinala gliom undersöks alltid med MR (utom vid stark kontraindikation, då man kan göra DT-myelografi), som bör inkludera bildtagningssekvenserna T2 STIR (Short TI Inversion Recovery), T2-viktad samt T1-viktad före och efter intravenös kontrastmedelsinjektion.
5.3.1 Remiss för radiologisk undersökning
Remissen för radiologisk undersökning bör innehålla information om relevanta symtom och deras duration, neurologiska fynd, datum för tidigare neurokirurgiskt ingrepp och strålbehandling, pågående kortison- eller cytostatikabehandling, nyligen utförd lumbalpunktion och tidigare neuroradiologisk undersökning. Ange alltid om patienten har magnetiska eller
25
elektromagnetiska implantat eller njurfunktionsnedsättning. Pågående kortisonbehandling kan undertrycka barriärskada och därmed kontrastuppladdning. Cytostatikabehandling, strålbehandling och antiangiogenetisk behandling kan påverka bildernas utseende och därmed bedömningen. Nyligen genomförd kraniotomi eller lumbalpunktion kan orsaka reaktiv kontrastuppladdning i hjärnhinnorna, som kan missbedömas om radiologen inte har fått information om detta.
5.3.2 Radiologiska undersökningsmetoder
5.3.2.1 Hjärntumörer
Magnetresonans (MR)-undersökning (”magnetkameraundersökning”) är förstahandsmetod för radiologisk utredning och uppföljning av hjärntumörer. Datortomografi (DT) utförs ofta primärt på grund av metodens bättre tillgänglighet och bör alltid kompletteras med MR då man påvisat en hjärntumör, som potentiellt ska behandlas, eller då DT-undersökningen är negativ men misstanken om hjärntumör är stor, t.ex. vid nydebuterad epilepsi. DT bör utföras med tunna snitt, som arkiveras i PACS, för att underlätta granskning även av rekonstruerade bilder i olika plan. Om tumör påvisas på DT utan kontrastmedelsinjektion, t.ex. vid akut undersökning, behöver man inte komplettera med kontrastmedelsinjektion om MR planeras in samma eller nästa dag. På DT utan kontrastmedelsinjektion kan man inte utesluta små metastaser utan ödem, meningeal tumörväxt eller små meningeom. Därför bör DT efter intravenös kontrastmedelsinjektion utföras om man vill utesluta alla tumörtyper, och inte planerar att fortsätta utredningen med MR, t.ex. vid kontraindikation.
5.3.2.2 Diagnostisk (preterapeutisk) MR och PET
MR-undersökningen bör inkludera bildtagningssekvenserna T2 fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR), T2-viktad, diffusionsviktad (DWI), 3DT1-viktad före och efter intravenös kontrastmedelsinjektion (3D-sekvens behövs för neuronavigation under operation och underlättar jämförelse vid uppföljning, inkludera näsa och nacke för att bilderna ska kunna användas för navigation) samt om möjligt även perfusionssekvens.
Kontrastuppladdning, som avspeglar barriärskada, ses som regel i högmaligna gliom (WHO grad IV), och bidrar till bättre avgränsning av den mest maligna delen av tumören, vilket är till nytta vid planering av operation och biopsi (12). Anaplastiska astrocytom (WHO grad III) kan ha varierande grad av kontrastuppladdning medan diffusa astrocytom (WHO grad II) oftast saknar uppladdning eller uppvisar diskret sådan. Oligodendrogliom grad II och III har varierande grad av kontrastuppladdning. Således är bedömning av kontrastuppladdning till viss hjälp men inte pålitlig för att avgöra tumörens malignitetsgrad.
Diffusions-MR (DWI) avspeglar delvis tumörens celltäthet, och nedsatt diffusion (lägre ADC-värden d.v.s. nedsatt medeldiffusion) ses därför i mer maligna gliom eller i maligna komponenter i låggradiga gliom, men värdena är delvis överlappande och kan därför endast användas som stöd (13). DWI är också till stor nytta vid differentialdiagnostik. Dessutom påvisas akut ischemi
26
(inom 7–10 dagar) bäst med DWI, vilket är viktigt vid den tidiga postoperativa undersökningen (se nedan) och då är en preoperativ DWI-sekvens för jämförelse av värde.
Perfusions-MR kan påvisa ökad angiogenes i en malign tumör i form av ökad regional cerebral blodvolym (CBV) jämfört med normalt hjärnparenchym, och oftast ses även ökat cerebralt blodflöde (CBF) i motsvarande område (14, 15).
Andra MR-sekvenser, såsom ”diffusion tensor imaging” (DTI) för avbildning av vitsubstansbanor, funktionell MR (fMRI) för kortikala aktiveringsstudier, MR-angiografi för avbildning av blodkärl och MR spektroskopi (MRS) för kartläggning av metaboliter i hjärnan, kan läggas till vid behov av ytterligare information.
Positron emissionstomografi (PET) efter intravenös injektion av det radioaktiva spårämnet 18F-fluorodeoxyglukos (FDG) avspeglar glukosmetabolismen, som oftast är hög i höggradiga gliom och låg i låggradiga gliom. Tumörer med högt glukosupptag kan vara svåra att avgränsa från det normalt höga upptaget i grå substans. PET med radioaktivt märkta aminosyror, t.ex. 11C-metionin (MET) avspeglar bland annat ökad proteintransport in i tumörcellerna och är korrelerat till ökad cellproliferation och tumörens malignitetsgrad (16). Upptag ses även i tumörer utan blod-hjärn-barriär läckage, således även i låggradiga gliom utan kontrastuppladdning på MR. MET-PET ger en tydligare kontrast mellan tumör och normal hjärnvävnad, eftersom upptaget i normal hjärna är lägre och mer homogent än på FDG-PET. PET kan användas för att differentiera mellan neoplastiska och icke-neoplastiska lesioner, mellan tumörrecidiv och strålreaktion, som vägledning vid stereotaktisk biopsi, som prognostisk markör för låggradiga gliom och som kartläggning inför strålbehandling (15-19). PET undersökningar är dyra och har än så länge begränsad tillgänglighet, men deras användning kommer att öka med ökad tillgång till PET-CT utrustningar. MET-PET kan vara av värde i utredningen av nyupptäckta låggradiga gliom på sjukhus där metoden finns tillgänglig.
5.3.2.3 Neuronavigation under operation med hjälp av MR
Vid radiologiskt vägledd operation med hjälp av neuronavigationsutrustning används ett referenssystem, så att det radiologiska bildmaterialet datorstyrt samregistreras med markörpunkter på patientens huvud. Detta ger förbättrad representativitet av biopsimaterial och möjlighet till god precision samt minskad risk för operationsrelaterad påverkan i känsliga regioner. För operation med neuronavigation behövs MR med 3D volymssekvens, som ingår i den preoperativa MR-undersökningen (se ovan). Dessutom används fMRI och DTI med traktografi allt mer för kartläggning av viktiga kortikala funktioner och viktiga banor i vit substans, framför allt vid resektion av låggradiga gliom. MR-utrustning i eller i anslutning till operationssalen kan kartlägga resektionsgraden under operationen, men kräver extra säkerhetsåtgärder med tanke på det starka magnetfältet (20).
27
5.3.2.4 Tidig postoperativ MR
Tidig postoperativ bedömning av kirurgisk radikalitet störs ofta av ospecifik kontrastuppladdning, men har högre säkerhet om MR utförs mindre än 48 timmar efter ingreppet (inte senare än 72 timmar). Denna MR-undersökning används för att påvisa eventuella kvarvarande tumörförändringar utan eller med kontrastuppladdning och är till stor nytta vid bedömning av uppföljande MR-undersökningar.
5.3.2.5 Uppföljande MR-undersökningar
Den radiologiska uppföljningen under fortsatt behandling bör helst utföras med samma MR-scanner som preoperativt, åtminstone helst vid samma magnetfältstyrka, och med likartade MR-parametrar. Mer uttalad kontrastuppladdning kan ses vid magnetfältstyrkan 3T än 1,5T vid samma kontrastmedelsdos och ändring av MR-sekvensparametrar kan påverka graden av kontrastuppladdning och signalintensiteten på bilderna.
Eftersom kontrastuppladdning i en hjärntumör är en ospecifik följd av blodhjärnbarriär-läckage kan den påverkas av flera faktorer, som inte är relaterade till tumörprogress eller tumörregress. Behandling med kortison eller angiogeneshämmande medel kan minska kontrastuppladdningen relativt kraftigt, medan inflammatorisk reaktion efter till exempel operation eller strålbehandling kan ge ökad kontrastuppladdning. Perfusions-MR har visat ökad känslighet för att upptäcka tumörprogress än kontrastmedelsförstärkt konventionell MR och är även till hjälp vid differentiering mellan tumörprogress och reaktiva förändringar. Även PET är till nytta vid denna differentiering.
Pseudoprogress: Hos 20–30 % av patienter som fått samtidig strål- och temozolamidbehandling ses 1–3 månader efter avslutad behandling ökad kontrastuppladdning i tumörområdet (inom strålfältet). Den är orsakad av reaktiva förändringar på behandlingen, s.k. pseudoprogress (21) och avtar som regel under fortsatt cytostatikabehandling samtidigt som patienten ofta förbättras kliniskt. Perfusions-MR med hög CBV motsvarande kontrastuppladdningen stödjer däremot misstanke om tumörrecidiv. Bedömningen är säkrare på en MR-undersökning som utförs 3–4 månader efter strålbehandlingen.
Pseudoregress: Angiogeneshämmande medel kan ge avsevärd minskning av kontrastuppladdningen i en tumör redan 1–2 dagar efter en enda behandling. Detta kallas pseudoregress, eftersom det är en stabilisering av blod-hjärnbarriären snarare än en reduktion av tumörstorleken (21). T2 FLAIR och T2-viktade bilder är därför viktiga vid bedömningen.
5.3.2.6 Spinala tumörer
Spinala gliom undersöks alltid med MR (utom vid stark kontraindikation, då man kan göra DT-myelografi), som bör inkludera bildtagningssekvenserna T2 STIR (Short TI Inversion Recovery), T2-viktad samt T1-viktad före och efter
28
intravenös kontrastmedelsinjektion. Samma sekvenser används vid uppföljning. Kontrastuppladdning i spinala gliom avspeglar inte malignitetsgraden på samma sätt som i cerebrala gliom och kan ses även i låggradiga tumörer (22).
5.3.3 Radiologens bedömning och utlåtande
5.3.3.1 Radiologens roll
Radiologen har ansvar för att rätt bildgivande metod används på ett optimalt sätt, för analys och bedömning av bildmaterialet samt utformning av ett adekvat utlåtande till remitterande kliniker. Dessutom förevisar radiologen relevanta bilder och deltar aktivt i diskussionen på multidisciplinära tumörkonferenser, bistår neurokirurgen vid preoperativ bedömning och planläggning inför neuronavigation (morfologiska bilder, traktografi, fMRI) samt vid bedömning av den direkt postoperativa radiologiska undersökningen. Radiologen samverkar också med onkolog för inritning av tumör vid dosplanering inför strålbehandling och för bedömning av terapieffekt under den vidare uppföljningen av patienten.
5.3.3.2 Det radiologiska utlåtandet
Radiologen bör avge ett strukturerat utlåtande där följande information ingår:
undersökning utförd före och efter intravenös kontrastmedelsinjektion
datum och ort för föregående undersökning
tumörens läge
kontrastuppladdning
storlek av kontrastuppladdande och icke kontrastuppladdande komponenter
ödem
nekros
expansiv effekt
eventuell perfusionsökning
en bedömning baserad på radiologiska fynd tillsammans med kliniska upplysningar (Sannolik diagnos, oförändrat/marginell progress/tydlig progress/subtotal regress/total regress).
5.3.3.3 Mätning av storlek på hjärntumörer
Tumörstorleken kan bedömas på flera olika sätt och därför behövs en standardiserad mätmetod. Vanligen mäts 1– 3 linjära diametrar (längd, bredd, höjd) men mätningarna har ofta dålig reproducerbarhet, eftersom många tumörer har oregelbunden form och även växer asymmetriskt i olika riktningar (15). Volymsbestämning är mer objektiv men mer tidskrävande, eftersom den i dag kräver manuell eller halvautomatisk inritning av tumörens konturer på varje bild. Automatiska metoder för kliniskt radiologiskt bruk börjar dock införas och kommer snart att få ökad användning.
29
Radiologen tillhandahåller tumörmåtten i utlåtandet och remitterande kliniker kan sedan kombinera dem med klinisk information för att bedöma grad av respons alternativt progress enligt RANO-kriterierna (se nedan).
5.3.3.4 RANO kriterierna för höggradiga gliom i hjärnan
Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-kriterierna introducerades 2010 (23). Enligt kriterierna uppmäts den största tvärsnittsdiametern på den kontrastuppladdande tumörkomponenten och den största diametern vinkelrätt mot denna på samma bild. Produkten av de två uppmätta diametrarna beräknas och mätresultat från multipla lesioner adderas och kombineras med information om pågående kortisonbehandling och klinisk neurologisk status. Dessutom bedöms icke-kontrastuppladdande tumör med hög signalintensitet på T2 FLAIR eller T2-viktad sekvens. Det kan vara svårt att skilja tumör från ödem eller postterapeutiska förändringar på dessa bilder, varför det är viktigt att alltid jämföra med tidigare MR-undersökningar.
Man har inte närmare definierat kriterier för mätning av tumören på T2/FLAIR-bilder, varför radiologen bör försöka mäta längd och bredd på samma sätt som för kontrastuppladdande tumör alternativt visuellt bedöma storleksändring. I kriterierna anges för T2/FLAIR bilder endast om tumören är oförändrad, större eller mindre. RANO-kriterierna definierar ”mätbara lesioner” som välavgränsade och med minst 10 millimeter diameter för såväl längd som bredd och höjd. RANO-kriterierna tar även hänsyn till kortisonbehandling och klinisk status. Kriterierna definierar komplett respons, partiell respons, stabil sjukdom och progress. De sammanfattade kriterierna för högmaligna gliom ses i tabell 2.
Tabell 2. Sammanfattning av RANO-kriterier för höggradiga gliom (23).
5.3.3.5 RANO-kriterierna för låggradiga gliom i hjärnan
RANO-kriterier för låggradiga gliom (WHO grad II), som oftast saknar kontrastuppladdning, publicerades 2011 (15). Kriterierna är sammanfattade i tabell 2. Man har lagt till kategorin ”minor response”, som inte finns i kriterierna för högmaligna gliom.
30
Tabell 3. Sammanfattning av RANO-kriterier för låggradiga gliom (15).
5.3.3.6 RANO-kriteriernas användning postoperativt (hjärntumörer)
Rekommendationer för användning av RANO-kriterierna efter kirurgisk behandling publicerades 2012 (24). Man betonar vikten av en tidig postoperativ MR-undersökning, helst inom 48 timmar. Diffusionsviktade MR-bilder bör användas för att påvisa postoperativ ischemi, som senare kan uppvisa reaktiv kontrastuppladdning, vilken kan misstolkas som tumörrecidiv. Definitiv bedömning av resektionsgrad av låggradiga gliom bör ske först 12 veckor postoperativt för att inte misstolka reaktivt ödem som kvarvarande tumör. Vid alla tumörgrader bör man bedöma såväl kontrastuppladdande som icke-kontrastuppladdande tumörkomponenter, när resektionsgraden fastställs. Volumetriska metoder kan vara till nytta för mätning av absolut kvarvarande tumörvolym. Man föreslår också att man specificerar komplett eller partiell resektion av ”kontrastuppladdande tumör” alternativt av ”detekterbar tumör” (kontrastuppladdande och icke-kontrastuppladdande).
5.4 Diagnosbesked
Vid diagnosbeskedet ska patienterna få individuellt anpassad saklig information (25). Det är väsentligt att patienterna är välinformerade så att de har möjlighet att ta ställning till de behandlingsalternativ som erbjuds. Ta gärna först reda på vilken information som givits av tidigare handläggande hälso- och sjukvårdspersonal genom att fråga patienten vad hen fått veta. För kommunikation med patienter med hjärntumör, se även avsnitt 8.1.1.
Det är viktigt att poängtera att informationen ges vid flera tillfällen och av både läkare, sjuksköterska och annan hälso- och sjukvårdspersonal. Både muntlig och skriftlig information bör användas.
Hållpunkter för diagnosbeskedet och uppföljande samtal:
Uppmana patienten att ha en närstående med sig. Den närstående har då möjlighet att efter besöket komplettera med information som patienten inte har uppfattat eller kunnat ta till sig.
Ge information om sjukdomen och behandlingen: förväntat sjukdomsförlopp, behandlingsmöjligheter, komplikationer och tidsperspektiv.
31
Bekräfta känslor. Känslor som att ”detta är inte sant” och ”det händer inte mig” bör bekräftas under samtalet.
Vid krisreaktion: Hjälp patienten att uttrycka sina känslor, oavsett vilka de är, genom att finnas till hands och lyssna.
Erbjud kontakt med kurator.
Identifiera patientens sociala nätverk och sociala stöd. Har patienten kommit ensam, ta reda på om det finns någon som patienten kan kontakta direkt eller vid hemkomst. Erbjud kontakt med kurator vid behov.
Var uppmärksam på självmordstankar. Inom en vecka från diagnosbeskedet löper cancerpatienter en högre risk för självmord än normalbefolkningen. Sjukvårdspersonal kan felaktigt tro att det är riskabelt att ta upp tankar om självmord, medan patienterna ofta uppfattar det som en lättnad att få prata om det.
Upprätta en skriftlig behandlingsplan i samband med diagnosbeskedet eller säkerställ på annat sätt att patienten får såväl skriftlig som muntlig information.
Ge praktisk information, t.ex. vårdavdelning och rutiner kring undersökningar och behandling.
Ta upp påverkan på arbetsförmågan. Berätta om de sjukskrivningsregler som gäller enligt rekommendationer från Socialstyrelsen samt om olika högkostnadsskydd.
Ge information om patientföreningar. Framgångsrik patientinformation kan mätas i kortare vårdtid och sjukfrånvaro, postoperativt bättre fysisk aktivitet och rörlighet, mindre smärtupplevelse och analgetikakonsumtion samt mindre oro (26, 27). Trots kunskapen om värdet av information visar studier att många patienter inte får den information de efterfrågar (28, 29).
32
6. KATEGORISERING AV TUMÖREN;
NEUROPATOLOGI
6.1 Allmänt
En neuropatologisk undersökning utförs på alla operationspreparat. Hjärntumörer bör klassificeras i enlighet med den senaste WHO klassifikationen, publicerad maj 2016 (30). Fullständig genomgång av alla förändringar i denna klassifikation kommer att ske i nästa uppdatering av vårdprogrammet. Histologisk diagnostik är alltid avhängig av att den uttagna vävnadsbiten är representativ för tumören. När vävnadsbiten är liten, som t.ex. vid nålbiopsi, blir därför malignitetsgraderingen mer osäker eftersom mer anaplastiska områden kan förekomma inom tumören.
Malignitetsgradering enligt WHO-klassifikationen baseras på histopatologiska kriterier för malignitet, värderade retrospektivt för de olika tumörtyperna mot postoperativ sjukdomsutveckling och överlevnad. Den utgör således ett försök att förutse tumörens växtsätt och aggressivitet utifrån statistiskt förväntat naturalförlopp. Malignitetsgraden bestäms efter mikroskopisk bedömning av: förekomst av cellatypi, cellkärnornas morfologi, celltäthet, antal mitoser och förekomst av tumörtypisk kärlproliferation och tumörnekros. Dessa faktorer värderas tillsammans med tumörtypen och eventuell tidigare given behandling (t.ex. nekros och atypi efter strålning).
Tillgång till vävnadsprov är nödvändigt för kategorisering och gradering av tumören. Mängden tillgängligt prov och kvalitén på detta är viktiga faktorer för en korrekt värdering. Bedömning bör ske enligt WHO 2007. I de flesta fall kan ytterligare behandlingsrelevant information fås genom analys av relevanta biomarkörer vilket då bör utföras.
Följande biomarkörer utgör miniminivå och bör rutinmässigt analyseras:
Markör Urval Metod Evidensgrad
1p/19q deletion Alla gliom grad II/III
Molekylär patologi
Stark evidens
MGMT-methylering
GBM, WHO grad IV hos patienter > 65 år
Molekylär patologi
Stark evidens
IDH Alla gliom IHC primärt, om negativt utfall bör molekylär metod övervägas
Måttlig evidens
33
6.2 Provhantering
6.2.1 Remissen
Histopatologisk och molekylärbiologisk diagnostik av olika tumörtyper kräver olika former av omhändertagande. Detta ställer stora krav på remissformuleringen, så att vävnader kan hanteras på ett optimalt sätt på patologen.
Remissen bör innehålla uppgifter om:
patientdata, något om symtom och hur länge patienten haft besvär samt om patienten har andra sjukdomar
tidigare operation av hjärntumör
annan känd primärtumör
tumörens läge
tumörens storlek
kontrastladdning: ja/nej
andra radiologiska fynd av betydelse (t.ex. Fynd från MRS eller PET)
kortisonbehandling, dos och behandlingsduration
tidigare strål- eller cytostatikabehandling
operationsfynd, t.ex. förekomst av nekros, blödning eller trombotiserade kärl
medgivande enligt biobankslagen
ev. speciella förbehåll/ önskningar från patienten.
6.2.2 Vävnadshantering
All från patienten tagen vävnad sänds till patologen så att representativt material kan väljas för mikroskopisk undersökning. Detta gäller även vid sjukdomsdebut med akut blödning av oklar genes då det rekommenderas att allt material (blodkoagel) skickas till patologen för histologisk undersökning. Utifrån lokal rutin skickas vävnaden färsk eller formalinfixerad. Med tanke på ökande behov av analyser av biomarkör rekommenderas att lokala rutiner utvecklas för att kunna frysa färsk, ofixerad, representativ tumörvävnad i biobank. Det är viktigt att den frysta vävnaden är representativ för tumörens högsta malignitetsgrad. Färska preparat tas vanligen emot vardagar, kontorstid cirka 08.00–16.30, övriga tider efter överenskommelse. Färskt prov som skickas till patologen bör transporteras svalt eller kallt, men inte ligga direkt på is (skapar artefakter). Om preparatet inte kan omhändertas direkt på patologen (t.ex. helgtid och övrig tid för akuta operationer), bör preparat fixeras i 4-procentig buffrad paraformaldehydlösning och förvaras i kylskåp.
För alla operationsfall ska en del av den tillvaratagna vävnaden fixeras och paraffininbäddas. Uppvisar materialet varierande karaktär skall bitar från de olika typerna inbäddas för undersökning. Är materialet begränsat skall allt material undersökas mikroskopiskt.
34
Det paraffininbäddade materialet sparas i befintliga arkiv och det frysta i -70ºC. Vävnaden sparas i enlighet med biobankslagen, det åligger opererande enhet att inhämta patientens samtycke till detta.
6.2.3 Intraoperativ diagnostik
Indikation/skäl för intraoperativ diagnostik
Oklart om man är inne i patologisk process eller ej.
Vid begränsat ingrepp, t.ex. biopsi, för att fastställa att viabel tumörvävnad finns tillgänglig för vidare diagnostik.
Tumör eller infektion – inför ev. odling eller annan direkt provtagning.
Misstanke på tumör som kräver speciell åtgärd vid operationen (speciellt lymfom).
Kirurgen kan be om ett intraoperativt fryssnitt, vilket endast görs om ett utlåtande påverkar operationsförloppet. Den akuta hanteringen är resurskrävande och ger ofta inte lika konklusiv diagnostik som normalt hanterad diagnostik, och man bör därför sträva efter att inte överutnyttja denna resurs. Detta preparat bör tas från makroskopisk representativ tumörvävnad. Preparat för fryssnitt skickas efter telefonmeddelande direkt till neuropatologens laboratorium för omedelbar hantering med utstryk och/eller fryssnittning.
6.2.4 Cytologiska preparat
Likvorprover skickas ofixerade så färska som möjligt efter telefonkontakt med cytologlaboratoriet.
6.3 Det neuropatologiska utlåtandet
Utlåtandet bör innehålla uppgifter om nedanstående parametrar vilka med fördel kan svaras ut i svarsmall:
Identifiering av patienten Tumörlokal (remissuppgift) Lateralitet (remissuppgift) Provtyp (Resektion/ Öppen Biopsi/Stereotaktisk biopsi) Makroskopisk beskrivning inkl. preparatstorlek (största dimension/övriga dimensioner/för fragmenterat material kan en aggregerad storlek anges, vid större preparat kan ev. vikt anges) Bäddat material Allt/Representativa bitar
Mikroskopisk beskrivning Histologisk tumörtyp enligt WHO Tumörgradering enligt WHO (grad I-IV) Preparering (Utstryk/Fryssnitt/FFPE etc.) Kompletterande undersökningar: Se vidare om biomarkörer nedan
35
Immunhistokemisk profil Molekylärpatologisk undersökning (kan även rapporteras på separat utlåtande enligt lokal överenskommelse). Utlåtanden avlutas med en sammanfattning med angivande av diagnos och WHO grad.
6.4 Biomarkörer
Diagnostiken av CNS tumörer förlitar sig alltmer på molekylärgenetiska analyser till stöd för klassificeringen, för prognostiskt värdering och för att förutsäga svar på behandling (prediktiv värdering) (31-33). Analyserna kan undersöka genetiska deletioner, amplifieringar, translokationer, mutationer, eller uttrycket av specifika gentranskript eller proteiner. Användandet av biomarkörer är under snabb utveckling och deras användning kommer sannolikt att bli mer integrerad i den kommande WHO klassifikationen (34, 35). Nedan beskrivs idag potentiellt användbara markörer. Rapportering av biomarkörer bör göras i enlighet med Svensk Förening för Patologis Kvalitets- och Standardiseringsdokument avseende molekylärpatologi (se http://www.svfp.se/molekylar_patologi).
6.4.1 1p/19q deletion
Rekommendation:
1p/19q dubbeldeletion är starkt förknippat med oligodendrogliom (++++) och bör utföras som del i diagnostiken av tumörer med misstänkt oligodendrogliomkomponent. Utfallet har ett starkt värde för behandlingsval av grad II och III gliom (++++).
En av de starkaste relationerna mellan genetiska förändringar och gliom histologi är det starka sambandet mellan förluster på kromosomarm 1p och 19q och oligodendrogliom fenotyp (36, 37). Cirka 60 % till 80 % av oligodendrogliala tumörer har kombinerad 1p och 19q förlust. De flesta studier visar att kombinerade förluster av 1p och 19q är specifika för oligodendrogliom, medan bara några få astrocytom och en andel av oligoastrocytom hyser dessa förändringar. Oligodendrogliom med 1p/19q förlust uppvisar bättre svar på cytostatikabehandling och är associerade med förlängd överlevnad (38).
Endast förlust av 1p eller 19q förekommer också men är inte lika starkt kopplad till oligodendrogliom histologi och det prediktiva och prognostiska värdet är inte lika välundersökt. Polysomi av 1p, 19q eller båda förekommer också i en del oligodendrogliom, det är förknippat med en sämre prognos oberoende av förekomst av samtidig deletion (39, 40). Dubbeldeletion av 1p/19q är starkt förknippat med IDH1 mutation, mer än 80 % av dubbeldeleterade oligodendrogliom har också IDH1 mutation (41).
36
6.4.2 MGMT
Rekommendation:
MGMT promotor metylering är en stark prediktiv markör för val mellan alkylerande cytostatika och strålbehandling vid behov av singelbehandling mot glioblastom hos äldre (> 65 år) och bör analyseras inför sådant val (++++).
Utifrån verkningsmekanismen kan man misstänka att tumörer med låga nivåer av det DNA-reparerande enzymet MGMT (O6- metylguanin -DNA metyltransferas) svarar bättre på alkylerande cytostatika. Uttrycket av MGMT bestäms till stor del av metyleringsstatusen av genens promotor. Denna epigenetiska avstängning av MGM genen förekommer i 40 % till 50 % av glioblastom. MGMT promotor metylering är en stark prediktiv markör för val mellan alkylerande cytostatika och strålbehandling vid behov av singelbehandling mot glioblastom hos äldre (> 65 år) (38, 42). Metylering kan testas med olika PCR-baserade analyser av genomiskt DNA. Ytterligare studier krävs för att avgöra värdet av immunohistokemisk analys av MGMT proteinuttryck.
Gränsen för kliniskt relevant metylering är metodspecifikt och för flera tillgängliga metoder är den exakta gränsen ännu inte exakt fastställd. Metylering av MGMT rapporteras därför ofta som ometylerad, lågmetylerad respektive högmetylerad. Den kliniska relevansen av lågmetylerad är inte helt klarlagd. MGMT promotor metylering används främst som prediktiv indikator och motstridiga studier föreligger ännu om dess prognostiska värde
6.4.3 Isocitrate Dehydrogenase (IDH)
Rekommendation:
IDH förekomst är användbart både för diagnos (skilja grad II-III gliom från primärt/de novo glioblastom men även från glios) och för prognostisk information (+++).
Isocitratdehydrogenas (IDH) är ett enzym som finns i fem isoformer, var och en som katalyserar reaktionen av isocitrat att α-ketoglutarate, viktigt för cellens metabolism. Mutationer i IDH1 är vanliga (70 %–80 %) i gliom WHO grad II och III gliom liksom i de sekundära glioblastom som utvecklats från dessa (43). Mutationer i IDH2 har också upptäckts i samma tumörtyper, men mycket mer sällan. Förekomst av IDH mutation i ett infiltrerande gliom är förknippat med väsentligt förbättrad prognos, det gäller även höggradiga gliom. Över 90 % av IDH1 mutationer i diffusa gliom är R132H, mot det resulterande muterade proteinet finns en monoklonal antikropp (mIDH1R132H) (38). Vid negativt IHC utfall bör man överväga att komplettera med molekylär patologisk analys för övriga mutationer.
37
6.4.4 Ki 67
Rekommendation:
Proliferation, där Ki-67 är den mest etablerade markören, ger en stark indikation på tumörens aggressivitet i grad II–III gliom (++ - +++).
Den mest tillförlitliga och tekniskt genomförbara markören för proliferation i gliom är Ki-67, ett nukleär antigen uttryckt i celler som är aktiva i cellcykeln, men inte uttrycks i vilofasen, G0. Andelen positiv inmärkta tumörcellskärnor uttrycks i procent (Ki-67 proliferationsindex). Många studier har visat ett positivt samband mellan Ki-67 index och WHO grad för olika gliom (35, 44). Bland grad II och III gliom har Ki-67 proliferationsindex prognostiskt värde, med en stark invers relation med överlevnad (45). Däremot har det inte prognostiskt värde för glioblastom, WHO grad IV (46). Svagheten med Ki-67 proliferationsindex är att utfallet varierar med hur vävnaden är behandlad (bl.a. fixeringsgrad) och med den immunhistokemiska metoden. Det finns heller ingen standardiserad kvantifieringsmetod, proliferationen kan variera i olika delar av tumören och fastställda utfallsnivåer saknas. Med dessa begränsningar i beaktande kan dock utfallet bidra med en prognostisk indikation och vara till hjälp i histologiska gränsfall, t.ex. i gränsfall mellan WHO grad II–III och III–IV. Här kan ett förhöjt Ki-67 proliferationsindex tyda på en mer aggressiv tumör.
6.4.5 ATRX
Rekommendation:
Avsaknad av ATRX uttryck är en stark indikation på astrocytär tumör (++).
IDH1 mutation och TP53-mutation i infiltrerande gliom är starkt förknippade med inaktiverande förändringar i Alpha Thalassemi/Mental retardation syndrom X-länkad (ATRX), en gen som kodar ett protein involverat i kromatin remodeling (38). Mutation hos ATRX är därmed en markör för astrocytärt ursprung bland IDH muterade gliom som saknar 1p/19q dubbeldeletion. Mutationer är mest frekventa i astrocytom av grad II (67 %) och grad III (73 %) och sekundära glioblastom (57 %), medan de är ovanliga i primära glioblastom och oligodendrogliom. Immunohistokemi för ATRX demonstrerar en förlust av proteinuttryck i neoplastiska celler som hyser inaktiverande mutationer, medan uttrycket kvarstår i icke-neoplastiska celler i provet (t.ex. endotelceller) (47).
38
6.4.6 TP53
Rekommendation:
Förekomst av TP53 mutation eller immunhistokemiskt utryck av p53 kan tyda på en astrocytär tumör (++).
P53 proteinet är viktigt för den kontrollerade celldöden, apoptosen. Avsaknad av normalt p53 är en viktig del av tumorgenesen i många tumörtyper. Mutationer av TP53 finns i över 60 % till 80 % av infiltrativa astrocytom, anaplastiska astrocytom och sekundära glioblastom, men är sällsynta i oligodendrogliom (48). Det finns ett starkt samband mellan IDH1 mutation och TP53-mutation i diffusa astrocytom, och denna kombination av mutationer kan vara till hjälp för att skilja astrocytom från oligodendrogliom (36). Immunhistokemisk reaktivitet för p53-proteinet används ofta som en markör för astrocytär differentiering i diffusa gliom, eftersom det mutanta proteinet bryts ned långsammare och ackumuleras i kärnan av tumörceller. Immunfärgningen reagerar med både normala och muterade former av p53 och är därför inte helt specifik för TP53 mutationer, vidare kan starkt uttryck av p53 förekomma i gliaceller vid andra tillstånd, t.ex. virusencephalit (48).
39
7. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS
MDK (multidisciplinär konferens) är ett forum för multidisciplinär diskussion om diagnostik och behandling för cancerpatienter, som en del av det multidisciplinära omhändertagande som numera anses som standard för i princip alla cancersjukdomar. Diskussion på MDK har visats påverka både patienters överlevnad och nöjdhet i positiv riktning och den gemensamt föreslagna behandlingsplanen får högt genomslag i vilka behandlingar patienterna faktiskt får. Konferenserna är också viktiga för kommunikation och samarbete mellan de olika involverade disciplinerna och yrkesgrupperna (25, 49-53). Det är ett utmärkt tillfälle för undervisning och upprätthållande av kompetens.
MDK för hjärntumörpatienter benämns på olika sätt, t.ex. neuroonkologrond och tumörrond. För en välfungerande konferens bör neurokirurger, onkologer, neurologer, neuroradiologer, neuropatologer och kontaktsjuksköterskor delta. Det ska finnas möjlighet att visa relevant neuroradiologiskt och om möjligt neuropatologiskt underlag. Det är viktigt för granskningsmomentet att adekvat remiss med aktuellt klinisk status, samsjuklighet, befintlig relevant radiologisk diagnostik och ursprungligt röntgenutlåtande samt frågeställning anländer i god tid före konferensen. Konferensen bör äga rum varje vecka för att inte medföra onödig fördröjning i omhändertagandet av patienten. Videokonferenser ger möjlighet även för deltagande från kliniker utanför universitetssjukhusen.
För optimalt omhändertagande rekommenderas att samtliga patienter diskuteras på MDK postoperativt inför ställningstagande till postoperativ behandling samt även preoperativt, särskilt om det finns tveksamhet till om eller hur patienten ska opereras, eller om ytterligare utredning krävs. Patienter bör också diskuteras vid progress eller recidiv.
MDK är dessutom ett forum för ny medicinsk bedömning/second opinion.
7.1 Ny medicinsk bedömning – second opinion
Enligt Patientlagen 8 kap 1§ har en patient med allvarlig sjukdom rätt att få en ny medicinsk bedömning gjord hos annan vårdgivare.
Detta sägs i lagen (SFS 2014:821):
7 kap. Val av behandlingsalternativ och hjälpmedel
1 § När det finns flera behandlingsalternativ som står i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet ska patienten få möjlighet att välja det alternativ som han eller hon föredrar. Patienten ska få den valda behandlingen, om det med hänsyn till den aktuella sjukdomen eller skadan och till kostnaderna för behandlingen framstår som befogat.
40
8 kap. Ny medicinsk bedömning
1 § En patient med livshotande eller särskilt allvarlig sjukdom eller skada ska få möjlighet att inom eller utom det egna landstinget få en ny medicinsk bedömning. Patienten ska erbjudas den behandling som den nya bedömningen kan ge anledning till om 1. behandlingen står i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet, och 2. det med hänsyn till den aktuella sjukdomen eller skadan och till kostnaderna för behandlingen framstår som befogat.
9 kap. Val av utförare
1 § En patient som omfattas av ett landstings ansvar för hälso- och sjukvård ska inom eller utom detta landsting få möjlighet att välja utförare av offentligt finansierad öppen vård.
Det är här viktigt att skilja på vad lagen säger om ny medicinsk bedömning och vad vi i dagligt tal kallar ”second opinion”. Second opinion kan ibland vara att läkaren rådfrågar en kollega på den egna enheten eller annan enhet. Det kan också vara att flera specialister deltar i bedömningen av en patient i t.ex. multidisciplinära ronder.
Även om de legala förutsättningarna inte är helt uppfyllda, är det ändå vara möjligt för sjukvården att erbjuda patienter en förnyad medicinsk bedömning. Det är viktigt att sjukvården är lyhörd för att patienter, som står inför svåra val, kan få möjlighet att diskutera med ytterligare en läkare. Detta gäller särskilt i de fall där läkaren bedömer att det inte längre finns en botande behandling, eller där den föreslagna behandlingen är riskfylld.
Vårdprogramgruppen anser att man för patienter med gliom bör vara generös med att tillmötesgå önskan om second opinion. Patienten har rätt att få konsultera offentlig vårdgivare var som helst i landet. Specialistvårdsremiss kan krävas.
Vid second opinion bör patienten tas upp på MDK och får då en bred förnyad medicinsk bedömning. Tillskriv ronden med en remiss, ange second opinion som frågeställning och skicka med radiologiskt underlag samt fullständigt klinisk underlag inklusive aktuellt status. Man bör även ange om patienten även ska erhålla besökstid i samband med bedömningen.
För kontaktvägar, se bilaga 6.
41
8. OMVÅRDNAD OCH REHABILITERING
Maligna hjärntumörer innebär både ett hot mot livet och mot rörelseförmåga, perception, emotion och kognition, d.v.s. mot de funktioner som definierar oss som de människor vi, och andra, uppfattar oss vara. Beroende på tumörens läge kan tumören orsaka fokala neurologiska symtom, som t.ex. pareser och afasi. Oberoende av tumörläge utvecklar många patienter p.g.a. tumörens volym störningar i uppmärksamhet, episodiskt minne som arbetsminne, psykomotorisk snabbhet och exekutiva funktioner. Sjukdomen påverkar därför inte bara den sjukes möjlighet att leva sin vardag utan också i hög grad de närståendes vardag. Familjens vardagsliv genomgår en dramatisk förvandling. Sjukvården har begränsade möjligheter att bota sjukdomen, och det är viktigt att psykosocialt arbete genomförs utifrån ett helhetsperspektiv för att underlätta och optimera patientens och närståendes livskvalitet.
8.1 Diagnosspecifik omvårdnad och rehabilitering
Omvårdnad är en uppgift för all vårdpersonal runt patienten. Sjuksköterskan ansvarar för att samordna omvårdnadsinsatserna. Sjuksköterskan ska värna om patientens säkerhet, värdighet och rättigheter samt arbeta enligt omvårdnadsprocessen där hen ska planera, genomföra och utvärdera given omvårdnad. För att kunna planera omvårdnaden behöver sjuksköterskan ha kunskap om viktiga faktorer som påverkar patientens tillstånd (54). Kontaktsjuksköterskan har här en nyckelroll som samordnande funktion för insatser för patienten och deras närstående.
Dokumentation av omvårdnadsprocessen skapar tydlig struktur över förändringar i patientens hälsotillstånd, vilka åtgärder som behöver vidtas och utvärdering av insatta åtgärder (55). Omvårdnadsbehovet hos patienter med hjärntumör är ofta stort och komplext. Att vårda patienter med hjärntumör kräver att berörd vårdpersonal är insatt i diagnos, symtom och behandling. God omvårdnad för patienter med hjärntumör är att identifiera symtom och biverkningar och undervisa patient och närstående att hantera dem samt sätta in stödjande insatser i rätt tid under hela sjukdomsperioden för att förbättra patientens hälsorelaterade livskvalitet (56).
Cancerrehabilitering syftar till att förebygga och reducera de fysiska, psykiska, sociala och existentiella följderna av en cancersjukdom och dess behandling. Insatserna ska ge patienten och de närstående stöd och förutsättningar att leva ett så bra liv som möjligt. Målet är att alla patienter med cancer och deras närstående ska få möjlighet till rehabiliteringsinsatser utifrån sina unika situationer, behov och egna resurser, vilka kan skifta under sjukdomsförloppet. Patienter med maligna hjärntumörer deltar ofta begränsat i systematisk rehabilitering. De kan ha mindre synliga kognitiva svårigheter, som inte uppmärksammas av vårdpersonal och som patienten själv kan ha svårt att uttrycka och förstå, och de kan sakna fysiskt uttalade funktionsnedsättningar. Det är av stor betydelse att patienter och närstående under hela sjukdomsprocessen återkommande får hjälp av vårdpersonal att bedöma vilka rehabiliteringsbehov de har och får information om och hjälp med lämpliga och riktade rehabiliteringsinsatser.
42
Vi har valt att redovisa detta kapitel med de sökord enligt dokumentationsmodellen VIPS (välbefinnande, integritet, prevention, säkerhet) som är särskilt viktiga att tänka på vid omvårdnad och rehabilitering av patienter med malign hjärntumör och deras närstående.
8.1.1 Kommunikation
Individens förmåga att göra sig förstådd och förstå tal och skrift kan vara påverkad. Viktig information till patienten ska ges både muntligt och skriftligt och ibland kan bilder tydliggöra informationen. Önskvärt är att någon närstående finns med vid varje informationstillfälle. En kombination av olika informationssätt gör det lättare att förstå och komma ihåg information.
Allmänt betonas behov av återkommande information och att det är läkarens ansvar att förmedla det väsentliga i den allvarliga situationen. I detta ingår att informera om diagnos och behandling samt perspektiv på sjukdomsutveckling. Det sista är naturligtvis det svåra. Det är en balansgång mellan att säga för lite och därmed ge orimliga förhoppningar och att vara alltför tydlig (t.ex. statistiska medelvärdesprognoser) och därmed störa patientens möjligheter till ett fortsatt meningsfullt liv, även om det är tidsbegränsat. Det är inte läkarens uppgift att ge falska förespeglingar kring sjukdomens allvar, men kanske kan man uttrycka det som att det är läkarens uppgift att vara en ”underlättande miljö” för den sjukes skapande av hopp – ”hope work” (57, 58). Vi vet att många patienter inte vill veta ”allt” och läkaren bör därför söka informera den sjuke på ett sätt som lämnar mentalt utrymme för dennes eget ”hope work” (59). Att ge ett anslag av allvaret när man beskriver sjukdomen, en del patienter frågar då vidare, medan andra nöjer sig för att inte överbelastas, och söker hitta ett perspektiv på innebörden som är psykologiskt uthärdlig. Det handlar inte om att den sjuke förnekar allvaret i situationen, utan att hen söker efter och betonar möjligheter och då samtidigt lägger en skugga över utsattheten (54). Inte sällan blir den sjuke med tiden allt mindre intresserad av kalla fakta (55). Information är centralt, men den måste ses i ett sammanhang.
Då sjuksköterskan låter patienten själv berätta om sin sjukdom, samtidigt som hen lyssnar får hen reda på vilken information patienten saknar (60). Det gäller att vi som omvårdnadspersonal är lyhörda och ligger steget före patienten och närstående för att kunna erbjuda optimalt stöd i rätt tid, även erbjuda kontakt med kurator för stöd och råd gällande copingstrategier.
Patienter som har svårigheter att kommunicera beroende på afasi och dysartri behöver erbjudas kontakt med logoped för bedömning och möjlighet att få råd, stöd och träning. Logoped kan även ge information till närstående och prova ut hjälpmedel för att underlätta patientens förmåga att kommunicera.
Synen kan påverkas på flera sätt. Synfältsbortfall eller dubbelseende kan försämra avståndsbedömning, balans- och lokalisationsförmåga. Det kan vara värdefullt att få råd och träning av strategier för att kompensera dessa bortfallssymtom och vid behov remitteras patienten till ögonläkare. Dimsyn kan vara ett tecken på högt intrakraniellt tryck, men kan även vara orsakat av höga doser kortison. Synhallucinationer och andra psykotiska symtom kan
43
vara läkemedelsutlösta av kortison- eller opiatbehandling. Synhallucinationer kan även vara epilepsiorsakade och är då episodiska och stereotypa.
8.1.2 Kognition
Oberoende av var tumören sitter i hjärnan kan patienten besväras av kognitiva svårigheter i form av nedsatt närminne, svårigheter med koncentration och uppmärksamhet. Kartläggning av kognitiva resurser och hinder bör genomföras av arbetsterapeut med hjälp av olika screeninginstrument (MOCA; NKSU, MMT)och i praktiska aktiviteter. Kartläggningen syftar till att ge patienten och närstående hjälp att förstå och hantera aktiviteter i det dagliga livet (ADL) med kompenserande strategier och hjälpmedel. Det kan röra sig om hjälp att initiera, genomföra och avsluta praktiska moment vid t.ex. apraxi eller neglekt, hjälp att strukturera och planera aktiviteter och hantera trötthet.
Kognitiv bedömning är en viktig del vid uppföljning av patientens sjukdom, som hjälp att hantera vardagen och för att bedöma rehabiliteringsbehoven. Bedömningen kan också hjälpa närstående att förstå sjukdomens innebörd och konsekvenser för den sjuke samt ligga till grund för patientens behov av hjälpinsatser från kommunen eller vid ansökan om personlig assistans. En mer omfattande och utförlig utredning av patientens kognitiva förmåga kan göras av neuropsykolog om patienten så önskar och initieras av kontaktsjuksköterskan alternativt arbetsterapeuten.
Det finns få studier som systematiskt studerat utfallet av kognitiv rehabilitering av patienter med primära hjärntumörer (61). Det som finns visar att patienter med malign hjärntumör kan ha god användning av traditionellt upplagda rehabiliterings-program som för patienter med traumatiska hjärnskador (62) eller kognitivt utbildningsprogram i grupp (63). Man kan t.ex. träna uppmärksamhet och skapa kompensatoriska minnesstrategier för att underlätta i vardagen (64). Efter interventionsprogram med kognitiv träning sågs förbättrad upplevd kognitiv förmåga och i neuropsykologiska test sågs även förbättrad uppmärksamhet och verbalt minne. Kognitiv träning kan förbättra arbetsminnet hos hjärntumörpatienter, vilket kan återspegla sig i att vardagen fungerar bättre Det är främst yngre patienter som kan tillgodogöra sig kognitiv rehabilitering (65).
8.1.3 Andning och cirkulation
Det föreligger en ökad risk för tromboser i ben och lungor hos patienter med hjärntumör, oavsett om de är uppegående eller inte och oberoende av om de har förlamningssymtom eller inte (66).
Vårdpersonal ska vara uppmärksam på symtom som svullnad, smärta, ömhet, värmeökning eller rodnad i underben, men även symtom på andningsbesvär såsom andfåddhet vid lätt ansträngning och torrhosta (67). Detta kan vara tecken på djupventrombos/lungemboli. Viktigt att informera patienten och dennes närstående om risker och symtom samt att snar och adekvat undersökning och behandling sätts in efter upptäckt.
44
För ytterligare information var god se kapitel 13.3.
8.1.4 Nutrition
Olika nutritionsproblem kan förekomma beroende på tumörens lokalisation samt på grund av den behandling som ges.
Illamående, kräkning och smakförändringar kan förekomma bland annat vid förhöjt intrakraniellt tryck och vid cytostatikabehandling. Det är därför av vikt att vara lyhörd för vilket illamående patienten upplever och ger uttryck för. Illamående kan påverka livskvaliteten och det är därför viktigt att utreda orsakerna till illamåendet och behandla detta (68).
Patienter med nedsatt initiativförmåga eller besvär med tidsuppfattning och minne kan glömma bort att äta och dricka, vilket kan leda till undernäring och uttorkning. Patienter med synfältsbortfall eller neglekt kan behöva hjälp att anpassa matsituationen. Det är viktigt att ta ställning till ifall dietist ska konsulteras för att bedöma patientens nutrition, behov av kostanpassning och näringstillskott.
Ökad aptit och viktuppgång är en vanlig biverkan vid kortisonbehandling. Blodsockernivå bör kontrolleras under pågående kortisonbehandling, särskilt vid förhöjda värden. Sedan får man bedöma vilka åtgärder som måste vidtas för att stabilisera blodsockernivån för optimalt välmående hos patienten. Långvarig medicinering med kortison och nedsatt immunförsvar kan leda till svampinfektion i munhålan. Informera patienten och de närstående om god munhygien. Tandläkare och tandhygienist bör konsulteras vid behov för bedömning av tandstatus och munslemhinnor. Se även avsnitt 13.1.2.
Patienter med sväljningssvårigheter bör undersökas av logoped eller foniater om det finns risk för aspiration till luftvägarna. Logoped kan även ge instruktion och träning av sväljningsteknik och bedöma lämplig konsistens av föda och dryck. Patienten bör försöka äta som vanligt och gärna följa livsmedelsverkets generella kostråd. Ofrivillig viktnedgång eller viktuppgång ska rapporteras till vårdpersonal liksom aptitlöshet, besvär från munhåla, illamående och kräkningar (69).
8.1.5 Elimination
Patienter som är inaktiva har en ökad risk att drabbas av förstoppning. Cytostatika, vissa smärtstillande (opiater) och antiemetika (5-HT3-receptorantagonister) kan ha förstoppning som biverkan. Laxantia bör ges förebyggande samt vid behov mot förstoppning. Information bör ges om vikten av fysisk aktivitet för att öka tarmperistaltiken samt om kostens betydelse.
Patienten och dennes närstående bör uppmuntras att alltid rapportera avvikande symtom från mag-tarmkanalen, som diarré och förstoppning till sin läkare eller sjuksköterska (69).
Miktionsbesvär kan vara ett symtom på grundsjukdomen. Inkontinens kan uppkomma efter hand vid frontala tumörer, fjärilsgliom och hydrocefalus.
45
Vanligt är att patienten behöver kissa ofta och främst nattetid vilket kan lindras med hjälp av högläge av benen dagtid samt stödstrumpor. Stora urinmängder kan vara orsakat av hög blodsockernivå och då ett symtom på kortisonutlöst diabetes.
8.1.6 Aktivitet
Det finns flera orsaker till att personer med hjärntumör kan ha en låg aktivitetsnivå.
Om tumören skadar eller trycker på motoriska områden i hjärnan får patienten en svaghet i kroppen motsvarande det området. En försvagning av muskelkraft och koordination på det sättet leder till svårigheter att bibehålla sin ursprungliga aktivitetsnivå. Muskulaturen försvagas av långvarig kortisonbehandling, då är det framför allt stora muskelgrupper såsom lårmusklerna som påverkas.
Kognitiva symtom till följd av hjärntumören kan ge passivitet och nedsatt initiativförmåga, vilket också gör det svårt att bibehålla en bra aktivitetsnivå. Det är viktigt med information till patienten och deras närstående för förståelse om patientens symtom, beteende och behov.
Betydelsen av fysisk aktivitet för att motverka negativa effekter av cancersjukdomen och dess medicinska behandling har lyfts fram de senaste åren. Systematiska översikter visar att fysisk aktivitet under och efter behandling har positiva effekter både på fysisk funktion och på andra aspekter av livskvalitetet (69) (70).
Ofta kan personer med låggradiga tumörer med stöd klara av att träna inom ramen för friskvård eller primärvård. Ett verktyg att använda som hjälp är Fysisk aktivitet på Recept (FYSS) (70) vilket kan ombesörjas och följas upp av kontaktsjuksköterska, läkare eller fysioterapeut.
Vid specifika behov kan personen remitteras till arbetsterapeut eller fysioterapeut för funktionsbedömning och lämpliga åtgärder för att förbättra personens möjligheter till aktivitet i hemmet och närmiljön.
I olika skeden under sjukdomsprocessen kan personen ha behov av specialiserad neurologisk rehabilitering. Detta kan ske antingen i öppen – eller slutenvård, eller i hemmet. I teamet bör finnas tillgång till arbetsterapeut, logoped, kurator, fysioterapeut, neuropsykolog och dietist för att kunna ge individanpassad och teambaserad rehabilitering.
För patienten är rehabilitering viktig för att få en möjlighet att kunna återknyta till sin vardag. Rehabiliterande interventioner kan ge en struktur i en situation där den sjuke behöver ett projekt som motverkar upplevelse av meningslöshet. Vår vardag och vår självbild hänger intimt samman och att delta i rehabiliterande verksamhet kan vara ett sätt att ”bygga framtid”(71). Deltagande i rehabilitering har inte bara en psykologisk innebörd, utan allt fler studier visar att patienter med hjärntumörer kan tillgodogöra sig funktionell rehabilitering på liknande sätt som patienter med neurologiska störningar efter traumatiska hjärnskador (62). Flera studier visar på att tidig
46
och individuellt anpassad fysisk träning resulterar i en betydande funktionell vinst för patienter med höggradiga gliom (66, 72-74).
Många patienter med hjärntumör drabbas av epilepsi. Patienter och närstående behöver få kunskap, råd och undervisning om vilka åtgärder de ska vidta vid eventuella krampanfall. De ska också informeras om olika faktorer som sänker kramptröskeln. Det kan vara sömnbrist, alkohol, fysisk och psykisk stress, infektion med feber, lågt blodsocker eller att man glömt ta sina epilepsimediciner eller sitt kortison. Se även avsnitt 5.1.1 och 13.2.
8.1.7 Trötthet och sömn
Sjukdomen samt operation, strålbehandling och cytostatika orsakar i många fall en utpräglad och svårhanterlig trötthet och fatigue. Hjärntrötthet kan yttra sig på många olika sätt. Typiskt är bristande mental uthållighet med försämrad koncentrationsförmåga, minnessvårigheter, initiativlöshet, tanketröghet, ljus-, ljud- och stresskänslighet. Även sömnstörningar, irritabilitet och nedsatt simultanförmåga kan förekomma. Sjuksköterskan och rehabiliteringsteamet kan hjälpa patienten att skapa strategier för att klara av vardagen genom att ge råd om balans mellan aktivitet och vila. Fysisk aktivitet är den intervention som har visat sig ha den bästa effekten för att minska graden av cancerrelaterad fatigue. Fatigue tillsammans med andra symtom som smärta, ångest, sömnsvårigheter och svaghet ökar symtomens svårighetsgrad (69).
En del patienter får en störd sömn orsakad av kortisonbehandling. Patienten eller dennes närstående bör informeras om att rapportera problem kring sömnen till ansvarig läkare eller sjuksköterska så att adekvata åtgärder kan vidtas. Antiepileptisk medicinering kan också orsaka trötthet. För ytterligare information se avsnitt 13.4.
8.1.8 Smärta
Huvudvärk hos patienter med hjärntumörer beror ofta på ett ökat intrakraniellt tryck. Karakteristiskt för denna huvudvärk är att den upplevs mest på morgonen, vilket kan lindras genom höjd huvudända. Illamående och kräkningar kan uppstå i direkt anslutning till huvudvärken och förvärras vid fysisk ansträngning, vid hosta och Valsalvamanöver. Denna huvudvärk försvinner oftast mellan hostattackerna. Huvudvärken beskrivs som spänningshuvudvärk som varar en längre tid (75). Neuralgisk smärta i operationsområdet kan också förekomma. För mer information om huvudvärk se avsnitt 5.1.2.
Annan smärta hos hjärntumörpatienter är diffus led- och muskelvärk som kan komma efter längre tids behandling med kortison eller cytostatika (69).
8.1.9 Sexualitet
Innan cytostatikabehandlingen påbörjas bör man överväga om fertilitetsbevarande åtgärder är aktuella och vid behov diskutera det med patienten. Män kan erbjudas att lämna sperma för infrysning, och kvinnor kan erbjudas att genomgå infrysning av ägg eller befruktade ägg efter stimulering. Det är viktigt att informera om att det finns tydliga regler för när
47
infrysta spermier och ägg får användas och i många fall kan det finnas en risk med den fördröjning av behandlingen som kan krävas. Oberoende av vilken cytostatikabehandling patienten får avråds hen från att skaffa barn inom sex månader efter att behandlingen avslutas. Cytostatikabehandling är i sig inget hinder för att man kan fortsätta att vara sexuellt aktiv.
Vikten av information om förändrat mönster av identitet även inom sexualitet och lust kan förekomma och upplevas av patient, det kan också vara så att man under perioder tappar lusten eller att man inte orkar i samma omfattning som tidigare. Informera närstående om att det kan vara svårt för patienten att ta initiativ till närhet och ömhet. Vid behov och önskemål kan patienten remitteras till sexolog för råd och stöd alternativt kompenserande och energibesparande intervention av arbetsterapeut/fysioterapeut för att vidmakthålla sexuell förmåga med sig själv eller partner(s) (76).
8.1.10 Psykosocialt
Få andra cancersjukdomar, om ens någon, har den sociala innebörd som hjärntumörsjukdomen har. Den sjuke har sin krisprocess och den närstående sin. Detta är viktigt att vara medveten om och att den närstående inte helt reduceras till att enbart vara en resurs för den sjuke. Den närståendes krisprocess kan ta sig olika uttryck (77). I vissa fall innebär sjukdomen redan från början att den sjuke förlorar förmåga till ömsesidighet och den närstående finner sig sammanboende med en person som inte på något sätt ger bekräftelse. Andra gånger kan den sjuke te sig som helt intakt men kan subtilt sakna ett psykologiskt djup som bara de närmaste noterar.
För ett gott psykosocialt omhändertagande krävs att patienten blir sedd i sitt sociala sammanhang. Oftast är det de närstående som utgör det naturliga stödet för patienten och det är viktigt att de görs delaktiga. Därför är det av vikt att vårdpersonal kring patienten arbetar med ett familjeorienterat förhållningssätt (78), samt att ett professionellt psykosocialt omhändertagande innefattar erbjudande om kuratorskontakt för stöd- och krissamtal för både patient och närstående och vid behov även psykolog.
Den närstående kan ha andra behov av information än den sjuke själv (59). Det finns skäl att bejaka detta och överhuvudtaget bejaka att den som står närmast bör se om sin livsplattform, att hen inte bara är närstående utan också en egen person med arbete, egna vänner, intressen och önskemål. Ovanstående är av vikt då närstående i större utsträckning än patienter upplever depressiva besvär samt symtom med oro och ångest som påverkar deras livskvalitet (79).
Bedömning av arbetsförmåga och hjälp med återgång i arbete och/eller studier bör ske i samarbete med försäkringskassan, arbetsförmedlingen, företagshälsovård, arbetsgivare eller rehabiliteringsteam för hjälp med utredning och åtgärder, även kuratorns insatser är av värde, då hen kan hjälpa till med samhälleliga rättigheter och praktiskt stöd.
Såväl patienter som närstående kan omfattas av rehabiliteringsinsatser. Närstående kan vara exempelvis partner, barn, förälder, syskon eller annan person som patienten anser sig ha en nära relation till. Barn som anhöriga har
48
en särställning då hälso- och sjukvården har en lagstadgad skyldighet att ge dem information, råd och stöd. I samråd med barnets vårdnadshavare bestäms vilken information som ska ges till barnet och på vilket sätt informationen ska ges, d.v.s. vem som ger informationen. Barnets ålder och vilken information de fått bör dokumenteras. För mer information om barn som närstående var god se det nationella vårdprogrammet för cancerrehabilitering.
8.1.11 Existentiellt
När man inom omvårdnad och rehabilitering talar om existentiella behov, innehåller det frågor om livet och döden, dess mening, uppkomst och tillvaro. För patienten och de närstående är det viktigt att vårdpersonalen uppmärksammar och ger stöd kring dessa frågor. Om patienten har ett sådant behov bör hen få hjälp att få lämplig samtalskontakt med t.ex. kurator, psykolog, sjukhuspräst, diakon eller annan religiös företrädare.
Patienters existentiella behov har identifierats som behov av att prata om själslig oro, att vårdpersonal visar respekt för och uppmärksammar patientens känslor samt att tillgodose religiösa behov. I närståendes existentiella behov ingår att de får stöd med beslut i livets slutskede, att stödja dem när känslan av hopp försvinner och livet kommer i obalans, att uppmuntra dem att hitta mening i livet och att de ges utrymme för egen tid att prata med vårdpersonal (80).
8.1.12 Livskvalitet
Livskvalitén är många gånger försämrad för dessa patienter. Patienter med högmaligna hjärntumörer upplever sämre livskvalitet än patienter med låggradiga hjärntumörer relaterat till ökad förekomst av trötthet, osäkerhet om framtiden, motoriska svårigheter, talsvårigheter och huvudvärk (81).
HRQoL – Health related quality of life har blivit ett viktigt verktyg att mäta livskvalitet för patienter med hjärntumör. Det hälsorelaterade livskvalitetsmåttet kan hjälpa både läkare och patienter samt deras närstående att fatta beslut om behandling och klinisk vård (82).
Bedömningsinstrument kan vara ett hjälpmedel för att få en överblick över patientens rehabiliteringsbehov. Genom att använda bedömningsinstrument får man en mer objektiv bild, dock måste hela den kliniska bilden tas med i bedömningen, som nedsatt allmäntillstånd, sänkt vakenhetsgrad, grav hörselnedsättning, språksvårigheter eller andra faktorer.
Exempel på bedömningsinstrument för HRQoL som kan användas för att få en bild av patientens upplevda behov av rehabiliteringsinsatser:
distresstermometern
information om Distresstermometern finns i bilaga 4, men kan också hämtas genom att gå in på samt registrera sig här: https://www.nccn.org/
EQ5D
EORTC QLQ-30
BN20.
49
All personal inom hälso- och sjukvård ska göra grundläggande behovsbedömningar och ge grundläggande insatser inom cancerrehabilitering. Vid mer avancerade behov bör patienten alltid erbjudas insatser från professioner med specialkompetens inom rehabilitering, exempelvis arbetsterapeut, kurator, logoped, fysioterapeut, psykolog och dietist. Även andra professioner som sjuksköterska, läkare och tandläkare kan arbeta specialiserat med cancerrehabilitering.
Cancerrehabilitering är aktuellt under hela processen från misstanke om cancersjukdom och framåt. Behov av rehabilitering ska därför bedömas regelbundet. Fördjupad information om cancerrehabilitering inklusive bedömning och insatser finns i det nationella vårdprogrammet för cancerrehabilitering. Där belyses även närståendes situation och behov av stöd samt barn som anhörigas lagstadgade rätt till information och stöd då en vuxen i familjen är svårt sjuk.
8.2 Kontaktsjuksköterska
Kontaktsjuksköterskans uppgift är att se till att vården samordnas på ett så optimalt sätt som möjligt för patienten och dennes närstående. Kontaktsjuksköterskan har ett övergripande ansvar för att ge råd och vägledning för hur familjen ska hantera olika situationer som uppstår. Hur familjerna använder sig av en kontaktsjuksköterska skiljer sig men det är viktigt att sjuksköterskan är flexibel och har god kännedom om patientens sjukdom, behandling och psykosociala situation. När behov uppstår kan kontaktsjuksköterskan initiera kontakt med rehabiliteringsteam eller andra vårdaktörer och andra instanser utifrån patientens och de närståendes behov (83, 84).
Den nationella cancerstrategin styrker att varje patient ska erbjudas en kontaktperson på den cancervårdande kliniken med syfte att förbättra informationen och kommunikationen mellan patienten och vårdenheten och att stärka patientens möjligheter till delaktighet i vården (SOU 2009:11). Sedan 2010 finns en lagstadgad rätt till fast vårdkontakt (85). Staten och Sveriges Kommuner och Landsting har enats om en gemensam generell beskrivning av kontaktsjuksköterskans roll och funktion. Enligt den är kontaktsjuksköterskan en tydligt definierad kontaktperson i sjukvården med ett övergripande ansvar för patienten och de närstående. Beskrivningen togs fram inom projektet Ännu bättre cancervård och finns i projektets slutrapport (86).
Beskrivningen citeras här i sin helhet:
”Kontaktsjuksköterskan
är tydligt namngiven för patienten
har speciell tillgänglighet och kan hänvisa till annan kontakt när hen inte är tillgänglig
informerar om kommande steg
förmedlar kontakt med andra yrkesgrupper utifrån patientens behov
50
ger stöd till patienten och närstående vid normal krisreaktion
vägleder till psykosocialt stöd vid behov
säkerställer patientens delaktighet och inflytande i sin vård
bevakar aktivt ledtider. Kontaktsjuksköterskan har dessutom
ett tydligt skriftligt uppdrag
kunskaper som regleras av innehåll och avgränsningar i varje patientprocess
ansvar för att en individuell skriftlig vårdplan upprättas (även om den kan upprättas av andra)
ansvar för aktiva överlämningar till en ny kontaktsjuksköterska
uppgiften att delta i multidisciplinära ronder/möten.” Att patienten har erbjudits en namngiven kontaktsjuksköterska ska dokumenteras i patientens journal och om möjligt registreras i kvalitetsregister.
Kontaktsjuksköterskans roll och funktion ska utgå från den nationella beskrivningen men anpassas specifikt efter den process det gäller. Varje vårdenhet ska förtydliga hur kontaktsjuksköterskans uppdrag ska uppfyllas.
8.2.1 Aktiva överlämningar
Under patientens tid i cancervården förekommer ofta överlämningar mellan olika vårdgivare. För att skapa en sammanhållen vårdkedja för patient och närstående ska alla överlämningar vara ”aktiva”. Aktiv överlämning innebär att den som har ansvaret för patienten tar kontakt, muntligt och skriftligt, med nästa instans. Den som aktivt överlämnat har fortsatt ansvar till dess att mottagande instans bekräftat att kontakt tagits med patienten. Påbörjade åtgärder och insatser inom omvårdnad, palliation och cancerrehabilitering ska följas upp, utvärderas och dokumenteras.
8.2.2 Min vårdplan
En individuell skriftlig vårdplan, benämnd Min vårdplan, ska tas fram för varje patient med cancer. Det framgår i den nationella cancerstrategin för framtiden (87) och i de patientcentrerade kriterierna som ska utmärka ett regionalt cancercentrum (Socialdepartementet: 2011). Min vårdplan är ett samlat dokument som ska uppdateras kontinuerligt. Namnet Min vårdplan tydliggör att vårdplanen skrivs för och med patienten.
Min vårdplan ska innehålla:
Kontaktuppgifter till läkare, kontaktsjuksköterska och kurator samt andra viktiga personer.
Tider för undersökningar och behandlingar samt en beskrivning av när olika åtgärder ska ske.
Stöd, råd och åtgärder under behandling och rehabilitering.
Svar på praktiska frågor och på vad patienten kan göra själv.
Information om patientens rättigheter, t.ex. rätten till second opinion.
51
Efter avslutad behandling: Tydlig information om hur den fortsatta uppföljningen ser ut, t.ex. vem patienten ska vända sig till.
Efter avslutad behandling: En sammanfattning av vården som beskriver vad patienten har varit med om och vad som är viktigt att tänka på.
8.2.3 Individuell rehabiliteringsplan
Optimal rehabilitering förutsätter en individuell rehabiliteringsplan som kan utformas enligt följande riktlinjer:
Huvudansvaret för rehabiliteringsplanen skall ligga på patientansvarig läkare (onkolog/neurolog, annan specialist).
Rehabiliteringen ska planeras, målsättas och genomföras i nära samarbete med patient och närstående.
Rehabiliteringsplanen ska bygga på en noggrann kartläggning av den enskilda patientens behov och egna resurser.
Uppsatta mål ska vara tydliga och mätbara och följas upp regelbundet i dialog med patienten och närstående.
Rehabilitering är en tidsbegränsad process och rehabiliteringsmålen skall ha en tydligslutpunkt för patienten och behandlaren.
Rehabiliteringen kan utföras i hemmiljö, polikliniskt, i dagvård eller slutenvård. Fokus bör ligga på rehabiliteringsenheter som arbetar med evidensbaserade metoder. Vårdinsatsen ska vara specialiserad och multidisciplinärt teambaserad.
Det multidisciplinära teamet bör bestå av eller ha tillgång till: läkare, sjuksköterska, undersköterska, fysioterapeut,, arbetsterapeut, rehabassistent, kurator, logoped, psykolog, dietist, präst/diakon eller annan religiös företrädare.
Erbjudna aktiviteter bör ske enligt metoder som har stöd i vetenskap och beprövad erfarenhet. Personalen bör ha kunskap och erfarenhet av rehabilitering och psykosocialt stöd.
Systematiska undersökningar bör göras av patienternas tillfredsställelse och i vilken grad uppsatta mål har uppnåtts.
52
9. PRIMÄR BEHANDLING
Glioblastom WHO grad IV Pat i gott allmäntillstånd yngre än cirka 65–70 år
Maximal säker resektion
Postoperativt: Strålbehandling till 60 Gy med konkomitant och adjuvant temozolomid
Måttlig evidens
Stark evidens
Glioblastom WHO grad IV, Pat äldre än 65–70 år performance status WHO ≤ 2
Maximal säker resektion Postoperativt: Hypofraktionerad strålbehandling eller temozolomid beroende på MGMT-status eller enbart best supportive care
Svag evidens
Stark evidens
Anaplastiska oligodendrogliom och oligoastrocytom WHO grad III med LOH 1p/19q
Maximal säker resektion
Postoperativt: Strålbehandling till 59,4–60 Gy med PCV (sekventiellt) eller temozolomid (konkomitant + adjuvant) eller Enbart cytostatika
Måttlig evidens
Stark evidens
Otillräcklig evidens
Måttlig evidens
Anaplastiska astrocytom WHO grad III och anaplastiska oligodendrogliom och oligoastrocytom WHO grad III utan LOH1p/19q
Maximal säker resektion
Postoperativt: Strålbehandling till 59,4–60 Gy eller cytostatika (PCV, temozolomid) eller strålbehandling med PCV (sekventiellt) eller temozolomid (konkomitant, adjuvant)
Måttlig evidens
Måttlig evidens
Måttlig evidens
Stark evidens
Otillräcklig evidens
Oligodendrogliom WHO grad II, oligoastrocytom WHO grad II och astrocytom WHO grad II
Maximal säker resektion
Postoperativt: Lågriskpatienter: observation Högriskpatienter: Strålbehandling med sekventiell PCV eller Enbart cytostatika (temozolomid, PCV), särskilt för stora, ickeresektabla tumörer med LOH 1p/19q eller Strålbehandling till 50,4–54 Gy
Måttlig evidens Måttlig evidens Måttlig evidens Begränsad evidens Stark evidens
53
Gliomatosis cerebri Biopsi Cytostatika (PCV, lomustin, temozolomid)
Begränsad evidens
Intramedullära gliom Biopsi, resektion eller exspektans, beroende på symtom Strålbehandling och cytostatika ges beroende på histologi, som vid intrakraniella tumörer
Begränsad evidens Begränsad evidens
9.1 Neurokirurgi
9.1.1 Neurokirurgiska aspekter gliom grad III–IV
9.1.1.1 Preoperativ handläggning
Den basala diagnostiska undersökningen utgörs oftast av DT hjärna. Utredningen skall, om inte medicinskt kontraindicerat, kompletteras med en MR-undersökning för mer exakt information om tumörens utbredning, spridning och karaktär. Om tumören är belägen i, eller nära funktionsbärande kortex/bansystem kan man överväga kompletterande radiologiska eller neurofysiologiska undersökningar. Preoperativt tas hänsyn till tumörens lokalisation och patientens biologiska ålder för valet av operationsmetod.
Då högmaligna gliom är snabbväxande, aggressiva tumörer bör tiden från radiologisk diagnos till operation vara kort och målet bör vara operation inom 2 veckor från det att behandlingsbeslut för kirurgi är fattat. Ibland kan optimering av kardiovaskulärt status, utsättning av antitrombotisk behandling, oklarheter kring radiologisk diagnos och patientens egna önskemål förlänga tiden till operation.
Inför operation av alla typer av tumörer i hjärnan skall patientens koagulation optimeras och blodförtunnande medicinering skall sättas ut 5–7 dagar preoperativt. Patienter kan vid behov peroperativt behandlas med lågmolekylärt heparin.
9.1.1.2 Operation
Den kirurgiska behandlingen syftar till maximal tumörresektion, dekompression och histopatologisk diagnos. Graden av resektion bedöms med postoperativ MR-undersökning. Subtotal resektion eller biopsi är ett alternativ vid kritisk tumörlokalisation. Det finns inga prospektiva randomiserade studier, som visar att radikal operation förlänger patienternas överlevnad, men flera retrospektiva studier talar för en signifikant förlängd överlevnad om den kontrastladdande delen av tumören avlägsnas (88-90).
54
Vid operation används idag ofta neuronavigation och ultraljud för att öka precision och säkerhet. Fluorescensförstärkt teknik med hjälp av 5-amino-levulinsyra (5-ALA) kan vara av värde för att uppnå radikalitet, även vid operation av recidiv (85, 87).
Operationen kan ibland begränsas till en biopsi om patienten har en hög biologisk ålder eller har andra begränsande sjukdomar. Biopsi är också ett alternativ vid känslig tumörlokalisation (till exempel hjärnstam, basala ganglier, thalamus, språkområden, motor-, sensor-, alternativt syncortex) och multifokal eller övergripande växt. Denna kan göras med hjälp av ultraljudslokalisering, neuronavigation eller stereotaktisk teknik. Biopsi är inte ett komplikationsfritt ingrepp och bör göras endast om resultat bedöms vara väsentligt för val av behandling. Om tumören är belägen i eller i nära anslutning till känsliga områden kan olika neurofysiologiska metoder användas intraoperativt för kartläggning av viktiga funktionsområden och bansystem. I vissa fall kan operationen genomföras vaket i lokalbedövning, särskilt vid tumörer i närheten av språkområden.
Särskild försiktighet vid operation i närheten av kritiska områden bör iakttas om patienten preoperativt uppvisar kortisonresistenta symtom.
9.1.1.3 Kortisonbehandling
Preoperativt behandlas de flesta patienter med kortison för att minska svullnaden i och runt tumören. I de flesta fall används betametason, initialt mellan 8 och 16 mg dagligen uppdelat på 2 doser. Dosen kortison och det faktiska behovet får dock bedömas individuellt. Postoperativt bör kortison trappas ned till minimala nivåer eller utsättas helt om möjligt. Vid längre tids preoperativ kortisonbehandling krävs också en längre tid för nedtrappningen. Vid biopsi behöver patienten många gånger ha kvar en låg underhållsdos. Se även kapitlet om neurologiska aspekter, kapitel 13.1.
9.1.1.4 Postoperativ resektionskontroll
Postoperativt bör MR utföras inom 48 timmar (dock senast 72 timmar) för att värdera eventuell kvarvarande tumörmängd (86). Betydande kvarvarande tumörrester på denna undersökning kan i vissa fall, där radikal kirurgi varit målet, föranleda ny kirurgi i nära anslutning till den första. Postoperativ MR funderar också som utgångsstatus inför den fortsatta onkologiska behandlingen.
9.1.2 Neurokirurgiska aspekter gliom grad II
9.1.2.1 Preoperativ handläggning
Den preoperativa handläggningen för högmaligna gliom gäller även för lågmaligna gliom. Låggradigt maligna tumörer växer i regel långsamt men kontinuerligt, och det finns risk för malignifiering. Flera studier talar för att tidig och, om möjligt, radiologiskt radikal kirurgi ger förlängd tid till progression, förlängd överlevnad och mindre epilepsi (91-94). Målet bör vara att dessa tumörer opereras inom 6 veckor från behandlingsslut. Detta kan
55
anses särskilt viktigt för äldre patienter, vars tumörer ofta uppvisar snabbare progress.
9.1.2.2 Terapiresistent epilepsi
Upp till 50 % av alla patienter med lågmalignt gliom har epileptiska anfall före operation trots anti-epileptisk medicinering. Ungefär hälften av dessa patienter blir anfallsfria efter tumörresektion. Chansen att bli anfallsfri postoperativt är betydligt större vid tidig radikal kirurgi som omfattar det epileptiska fokuset (kort duration av preoperativa anfall) (95).
9.1.2.3 Operation
Historiskt har lågmaligna tumörer ofta följts med radiologiska kontroller och opererats vid ökad masseffekt eller vid tecken på kontrastladdning i tumören. Det finns inga prospektiva randomiserade studier men på senare tid har flera studier visat stöd för att tidig kirurgi i kombination med onkologisk behandling ger en påtagligt förlängd överlevnad. Konsensus idag är tidig kirurgi med maximal resektion av den på MR-sekvenserna FLAIR/T2 synliga tumören, förutsatt att detta är förenligt med bevarande av patientens funktion.
Neuronavigation och intraoperativt ultraljud används för precision och radikalitetsbedömning i såret. Intraoperativ MR-kamera finns ännu inte i bruk i Sverige men kommer troligen att spela en roll för den intraoperativa radikalitetsbedömningen inom en snar framtid.
De lågmaligna tumörernas diffusa växtsätt och successiva övergång i normal hjärnvävnad gör att intraoperativ monitorering och operation i lokalbedövning (vakenkirurgi) används i större utsträckning än vid operation av andra tumörformer.
Radikal resektion av låggradiga gliom omöjliggörs ibland av tumörens nära relation till elokventa kortikala hjärnområden varför endast initial subtotal resektion är möjlig. I dessa fall kan man ibland utnyttja hjärnans förmåga till omorganisering, s.k. neuroplasticitet av funktionella områden i närheten av den tidigare resektionen. Reoperation med resektion av den tidigare resttumören kan i vissa fall göras efter en tid (6–12 månader) efter förnyad funktionell undersökning.
9.1.2.4 Postoperativ resektionskontroll
Se högmaligna gliom (9.1.1.4 Postoperativ resektionskontroll).
9.1.3 Neurokirurgiska aspekter - Spinala gliom
Spinala gliom ligger intramedullärt, d.v.s. i ryggmärgsvävnaden, i majoriteten av fallen, men kan ha exofytiska komponenter, d.v.s. att delar av tumörer når bortom ryggmärgens yta. De intramedullär astrocytomen är i större utsträckning än de intrakraniella lågmaligna.
56
9.1.3.1 Preoperativ handläggning
Neurologiska symtom som bedöms härröra från ryggmärgen utreds alltid med MRT idag, om det inte finns någon absolut kontraindicerande faktor. Majoriteten av tumörer i ryggmärgen är långsamväxande och den preoperativa handläggningstiden kan i regel liknas vid den för lågmaligna gliom intrakraniellt, men då vissa tumörer ger symtom först när ryggmärgen är utsatt för kraftig kompression kan operation behöva göras akut eller subakut beroende på symtomutvecklingen. Om en tumör upptäcks som bifynd och alltså inte ger symtom kan en konservativ handläggning med upprepade MR undersökningar vara lämpligt. I övrigt, se preoperativ handläggning för höggradiga gliom i hjärnan.
9.1.3.2 Operation
Vanligen sker åtkomst av intramedullära tumörer via bakre kirurgi där kotbågar avlägsnas. Nivåindikering sker med genomlysningsröntgen och intraoperativt ultraljud kan vara till stor hjälp för att lokalisera tumören innan hårda ryggmärgshinnan öppnas. Neurofysiologisk övervakning med SEP och MEP är mycket viktigt vid operation av intramedullära tumörer för ökad säkerhet. För åtkomst till tumören används vanligen en medellinjeincision i ryggmärgen med mikroneurokirurgisk teknik. Om tumören når ryggmärgens yta kan en mer direkt väg (lateral eller anterior) vara att föredra.
Vid all intramedullär kirurgi gäller att en viss neurologisk försämring under första tiden post-operativt är vanlig (> 50 %), men med neurofysiologisk övervakning och modern neurokirurgisk teknik beräknas risken för signifikant och bestående neurologiskt bortfall vara mindre än 10 %.
Radikal kirurgi vid astrocytom är sällan möjlig utan kirurgin syftar till att fastställa diagnosen och om möjligt minska tumörbördan. Associerade cystor eller fjättring av ryggmärgen kan dock behöva åtgärdas kirurgiskt, då med dränering eller shuntning av cystor eller lösning av adherenser.
9.2 Strålbehandling
9.2.1 Högmaligna gliom
9.2.1.1 Glioblastom WHO grad IV och anaplastiska astrocytom
Evidensen för postoperativ strålbehandling är stark (96). Resultaten av sex studier (97-102) visar signifikant förlängd överlevnad för patienter som har erhållit postoperativ strålbehandling.
De flesta högmaligna gliom är unifokala vid debuten, och recidiverar efter behandling på eller inom 2 cm från den ursprungliga tumörlokalisationen (103, 104). Flera studier (105-107) har undersökt effekten av strålbehandling mot hela hjärnan jämfört med lokal strålbehandling mot tumörområdet, och någon skillnad i överlevnadstid har inte påvisats. Strålbehandling mot hela hjärnan kan dock ge betydande biverkningar (108-110). För att minimera
57
biverkningarna skall man därför begränsa strålområdet och ge strålbehandling mot tumör-/operationsområdet med marginal.
Vid extern fraktionerad strålbehandling har man kunnat visa en ökad överlevnadstid när man ger en dos av 60 Gy (111). Studier med doseskalering över 60 Gy visar ingen skillnad i återfallsmönster eller överlevnadstid, vilket indikerar att dosökning inte ger någon ytterligare nytta för patienten (112-114). Hyperfraktionering, brakyterapi eller ämnen som ökar cellers känslighet för strålning, s.k. radiosensitizers, har inte heller kunnat förlänga överlevnaden (115). Däremot har en stor, internationell, randomiserad studie visat en klar överlevnadsvinst med tillägg av temozolomid till den externa strålbehandlingen (116).
I fyra randomiserade studier (48, 117-119), har man undersökt effekten av hypofraktionerad strålbehandling. Resultaten visar att hypofraktionering är en alternativ behandlingsmöjlighet, speciellt hos patienter i hög ålder och med sämre funktionsstatus (115).
Två randomiserade studier har kunnat visa att singelbehandling med temozolomid inte är sämre än strålbehandling för patienter över 70 år med nydiagnosticerat högmalignt gliom (48, 117). För patienter med metylerad MGMT-promotor verkar temozolomid ha bättre effekt än strålbehandling, medan patienter med ometylerad MGMT-promotor verkar ha sämre effekt av temozolomidbehandling och bör erbjudas strålbehandling.
Således rekommenderas (se även nedan 9.3.1–2):
Patienter i gott allmäntillstånd (performance status WHO/ECOG 0–2, förutom om neurologiskt bortfall ger sämre funktionsstatus) under cirka 65–70 år behandlas med strålbehandling till 60 Gy/30 fraktioner med konkomitant temozolomid och efterföljande temozolomid (grad IV) (96, 116, 120, 121). För astrocytom WHO grad III saknas evidens för konkomitant cytostatika men detta kan övervägas, se nedan under 9.3.2.
Patienter i sämre allmäntillstånd, särskilt över 65 år, behandlas beroende på MGMT-status. För patienter med metylerad MGMT-promotor ges temozolomid enligt nedan (48, 96, 117). För patienter utan MGMT-promotormetylering ges strålbehandling till 34 Gy/ 10 fraktioner (48, 96, 117). För patienter med okänt MGMT-status övervägs i första hand strålbehandling till 34 Gy. En individuell bedömning, där tumörvolym och risk för biverkningar vägs in i behandlingsvalet, bör dock göras för den enskilde patienten. För äldre patienter i dåligt allmäntillstånd (performance status > 2) är det i många fall inte aktuellt med strålbehandling eller cytostatika, utan god palliativ omvårdnad är att föredra.
9.2.1.2 Anaplastiska oligodendrogliom och oligoastrocytom WHO grad III
För patienter med oligodendroglial komponent, d.v.s. anaplastiskt oligodendrogliom eller oligoastrocytom, rekommenderas strålbehandling till 59,4–60 Gy på 30–33 fraktioner med efterföljande cytostatikabehandling med PCV 4–6 cykler (42, 96, 122). Detta gäller särskilt patienter med samtidig deletion av 1p/19q. Strålbehandling med konkomitant och adjuvant
58
temozolomid kan övervägas men saknar evidens, studier pågår. För cytostatika som enda behandling, se 9.3.2.
9.2.2 Oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO
grad II
Patienter med gliom grad II behandlas utifrån den risk de bedöms ha för snabb tumörprogress eller recidiv (123-128).
Lågriskpatienter är patienter < 40 år som genomgått makroskopiskt radikal resektion av oligodendrogliom med LOH 1p/19q. Dessa patienter rekommenderas aktiv uppföljning. Behandling (inkluderande kirurgi, strålbehandling och cytostatika enligt nedan och enligt kapitel 12) ges vid progress, vid recidiv eller vid klinisk försämring.
För övriga patienter med gliom grad II, som alltså inte tillhör lågriskgruppen, bör man överväga direkt postoperativ behandling, då det kan finnas risk för snabb tumörtillväxt eller recidiv. Inför behandlingsbeslut görs en individuell bedömning av patientens prognos som vägs mot eventuella biverkningar av behandling (128). En sammanvägning av nedanstående riskfaktorer och även möjligheter för ytterligare kirurgi bör göras. För vissa patienter även i denna grupp kan man avvakta med behandling.
Preoperativa kliniska parametrar som talar för en mer aggressiv tumör:
ålder ≥40 år (vissa studier anger en högre gräns, vid cirka 55 år) och särskilt patienter över 60 år (129)
neurologiskt bortfall som debutsymtom (istället för epileptiska anfall)
nedsatt kognitivt status (MMSE ≤26)
nedsatt allmäntillstånd (KPS ≤80). Preoperativa radiologiska parametrar som talar för en mer aggressiv tumör:
tumör > 5 cm i diameter
tillväxthastighet (velocity of diametric expansion, VDE) > 4,2 mm/år (130)
växt över medellinjen/central lokalisation
lokalisation i parietalloben (127)
relativt högt upptag av 11C-MET i tumörens hotspot på PET (131), eller hög CBV och låg diffusion på MR.
Histopatologiska parametrar som talar för mer aggressiv tumör:
subtotal resektion
astrocytär histologi
avsaknad av deletion av 1p/19q
avsaknad av MGMT-promotormetylering i kombination med avsaknad av IDH1/2-mutation (132).
Svårbehandlad epilepsi kan också vara en behandlingsindikation (se avsnitt 5.1.1 och 13.2).
59
Många patienter med lågmaligna gliom har lång överlevnad vilket gör senbiverkningar av strålbehandling till viktiga faktorer att ta hänsyn till (124, 133). En randomiserad studie (134) visade att tidig postoperativ strålbehandling gav längre tid till progress men det ökade inte den totala överlevnaden jämfört med om strålbehandling gavs vid progress. Tidig strålbehandling kunde däremot ge förbättrad symtomkontroll (123). Två randomiserade studier har jämfört lägre stråldos (45–50,4 Gy) med högre dos (59,4–64,8 Gy), samtliga fraktioneringar med 1,8 Gy/fraktion. Båda visar att högre dos strålbehandling inte ger bättre progressionsfri överlevnad eller total överlevnad än lågdos (135, 136). När strålbehandling ges rekommenderas därför 50–54 Gy med 1,8 Gy/fraktion mot tumörområde med 1–2 cm marginal (134, 136).
För cytostatikabehandling eller kombinerad strålbehandling och cytostatika, se avsnitt 9.3.3.
9.2.3 Spinala gliom
Evidensen för strålbehandling vid intramedullära gliom är svag. För patienter med intramedullära gliom WHO grad II verkar strålbehandling framför allt kunna påverka tiden till progress (137). Strålbehandling rekommenderas framför allt vid symtomgivande tumör, postoperativt eller i senare skede. För patienter med intramedullära högmaligna gliom verkar postoperativ behandling med strålbehandling kunna förbättra överlevnaden och kanske även fördröja symtomprogress (137).
När strålbehandling ska ges rekommenderas till gliom WHO grad II en dos av 50,4 Gy medan till höggradiga gliom rekommenderas 54 Gy, i båda fallen ges 1,8 Gy/fraktion (138).
9.2.4 Protonstrålbehandling på Skandionkliniken
För samtliga patienter med grad II-tumörer, och patienter med grad III-tumörer med goda prognostiska faktorer (t.ex. LOH 1p19q), både intrakraniella och intramedullära, bör man överväga protonstrålbehandling på den nationella Skandionkliniken i Uppsala övervägas.
Protoner växelverkar på ett annat sätt med materia än traditionell fotonstrålning. Energin i en protonstråle kan varieras så att stråldosen i stort sett helt och hållet hamnar på ett visst förutbestämt djup. Därför kan strålningen bättre koncentreras till själva tumören med protonbehandling, och ej nödvändig strålning till frisk vävnad kan reduceras. På så sätt minskas sannolikt risken för biverkningar både på kort och på lång sikt. Stråldosen till tumören och tumöreffekten är likvärdig den som ges vid konventionell strålbehandling.
När man vid en strålbehandlingsklinik bedömer att protonstrålbehandling är ett bättre alternativ för en patient än konventionell strålbehandling, och patienten önskar genomgå sådan behandling, remitteras patienten till närmaste universitetsklinik för jämförande dosplanering och slutligt ställningstagande till protonstrålbehandling. Man bör även diskutera eventuell indikation för protonstrålbehandling på MDK. Patienter som kan vara
60
aktuella för behandling på Skandionkliniken kommer att diskuteras på en nationell videokonferens för protonbehandling av CNS-tumörer.
Protonstrålbehandling ges med samma fraktioneringsmönster och slutdos (biologisk dos) som konventionell strålbehandling.
9.2.5 Biverkningar av strålbehandling
9.2.5.1 Akuta och subakuta biverkningar
Såväl akuta som subakuta biverkningar av strålbehandling antas bero på skada på blod-hjärnbarriären, inflammation och svullnad. Akuta biverkningar är ovanliga, men kan uppträda inom ett par dygn efter strålbehandlingens start och yttrar sig kliniskt som symtom på ökat intrakraniellt tryck, såsom somnolens, huvudvärk, illamående och kräkningar.
Trötthet är den vanligaste biverkningen av strålbehandling. Ofta uppträder tröttheten efter 2–3 veckor. Ungefär samtidigt kan minskad aptit/illamående och tryck/tyngdkänsla i huvudet förekomma, liksom hårbortfall med fläckvis utbredning i bestrålade områden. Vid behandling av tumörer i temporalloben får man vara observant på risken för extern otit, och vid behandling av tumörer i närheten av ögonen kan strålkonjunktivit förekomma. De nämnda biverkningarna, förutom hårbortfall, börjar minska 10–14 dagar efter strålbehandlingens avslut och försvinner sedan över några veckors tid. Håret växer oftast ut igen men det kan ta lång tid och håravfallet kan ibland bli permanent.
Om patienten till följd av tumörens utbredning har fokalneurologiska bortfall eller epilepsi finns risk att dessa symtom kan försämras eller återkomma under strålbehandlingsperioden, p.g.a. den lokala svullnad som strålbehandlingen orsakar.
9.2.5.2 Sena biverkningar
Sena biverkningar kan uppträda från några månader till flera år efter avslutad strålbehandling och är till skillnad från de akuta/subakuta biverkningarna till största delen irreversibla. Beroende av vilka strukturer som har bestrålats kan vissa patienter drabbas av biverkningar såsom hörselnedsättning, grå starr, retinopati, konjunktivit samt hormonella rubbningar. Se även avsnitt om symtomatisk behandling, kapitel 13.
En del patienter drabbas också av nedsatt kognition, d.v.s. problem med inlärning och minne. Mekanismerna bakom försämrad kognition efter strålbehandling av hjärnan är ännu inte helt klarlagda men involverar försämrad neurogenes i hippocampus, förändrad neuronal funktion, neuroinflammation och förändringar i kärl och gliavävnad (139).
9.2.5.3 Behandling av biverkningar
Tyngdkänsla/huvudvärk kan i första hand behandlas med paracetamol 2–3 ggr/dag under förutsättning att patientens allmäntillstånd inte är försämrat. Om detta inte hjälper, används kortison, t.ex. betametason, förslagvis 2 mg x
61
1–2. Den andra dosen bör inte ges för sent på dagen p.g.a. risk för sömnsvårigheter. Det är viktigt att försöka att hålla kortisondosen så låg som möjligt på grund av risk för biverkningar. Vid behov av dosökning under strålbehandlingen räcker ofta en tilläggsdos på 1–2 mg betametason åt gången. Efter avslutad strålbehandling behålls uppnådd kortisondos cirka 7–14 dagar och trappas vanligtvis ned försiktigt därefter (se review i Roth 2015 (140)). Understrykas bör att kortison i höga doser under längre tid riskerar att äventyra möjligheterna till en effektiv rehabilitering p.g.a. risk för muskelhypotrofi, vilket medför minskad mobiliseringsgrad. Detta i sin tur medför ökad risk för infektioner och trombossjukdom, där tumörsjukdomen även i sig är en riskfaktor. Se även avsnitt 13.1 och 13.3 om symtomatisk behandling. Strålbehandlingsorsakad trötthet kan ofta lindras med hjälp av lätt fysisk aktivitet, t.ex. promenader utomhus. Strålorsakad extern otit och konjunktivit lokalbehandlas med Terracortril-PolymyxinB-droppar.
9.3 Medicinsk behandling
För schema över cytostatikaregimer, se bilaga 3.
9.3.1 Glioblastom WHO grad IV
Patienter i gott allmäntillstånd (performance status WHO/ECOG 0–2, förutom om neurologiskt bortfall ger sämre funktionsstatus) under cirka 65–70 år behandlas med strålbehandling till 60 Gy/30 fraktioner med konkomitant temozolomid 75 mg/m² dagligen, samt efterföljande temozolomid 150–200 mg/m² i 6 cykler (96, 116, 120, 121).
Patienter i sämre allmäntillstånd, särskilt över 65 år, behandlas beroende på MGMT-status. För patienter med metylerad MGMT-promotor ges temozolomid 150–200 mg/m² i 6 cykler (48, 96, 117). Detta kan eventuellt även övervägas för patienter i performance status > 2, under förutsättning att man konstaterat MGMT-promotormetylering (141). För patienter utan MGMT-promotormetylering ges strålbehandling till 34 Gy/10 fraktioner (48, 96, 117). För patienter med okänt MGMT-status övervägs i första hand strålbehandling till 34 Gy men en individuell bedömning, där tumörvolym och risk för biverkningar vägs in i behandlingsvalet, måste göras för den enskilde patienten. För äldre patienter i dåligt allmäntillstånd, performance status > 2, är det i många fall inte aktuellt med strålbehandling eller cytostatika.
Bevacizumab som tillägg till primär strålbehandling med temozolomid har visat sig förlänga tid till progression och ge troligen förbättrad livskvalitet men inte total överlevnad och är inte registrerat för behandling av glioblastom (142, 143).
9.3.2 Anaplastiska oligodendrogliom, oligoastrocytom och
astrocytom WHO grad III
För patienter med anaplastiska gliom har evidensen för cytostatikabehandling stärkts. När man beslutar om behandling för dessa patienter kan man behöva
62
ta hänsyn till tumörstorlek och tumörlokalisation, då en stor, centralt belägen tumör kan öka risken för biverkningar av strålbehandling.
För patienter med oligodendroglial komponent, d.v.s. anaplastiskt oligodendrogliom eller oligoastrocytom, rekommenderas strålbehandling till 59,4–60 Gy på 30–33 fraktioner med efterföljande cytostatikabehandling med PCV 4–6 cykler (42, 96, 122). Detta gäller särskilt patienter med samtidig deletion av 1p/19q. Strålbehandling med konkomitant och adjuvant temozolomid kan övervägas men saknar evidens, studier pågår. Man kan också överväga att enbart behandla med cytostatika, antingen PCV eller temozolomid (96, 144).
Patienter vars tumör har samtidig deletion av 1p/19q bör inte behandlas med enbart strålbehandling. För patienter med anaplastiskt astrocytom kan på samma sätt strålbehandling till 59,4–60 Gy med PCV eller temozolomid rekommenderas men evidensen är svagare än för glioblastom (96, 145). Enbart cytostatika, och enbart strålbehandling kan också övervägas (96).
9.3.3 Oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO
grad II
För ställningstagande till behandlingsindikation och strålbehandling som behandlingsalternativ, se 9.2.2.
Enbart cytostatikabehandling, med temozolomid eller PCV är ett alternativ till strålbehandling (146-150). Det finns data som talar för att temozolomidbehandling behöver fortgå under längre tid (151), medan PCV kan ha en längre tid av både tumörregress och stabil sjukdom efter avslutad behandling (152). Cytostatikabehandling kan vara att föredra för patienter med stor tumör, och särskilt om tumören har deletion av 1p/19q (123, 124). MGMT-promotormetylering kan tala för bättre effekt av temozolomidbehandling (124).
Nyligen och ännu inte fullständigt publicerade data talar för att en kombinerad behandling med strålbehandling följt av 6 cykler PCV ger både längre progressionsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med enbart strålbehandling (136, 153, 154). Man kunde inte se någon påverkan på kognitiv funktion under de första fem åren, mätt med Mini Mental Status Examination (MMSE). Detta är dock ett relativt okänsligt sätt att testa subtila funktioner. Tyvärr har inga resultat presenterats baserade på histologi eller molekylärbiologiska avvikelser (t.ex. deletion av 1p/19q). Hittills är det inte klart vilken patientgrupp som har nytta av kombinerad strål- och cytostatikabehandling. Ökad risk för kognitiv påverkan och livskvalitetspåverkan av kombinerad behandling gör att det i nuläget inte rekommenderas som standardbehandling till alla.
Risken med att använda strålbehandling som första behandling har bedömts vara utveckling av kognitiv påverkan som seneffekt, vilket är en allvarlig biverkan hos denna patientkategori där en stor andel har en lång förväntad överlevnad. Publicerade data talar både för och emot detta, men man skulle förvänta sig att risken kan vara högre vid stor tumör, särskilt om den är centralt belägen, äldre patient och högre stråldos. För patienter med
63
lågmaligna gliom finns också många faktorer som påverkar neurokognitiv förmåga, nämligen tumören i sig, epilepsi, antiepileptisk medicinering, kirurgi, strålbehandling och även cytostatika. Både kirurgi, strålbehandling och cytostatika kan minska epileptisk aktivitet och all behandling som påverkar tumörbördan gynnar patientens livskvalitet och neurokognitiva förmåga (124).
9.3.4 Hjärnstamsgliom
Det finns ingen evidens för standardbehandling med cytostatika utöver strålbehandling. Patienten bör bedömas på multidisciplinär konferens och individuellt kliniskt inför behandlingsbeslut.
9.3.5 Gliomatosis cerebri
Gliomatosis cerebri involverar minst 3 hjärnlober och biopsi WHO grad II, III eller IV, men de flesta patienter med gliomatos har en tumör som motsvarar diffust astrocytom WHO grad II. Det kliniska förloppet kan vara mycket varierande. På grund av den stora tumörvolymen är cytostatika med temozolomid eller PCV förstahandsbehandling (155-158), men strålbehandling är också ett alternativ (159).
9.3.6 Spinala tumörer
Patienter med gliom i medulla spinalis behandlas med medicinsk behandling på samma sätt som motsvarande histologi intrakraniellt (160, 161).
64
10. EGENVÅRD
Rekommendationer:
Patienterna bör rekommenderas att avstå från rökning och att vara uppmärksam på sina alkoholvanor. Man bör uppmuntra till fysisk aktivitet.
Det finns inga specifika rekommendationer om egenvård för patienter med hjärntumör. Nedan följer allmänna råd som är tillämpbara även för denna patientgrupp, med anpassning till den individuelle patienten och dennes prognos.
Socialstyrelsen nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder är användbara även under cancerbehandlingen. De innehåller kunskaps- och beslutsstöd i mötet med patienten och rekommenderar olika typer av rådgivning.
10.1 Rökning
Om patienten är rökare bör kontaktsjuksköterskan informera om rökningens negativa effekter vid operation och strålbehandling.
Förutom de generella risker som alla rökare utsätts för, visar forskning att rökning i samband med strålbehandling ökar risken för akuta (162-164) och sena bieffekter i huden (165) samt risken för att senare i livet utveckla lungcancer och hjärtinfarkt (166-168).
10.2 Naturläkemedel
Kontaktsjuksköterskan bör informera patienten om att naturläkemedel kan påverka effekterna av cancerläkemedel (169). I en studie på bröstcancerpatienter minskade ginseng, fytoöstrogener, valeriana och echinacea effekten av cancerläkemedlet tamoxifen (170). Antioxidanta substanser bör ej användas i samband med strålbehandling och cytostatika (171).
10.3 Alkohol
Kontaktsjuksköterskan bör rekommendera patienten att vara uppmärksam på sina alkoholvanor under alla typer av cancerbehandling. Alkohol kan öka risken för komplikationer och biverkningar (171-173).
Patienter som vill ha stöd för att förändra sina alkoholvanor kan ringa den nationella Alkohollinjen 020-84 44 48 (http://alkohollinjen.se/).
10.4 Fysisk aktivitet
För rekommendationer om fysisk aktivitet, se avsnitt 8.1.6 och 13.4.
65
11. UPPFÖLJNING
11.1 Högmaligna gliom (grad III–IV)
Patienten genomgår MR-uppföljning enligt följande:
pre- och postoperativt (det senare efter resektion)
före strålbehandling
MR kan övervägas 1 månad efter strålbehandling.
Under cytostatikabehandling: MR kan övervägas i samband med tredje cykeln temozolomid, samt bör göras vid ökade symtom. MR bör också göras i samband med avslutande av cytostatikabehandling.
Efter avslutad behandling följs patienten med MR initialt var tredje månad samt vid ökade symtom om ytterligare onkologisk behandling bedöms aktuell. Så småningom utglesning av kontroller efter individuell bedömning.
Vid förnyad cytostatikabehandling följs patienten med MR cirka var tredje månad.
11.2 Lågmaligna gliom (grad II)
Vid radiologiskt upptäckt tumör, t.ex. en passant, eller om förändringen är oklar och man väljer att inte omedelbart gå vidare med kirurgi följs patienten med MR, initialt var 3–6 månad samt vid ökade symtom. Undersökningarna kan efter hand glesas ut till var 6 månad eller högst var 12 månad efter individuell bedömning
Vid beslut om kirurgi genomgår patienten MR pre- och postoperativt (det senare efter resektion).
Vid beslut om omedelbar postoperativ behandling, eller vid senare beslut om onkologisk behandling görs MR 3 månader efter strålbehandling eller var 3 månad under cytostatikabehandling.
Efter onkologisk behandling, eller om ingen postoperativ behandling ges följs patienten med MR var 3–6:e månad initialt, vilket glesas ut till var 6–12:e månad efter individuell bedömning. MR görs också vid nytillkomna eller ökade symtom.
66
12. BEHANDLING AV ÅTERFALL
Bedöm performance status. Överväg inklusion i klinisk prövning.
Glioblastom WHO grad IV Reoperation Strålbehandling för icke tidigare strålbehandlade patienter Cytostatika (TMZ, förnyad TMZ, PCV, lomustin, bevacizumab)
Eventuellt rebestrålning
Begränsad evidens Begränsad evidens
Stark evidens för TMZ om detta ej givits tidigare, för övrigt måttlig evidens Begränsad evidens
Anaplastiska oligodendrogliom och astrocytom WHO grad III
Reoperation Cytostatika (förstahandsval efter ev. operation om tidigare endast strålbehandling) (Re-)strålbehandling
Begränsad evidens
Astrocytom och oligodendrogliom WHO grad II med eller utan malignifiering
Reoperation (Re-)strålbehandling Cytostatika (TMZ, PCV, lomustin
Begränsad evidens
Gliomatosis cerebri, intramedullära tumörer
Strålbehandling, annan cytostatika
Begränsad evidens
När en patient med gliom får återfall av tumören, eller progress av känd resttumör så bör man överväga om det är aktuellt för patienten med ytterligare behandling. Detta bör ske genom klinisk bedömning av patientens tillstånd och diskussion på multidisciplinär konferens. De behandlingsalternativ som står till buds är reoperation, strålbehandling och medicinsk behandling. Detta är framför allt indicerat för patienter som fortfarande är i relativt gott allmäntillstånd.
För patienter som inte tidigare fått cytostatika eller strålbehandling är dessa modaliteter förstahandsalternativ efter eventuell reoperation.
12.1 Kirurgi
12.1.1 Hög- och lågmaligna gliom reoperation
Reoperation av högmaligna gliom kräver en individuell bedömning. Då det inte finns säkra bevis för värdet av reoperation generellt är det inte heller möjligt att ge absoluta riktlinjer för den kirurgiska handläggningen av recidiv. Faktorer som bör vägas in rör gliompatienters allmänna prognos såsom ålder, funktionsstatus och tid från primärkirurgi, men även möjligheten till
67
"radikalitet" såsom tumörstorlek, närhet till funktionsbärande områden och central eller bilateral växt. Underförstått vid all sekundärkirurgi är att det postoperativt finns ytterligare onkologiskt behandling att tillgå (174-176).
12.2 Strålbehandling
Förnyad strålbehandling kan övervägas för patienter som tidigare behandlats med strålbehandling, särskilt om det gått en längre tid sedan den första strålbehandlingen gavs (96). Patienten måste vara i gott allmäntillstånd och tumören ska helst vara välavgränsad.
Rebestrålning kan genomföras med lineäraccelerator med adekvat utrustning, med gammakniv eller med protoner, och behandlingen kan ges som fraktionerad, hypofraktionerad eller engångsfraktionerad behandling. Vid behandling med gammakniv bör tumören inte överstiga en totalvolym av 6 cm³, vid större volymer bör strålbehandlingen fraktioneras. Stråldosen bestäms individuellt beroende på tidigare given strålbehandling och tumörlokal.
Det terapeutiska värdet av rebestrålning inte är tydligt klarlagt. I studier där rebestrålning ensam undersökts rapporteras en total svarsfrekvens på 22 %, 60 % och 68 % (177-180), men det är inte klart dokumenterat vilka responskriterier som använts.
I den största av rebestrålningsstudierna ses relativt lång medianöverlevnad efter behandling jämför med historiska data (8–11 månader jämfört med 6 månader) (181, 182). Flera studier har beskrivit uppseendeväckande resultat vid rebestrålning av återfall av högmaligna gliom med gammakniv (183, 184).
Rebestrålningens effekt på överlevnad är dock svår att bedöma p.g.a. selektionsbias (en stor del av de patienter som inkluderats i rebestrålningsstudier har liten tumörvolym) och att en varierande andel av patienterna också fått annan behandling efter progression.
Temporär ospecifik kontrastuppladdning kan man ofta se efter kombinerad strål- och cytostatikabehandling (pseudoprogress). För att skilja mellan aktiv tumörvävnad och pseudoprogress kan man använda aminosyre-PET-CT (MET- eller FET-PET). I en studie av 53 patienter med misstänkt recidiv av högmalignt gliom sågs en mycket hög diagnostisk precision med FET-PET (= 100 % PPV, och NPV = 100 %) (185). Vid en jämförelse mellan MRT och FET-PET sågs en högre diagnostisk precision i recidivsituationen med FET-PET än med MR (186).
11C-MET och 18F-FET har använts i kliniska prövningar för planering av strålbehandling av malignt gliom. En studie kunde bl.a. visa att om det PET-positiva området omfattas av strålbehandlingen så minskar risken för återfall utanför strålfältet (187) och detta gav en statistisk och klinisk signifikant överlevnadsfördel (median 9 månader jämfört med 5 månader) hos de patienter där man använt en MET-PET definierad "biologisk tumörvolym" i planeringen av strålbehandlingen (188).
68
12.3 Medicinsk behandling
12.3.1 Glioblastom och anaplastiska gliom
För patienter som inte tidigare erhållit cytostatika är temozolomid förstahandsalternativ (189-191). Förnyad temozolomidbehandling kan ges till patienter som tidigare behandlats med temozolomid, särskilt om patientens recidiv kommer > 6 månader efter tidigare avslutad temozolomidbehandling (192) och patientens tumör har MGMT-promotormetylering (189, 193). Ökad dosintensitet av temozolomid (s.k. dosdens behandling) ger ökad toxicitet utan ökad effekt och rekommenderas ej (189, 191, 193, 194). Vid tidigare progress eller progress under förnyad temozolomidbehandling kan behandling med PCV (195) övervägas för patienter i gott allmäntillstånd. Singelbehandling med lomustin är ett enkelt och vältolererat alternativ till PCV, och har under senare år accepterats som jämförelsearm i randomiserade studier (196-198).
Bevacizumab är inte registrerat för glioblastom i EU men används på många ställen i världen som förstahandsalternativ vid recidiv tillsammans med irinotecan (193, 199, 200). Nya fas II-data talar för god effekt av bevacizumab i kombination med lomustin (196) och en fas III-studie pågår.
12.3.2 Oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO
grad II
Vid recidiv efter tidigare kirurgi eller strålbehandling kan patienten få cytostatikabehandling, med temozolomid (201-208) eller PCV (209, 210). Efter progress på första linjens cytostatika kan ytterligare cytostatikabehandling vara aktuell, med temozolomid eller PCV beroende på vilket som tidigare använts (211, 212). Lomustin i monoterapi är också ett alternativ.
12.3.3 Gliomatosis cerebri, intramedullära tumörer
Inga vetenskapliga data finns för recidivbehandling av dessa grupper. Samma behandlingsalternativ som för övriga gliom kan användas efter individuell bedömning av patienten.
69
13. BEHANDLING AV TUMÖRRELATERADE
SYMTOM
Rekommendationer:
Ödem i anslutning till en hjärntumör kan ofta stå för en betydande del av symtombilden. Behandling med kortison kan ha god symtomlindrande effekt men är också behäftat med risk för allvarliga biverkningar, bland annat diabetesutveckling, kortisonmyopati, osteoporos, gastrit/ulcus, sömnstörningar, psykos. Lägsta effektiva kortisondos bör eftersträvas för att minimera biverkningsrisken. För varje patient som insätts på kortison utformas en individuell plan som dokumenteras i journalen med profylax av biverkningar, tidpunkt för nedtrappning och utsättning. Patienten bör informeras om behandlingens biverkningsprofil. Seponering efter lång tids kortisonbehandling bör ske långsamt för att minska risken för sekundär binjurebarkinsufficiens.
Epilepsibehandling inleds efter första epileptiskt anfall hos patient med hjärntumör, men bör inte sättas in som profylax om inget anfall har förelegat. Val av antiepileptika bör individualiseras efter interaktionsmönster med annan samtidig/förestående behandling (cytostatika, kortison) samt biverkningsmönster. Levetiracetam och lamotrigin (valproat hos patienter med glioblastom) är förstahandsval för patienter som samtidigt får onkologisk behandling, medan karbamazepin är förstahandsval om ingen risk för läkemedelsinteraktion föreligger (internationell konsensus). Kirurgisk resektion eller onkologisk behandling kan ha god anfallsreducerande effekt i vissa fall.
Tromboembolisk sjukdom förekommer i ökad frekvens hos patienter med hjärntumör. Symtomen kan vara svåra att upptäcka, särskilt vid samtidig pares eller personlighetspåverkan. Behandling ges med lågmolekylärt heparin (LMH). I samband med operation rekommenderas trombosprofylax (LMH).
Waranbehandling bör undvikas p.g.a. risk för interaktioner med andra för patientgruppen relevanta läkemedel.
Flera vanliga symtom (epilepsi, syn/ögonmotilitetsstörningar, personlighetsförändring, pareser) kan utgöra hinder för bilkörning i enlighet med transportstyrelsens föreskrift TSFS 2010:125.
13.1 Behandling av hjärnödem
Tumörväxt som skadar blod-hjärnbarriären ger upphov till vätskeläckage från defekta kärl till extracellulärrummet vilket leder till svullnad kring tumören, s.k. vasogent ödem. Ödemet kan i många fall vara en starkt bidragande orsak till de symtom tumören ger upphov till och i dessa fall kan ödemreducerande behandling ofta ge god symtomlindring.
70
13.1.1 Kortisonbehandling vid diagnos
Kortisonbehandling vid nydiagnostiserad hjärntumör ges till patienter med tydliga symtom och påvisat ödem på neuroradiologisk undersökning. Diskutera insättandet av kortisonbehandling med neurokirurg inför planerad operation.
13.1.2 Kortisonbehandling i anslutning till operation
Kortisonbehandling i anslutning till operation inleds med en hög dos betametason 8 mg x 2 som raskt trappas ned med sikte på utsättning eller lägsta möjliga underhållsdos, se tabell 4.
Tabell 4. Förslag till nedtrappningsschema för betametason efter makroskopisk tumörresektion.
Förmiddag (kl. 08) Eftermiddag (kl. 16)
Peroralt: Intravenöst: Peroralt: Intravenöst:
Dag 1 (op-dag) 16 tabl 2 ml 16 tabl 2 ml
Dag 2 16 tabl 2 ml 12 tabl 1,5 ml
Dag 3 8 tabl 1 ml 8 tabl 1 ml
Dag 4 8 tabl 1 ml 8 tabl 1 ml
Dag 5 4 tabl 0,5 ml 4 tabl 0,5 ml
Dag 6 4 tabl 0,5 ml 4 tabl 0,5 ml
Dag 7 4 tabl 0,5 ml 0 tabl 0 ml
Dag 8+9 2 tabl 0,5 ml
Dag 10+11 1 tabl
Dag 12 0
(T Betapred 0,5 mg eller inj 4 mg/ml iv).
Har patienten haft kortisonbehandling under lång tid före operationen krävs långsammare nedtrappning postoperativt. Vid biopsi eller begränsad resektion där stor tumörvolym är kvar efter ingreppet rekommenderas individuellt anpassad nedtrappning av kortisondosen; ofta krävs i dessa fall en bibehållen låg kortisondos i symtomlindrande syfte. Under behandlingens inledande höga doser ges gastritprofylax.
71
13.1.3 Kortisonbehandling vid strålbehandling
Kortisonbehandling vid strålbehandling är aktuellt vid ökade neurologiska symtom under strålbehandlingen (till följd av strålrelaterat ödem) samt vid huvudvärk som inte viker på paracetamolbehandling. Inledande dos av 2 mg betametason x 1–2 kan prövas med justering efter aktuell symtombild, vid behov av dosökning räcker det i regel med tilläggsdos på 1–2 mg betametason åt gången. Den dos som uppnåtts vid slutet av strålbehandlingsperioden bibehålles cirka 10–14 dagar efter avslutad strålbehandling och nedtrappas vanligtvis försiktigt därefter. I vissa fall med mer fulminant ödemutveckling ges högre doser (se tabell 4).
13.1.4 Kortisonbehandling under längre tid i symtomlindrande syfte
Kortisonbehandling vid ödemrelaterade symtom anpassas individuellt utifrån effekt och ges uppdelat på en eller två doser dagligen. Lägsta effektiva kortisondos bör eftersträvas för att undvika sena biverkningar. Ofta är det tillräckligt med en dos om 2–4 mg betametason dagligen.
13.1.5 Biverkningar av systemisk kortisonterapi samt åtgärd/profylax
13.1.5.1 Sömnstörningar
Sömnstörningar motverkas genom att vid tvådosregim ge den andra kortisondosen senast klockan 16, alternativt att ge hela dygnsdosen på morgonen.
13.1.5.2 Psykiska biverkningar
Psykiska biverkningar som humörförändring, kognitiv påverkan, depression eller psykotiska symtom motiverar ofta försök till dosminskning/utsättning. Vid kvarstående symtom eller då övrig klinisk bild kräver fortsatt kortisonbehandling bör specifik behandling övervägas (antidepressiva, neuroleptika), se nationellt vårdprogram för cancerrehabilitering (maj 2014) tillgänglig på http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/
13.1.5.3 Gastrit/ulcus
Gastrit/ulcus: Patienter med högdos kortisonschema (se tabell 4), eller lägre kortisondoser men med tidigare ulcusanamnes eller pågående behandling med NSAID, bör erhålla förebyggande behandling (t.ex. omeprazol 20 mg 1x1). Övriga informeras om risken för magbesvär och behandlas vid symtom.
13.1.5.4 Viktuppgång och förändrad kroppsform – cushingoid habitus
Viktuppgång och omfördelning av kroppsfett med karaktäristisk bålfetma, tjurnacke och månansikte (cushingoid habitus) ses främst vid längre tids behandling och hög kortisondos. Viktuppgången stimuleras ytterligare av den ökade aptit som många kortisonbehandlade upplever. Specifik behandling saknas, man bör eftersträva så låg kortisondos som möjligt.
72
13.1.5.5 Kortisonmyopati
Kortisonmyopati med atrofi och svaghet i framför allt proximal muskulatur i armar och ben kan uppstå vid hög kortisondos och/eller längre tids behandling. Särskilt svaghet i lårmuskulaturen kan påverka funktionsförmågan med svårighet att resa sig från sittande, gå i trappor etc.
I allvarliga fall kan patienten bli rullstolsbunden. Immobilisering ökar också risk för trombos och infektioner. Tidsförloppet kan variera från några få veckor till flera månader. Vid doser över 4–6 mg betametason dagligen kan klinisk relevant kortisonrelaterad myopati utvecklas på två veckor. Vid kortisondoser motsvarande prednisolonekvivalent 10 mg/dag (=1 mg betametason) är kortisonmyopati ovanligt.
13.1.5.6 Hypertoni
Hypertoni förekommer oftare vid kortisonbehandling. Blodtryck bör kontrolleras inför insättning och vid åtminstone ytterligare något tillfälle under behandlingen.
13.1.5.7 Hyperglykemi och diabetes
Risk för hyperglykemi och diabetesutveckling föreligger till följd av kortisoneffekter på insulinsekretion, glukoneogenes och insulinkänslighet. Plasmaglukosnivåer (P-glukos) bör kontrolleras under kortisonbehandling. Det saknas randomiserade studier eller konsensusdokument avseende optimal provtagningsregim i denna situation. Förslag på provtagningsschema ges nedan:
Vid insättning: Fastevärde (fP-glukos) samma dag eller dagen efter (syftar till att finna en ev. redan etablerad diabetes). Postprandiellt eftermiddagsvärde (2 timmar efter middagen) inom 1 vecka efter behandlingsstart.
Vid fortsatt inneliggande behandling: – Patienter utan känd diabetes:
fP-glukos samt postprandiellt eftermiddagsvärde 1 gång/vecka. – Patienter med känd diabetes:
Tätare kontroller krävs. Vid insulinbehandlad diabetes tas P-glukos 4 gånger dagligen (inför måltiderna samt vid änggående). Vid förhöjda värden konsulteras diabetolog eller motsvarande.
Vid fortsatt poliklinisk behandling: – Patienter utan känd diabetes: Postprandiellt eftermiddagsvärde
1 gång/månad. – Patienter med känd diabetes: Tätare kontroller krävs, individuellt
anpassat. Vid minst 2 förhöjda fP-glukosvärden (≥ 7,0 mmol/l) eller symtom och ”icke-fastande” P-glukos > 11,1 ställs diagnos diabetes, varvid kontakt rekommenderas med diabetolog eller motsvarande för insättning av perorala antidiabetika eller insulinbehandling. Vid kortisoninsättning hos patient med
73
sedan tidigare känd diabetes skall den läkare som ansvarar för patientens diabetesbehandling alltid informeras.
13.1.5.8 Ökad infektionsrisk
Ökad infektionsrisk är en oönskad bieffekt av kortisonets immunomodulerande verkan. Då kortison även kan maskera inflammatoriska symtom och feber bör man vara uppmärksam på infektionstecken hos patienter med långvarig kortisonbehandling, särskilt vid höga kortisondoser eller samtidig cytostatikabehandling.
Observera risken för opportunistiska infektioner (Pneumocystis jirovecii (213), överväg vid långdragen hosta, lymfopeni). Svampinfektion i munnen (oral candidos) är inte ovanligt och kan behandlas med nystatin (Mycostatin 1 ml =100 000 IU, 4 gånger dagligen; dosen kan ökas om nödvändigt) eller fluconazol (Flukonazol, Diflucan 50 mg x 1 i 5–7 dagar). Fluconazol interagerar med flera läkemedel, bland annat karbamazepin och fenytoin som bör koncentrationsbestämmas och vid behov dosjusteras vid samtidig behandling med fluconazol.
13.1.5.9 Osteoporos
Osteoporos medför ökad risk för lågenergifrakturer (främst kotkompressioner) vilket motiverar profylax vid lång tids kortisonbehandling (planerad behandlingstid > 1 månad) oavsett kortisondos. Behandlingsindikationen ökar vid ytterligare riskfaktorer för osteoporos (hög ålder, fysisk inaktivitet, undervikt, rökning, ärftlighet, tidigare fraktur, kvinnligt kön).
Allmänt har fysisk aktivitet visats ha en positiv effekt på bentätheten i alla åldrar. Följande åtgärder kan minska fallrisk hos äldre: anpassad muskelstyrke- och balansträning, åtgärder mot fallrisk i hemmet, nedtrappning av mediciner (hög evidensgrad).
Tabell 5. Rekommendationer för osteoporosprofylax vid behandling med kortikosteroider (214-216).
Situation Osteoporosprofylax Preparatnamn (exempel) och dos
Planerad kortisonbeh > 1 mån
Bisfosfonater (alendronsyra eller risedronsyra) kombinerat med Kalcium + D-vitamin
T Fosamax 70 mg 1gång/v T Optinate Septimum 35 mg 1gång/v
T Calcichew D3 1x2 T Ideos 1x2
Refraktär osteoporos alt pat som inte kan ta peroral medicin
Zoledronsyra Inj Aclasta 5 mg intravenöst, 1 gång årligen
74
13.1.5.10 Binjurebarksinsufficiens
Binjurebarksinsufficiens kan uppstå vid nedtrappning/utsättning av kortison, främst efter lång tids behandling. Nedtrappning bör därför ske gradvis och med uppmärksamhet på symtom tydande på hämning av den endogena ACTH- och kortisolproduktionen (svaghet, sjukdomskänsla, nedsatt aptit, värk). Vid behov kontrolleras P-kortisol (morgonvärde kl. 08, helst fastande). Värde taget tidigt efter utsättning är ofta lågt, upprepa provtagningen efter 1–2 veckor.
Tabell 6. Jämförelse av olika kortikosteroidpreparat (217).
Preparat Ungefärlig ekvivalent dos, mg
Relativ antiinflamma-torisk aktivitet
Mineral-kortikoid aktivitet
Duration, timmar
Hydrokortison (kortisol)
20 1 Ja* 8–12
Kortisonacetat 25 0,8 Ja* 8–12
Prednison 5 3 Ja* 12–36
Prednisolon 5 3 Ja* 12–36
Metylprednisolon 4 5 Ja* 12–36
Dexametason 0,75 25 Nej 36–72
Betametason 0,60 25 Nej 36–72
* Mineralkortikoid effekt är dosrelaterad
13.2 Epilepsibehandling
Epilepsidiagnos vid hjärntumör (eller annan strukturell bakomliggande orsak) kan ställas redan vid ett första epileptiskt anfall, förutsatt att inga andra provocerande omständigheter föreligger (t.ex. alkoholintag/abstinens). Följaktligen initieras i regel behandling mot epilepsi redan efter ett första anfall för patienter med hjärntumör. Däremot finns ingen vetenskaplig grund att ge antiepileptisk behandling till hjärntumörpatienter som inte har haft något epileptiskt anfall, vare sig som profylax inför operation eller i andra situationer.
13.2.1 Val av antiepileptika
Val av antiepileptika (AED) skall alltid göras med hänsyn till anfallstyp, biverkningsprofil och eventuella interaktioner med övrig medicinering. Patienter med gliom kan ofta komma ifråga för behandling med kortisoner och/eller cytostatika och det är då lämpligt att välja ett AED som har ingen eller låg grad av enzyminduktion (med påverkan på metabolismen av andra läkemedel), t.ex. levetiracetam, valproat eller lamotrigin (218). Valproat har i vissa studier visat en potentiell fördel i möjlig effektförstärkning av onkologisk behandling hos patienter med glioblastom (219-221), men medför risk för benmärgspåverkan (anemi, trombocytopeni, leukopeni) som bör beaktas vid samtidig cytostatikabehandling.
75
Levetiracetam ses som förstahandsval och valproat som andrahandsval till patienter under onkologisk behandling.
För patienter där potentiella interaktioner ej behöver beaktas är karbamazepin i depotberedning ett bra och vältolererat preparat. Oxkarbazepin är ett alternativ med mindre uttalad enzyminducerande effekt. Individualiserad bedömning av för patienten lämpligt AED är nödvändigt, och patientens ålder och individuella känslighet för biverkningar måste beaktas. För detaljer om karaktäristika för några i sammanhanget relevanta AED, se tabell 7.
Tabell 7. Karaktäristika för några antiepileptika som ofta används vid hjärntumör* (222).
Generiskt namn Preparatnamn
Dosering vid monoterapi
Terapeutiskt intervall
För-/nackdelar
Karbamazepin Tegretol retard, Hermolepsin retard
Startdos: 100 mg x 2 Öka efter två veckor till lägsta terapeutiska måldos: 200 mg x 2. En del patienter kräver högre dos. Maxdos: 1200 mg/dygn
20–40 µmol/l + välbeprövat, i regel vältolererat – interagerar med preparat relevanta för många med hjärntumör (steroider, vissa cytostatika). Interagerar med flera andra AED. Biverkan: Leukopeni, trombocytopeni, hyponatremi.
Levetiracetam
Keppra
Startdos: 250 mg 1 x 2 Ökas efter 2 veckor (snabbare vid behov) till lägsta terapeutiska måldos: 500 mg 1 x 2 Maxdos: 1500 mg x 2
Relevant vid misstanke om överdosering/ biverkan
+ snabb upptrappning, interagerar ej med steroider, cytostatika eller andra AED. Både peroral och intravenös beredning finns. – biverkan: trötthet, yrsel, depression, aggressivitet, trombocytopeni, magbesvär
Valproat
Ergenyl Retard Absenor Depot
Startdos: 10–15 mg/kg/dygn, fördelat på två doser (vid vikt > 65 kg: 500 mg x 2)
Lägsta terapeutiska måldos: 300–500 mg x 3 Maxdos: 2000 mg/dygn
300–700 µmol/l + interagerar ej med steroider, cytostatika. Visst stöd för positiv tilläggseffekt vid behandling av hjärntumör – interagerar med andra AED Biverkan: Trombocytopeni, leukopeni. Förlängd blödningstid. Leverpåverkan. Viktuppgång.
*Tabellen är uppställd i alfabetisk ordning och innebär ingen inbördes rangordning av antiepileptika. Principer för individualiserat preparatval redogörs för i texten ovan.
76
Vid otillräcklig anfallsförebyggande effekt på standarddos av ett AED rekommenderas i första hand dosökning till maxdos (alternativt högsta biverkningsfria dos), därefter byte till annat AED i monoterapi. Vid fortsatt otillräcklig effekt är det ofta nödvändigt med kombinationsterapi. Ingående kunskap om hur olika AED påverkar varandras metabolism krävs då, och det finns ofta anledning att konsultera neurolog i dessa sammanhang. Vid fortsatt behandlingsrefraktär epilepsi kan man, särskilt hos patienter med lågmalign hjärntumör, överväga neurokirurgiskt ingrepp i syfte att minska anfallsfrekvensen. Även onkologisk behandling (strålbehandling, cytostatika) kan ha positiv anfallsförebyggande effekt (217).
13.2.2 Behandling av status epilepticus
Behandling av status epilepticus vid hjärntumör följer samma behandlingsprinciper som vid status epilepticus av annan genes, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer: https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/epilepsi.pdf
13.2.3 Utsättande av AED vid hjärntumör
Utsättande av AED vid hjärntumör: Behandling med AED blir ofta långvarig hos patient med epilepsi till följd av hjärntumör. Anfallsrisken kvarstår även efter en eventuell operation. Undantag gäller för patienter med akutsymtomatiskt anfall (t.ex. i direkt anslutning till operation) där fortsatt AED-behandling ej är nödvändig.
För patient med epilepsi, men långvarig anfallsfrihet och även i övrigt stabil klinisk och radiologisk bild över längre tid, kan seponering av AED övervägas om patienten själv är angelägen därom. Patienten måste i sådana fall vara väl införstådd med att 1) anfallsfrihet uppnås inte hos alla patienter som återinsätts på antiepileptisk behandling efter ”misslyckad” seponering och 2) de konsekvenser för bland annat bilkörning som föreligger om anfall skulle återkomma under nedtrappningsperioden (3 månaders anfallsfrihet efter återinsättning av tidigare verksamt AED krävs). Nedtrappningen bör ske långsamt och med hög uppmärksamhet för eventuella anfallsmanifestationer.
13.3 Tromboembolisk sjukdom
Patienter med primär hjärntumör löper ökad risk för venös tromboembolism (VTE), särskilt postoperativt. Trombosrisken är särskilt stor vid glioblastom, även i jämförelse med andra cancerformer utanför CNS, och uppskattas till cirka 20–30 % sett över hela sjukdomsförloppet.
Särskilda riskfaktorer för VTE vid malignt gliom (192):
Patientrelaterade: obesitas, tidigare anamnes på venös tromboembolisk sjukdom, hög ålder, benpares, immobilisering
Tumör/behandlingsrelaterade: stor tumör (> 5 cm), nyligen genomgången neurokirurgisk operation, stor kvarvarande tumörvolym (biopsi, subtotal resektion), behandling med cytostatika eller angiogeneshämmare.
77
Stödstrumpor och lågmolekylärt heparin används i förebyggande syfte perioperativt (dalteparin – Fragmin 5000 IE 1x1; i dagsläget det enda läkemedel som har primär behandling och prevention av djup ventrombos och lungemboli vid cancer som indikation enligt FASS).
13.3.1 Djup ventrombos
Djup ventrombos (DVT) i benen och bäckenet är vanligt förekommande och kan vara svårt att upptäcka, beroende på andra neurologiska symtom som hemipares, känselstörning eller kognitiv dysfunktion. Hög klinisk observans och klinisk undersökning leder ofta till korrekt diagnos, som bör bekräftas med ultraljud eller flebografi. Förhöjning av D-dimer hos patient med tidigare normalt värde och med kliniska tecken till djup ventrombos kan vara av hjälp, även om D-dimer kan vara ospecifikt förhöjd hos cancerpatienter. En normal D-dimer däremot talar starkt emot DVT.
13.3.2 Lungemboli
Också lungemboli är vanligt i denna patientgrupp men kan vara svårt att upptäcka kliniskt, patienten kan uppvisa lätt dyspné, takykardi och ospecifik trötthet. Blodgasanalys eller saturation brukar inte vara påverkade förrän en omfattande mängd lungparenkym är påverkat och då kliniskt tillstånd är uppenbart. Spiral-CT av lungorna eller lungscintigrafi är obligatoriskt för att bekräfta diagnosen.
13.3.3 Behandling av DVT/lungemboli
Behandling av DVT/lungemboli: Konstaterad djup ventrombos och lungemboli behandlas med lågmolekylärt heparin (dalteparin, se ovan) i standarddos. Behandlingen bör fortgå så länge tumörsjukdomen är aktiv. Dosminskning sker successivt enligt aktuella lokala riktlinjer (i samråd med koagulationsspecialist).
Waran rekommenderas inte i behandling av hjärntumörpatienter, p.g.a. interaktion med andra läkemedel (kortison, cytostatika, antiepileptika), lång elimineringstid (vilket ökar blödningsrisken om patienten faller) och med hänsyn till risk för trombocytopeni vid cytostatikabehandling. Nya antikoagulantia (NOAK) har inte tillräcklig dokumentation för den aktuella patientgruppen och rekommenderas inte.
Vid DVT rekommenderas användning av kompressionsstrumpa enligt lokala riktlinjer.
13.4 Trötthet
Trötthet är vanligt förekommande hos hjärntumörpatienter. Patienten kan känna sig orkeslös, svag, ha koncentrationssvårigheter, vara initiativlös. Dessa symtom kan förstärkas vid cytostatikabehandling och strålbehandling. Ibland kan det finnas behandlingsbara orsaker t ex depression (ofta underdiagnostiserat i denna patientgrupp) sömnproblem, anemi, biverkan av
78
antiepileptika eller sena hormonella rubbningar efter strålbehandling (se 13.5) Tröttheten kan också vara en del av sjukdomsutvecklingen. Stöd patienten i att hitta en balans mellan vila och aktivitet, samt att lära sig lyssna till kroppens signaler och hålla ett lugnare tempo. Informera om att det är normalt att känna trötthet under sjukdomsperioden. Rekommendera fysisk aktivitet med dagliga promenader under den ljusa tiden av dygnet. Råd om energibesparande förhållningssätt, att planera sina aktiviteter. Korta vilostunder under dagen.
Ytterligare råd om åtgärder vid cancerrelaterad trötthet finns i nationellt vårdprogram för cancerrehabilitering (maj 2014): http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/
En låg dos kortison (1–2 mg per dag) kan minska tröttheten, speciellt hos patienter med kvarvarande eller recidiverande sjukdom. Man bör väga fördelar mot nackdelar med långsiktig kortisonbehandling. Se även kapitel 8.1.7.
13.5 Hormonella rubbningar efter strålbehandling
Patienter som strålbehandlats mot tumör i eller nära hypofys och/eller hypothalamus kan få strålningsorsakade skador på hormonaxlarna. Screening för hypofysinsufficiens kan därför rekommenderas för patienter som är långtidsöverlevande:
Tabell 8. Förslag till provtagning för patient som strålbehandlats mot hypofys/ hypothalamus.
Analys Provtagningsindikation, intervall
Thyroideastatus (fritt T4, TSH) Årlig screening
S-testosteron Årlig screening (män)
S-östradiol, FSH, LH Kvinnor i fertil ålder med menstruationsrubbning
S-Kortisol (provtagning kl. 08), IGF-1 Vid klinisk misstanke om sekundär binjurebarkssvikt
13.6 Aspekter på körkort och bilkörning vid
hjärntumör
Medicinska krav för körkortsinnehav beskrivs i transportstyrelsens föreskrift TSFS 2010:125. Varje sjukdom eller skada som kan påverka förmågan att framföra fordon som kräver körkort eller körkortstillstånd skall prövas ur trafiksäkerhetssynpunkt. Högre krav ställs för framförande av tunga fordon (lastbil, buss, körkort C) och yrkestrafik (taxiförare, körkort D) än för personbil och motsvarande behörigheter. Läkare har anmälningsskyldighet till
79
transportstyrelsen om patienten bedöms olämplig att inneha körkort. Patienten skall informeras innan anmälan görs. Om patienten bedöms tillförlitlig i löfte att avstå från bilkörning, krävs ingen formell anmälan till transportstyrelsen. Görs sådan överenskommelse med patienten bör detta journalföras.
Flera symtom vid CNS-tumör kan var för sig eller tillsammans utgöra hinder för bilkörning:
Epilepsi
För patienter med hjärntumör ställs epilepsidiagnos redan efter ett första oprovocerat anfall, och medför körförbud fram till dess att ett års anfallsfrihet – med eller utan medicinering – föreligger (gäller personbil och liknande; körkortsgrupp A, A1, AM, B eller BE). Man måste också särskilt beakta den framtida anfallsrisken; i händelse av klinisk och/eller radiologisk tumörprogress finns ofta anledning att förlänga körkarensen.
Vid anfallsrecidiv gäller i de flesta fall körkarens enligt ovan till dess att ett års anfallsfrihet föreligger. I vissa speciella situationer kan dock kortare tids körkarens medges, till exempel vid läkarordinerad utsättning av AED eller efter direkt provocerande omständigheter som inte förutses återkomma, se TSFS 2012:19 5§ 1–5.
Vid körkortsinnehav för tunga fordon/yrkestrafik (lastbil, taxi m.fl. grupp C, CE, D, DE, taxiförarlegitimation) krävs vid epilepsidiagnos 10 års anfallsfrihet utan medicinering. Detta medför i praktiken att patienten inte längre kan förbli yrkesförare. Anmälan till transportstyrelsen bör i dessa fall vara regel.
Länk till aktuellt regelverk: http://www.transportstyrelsen.se/tsfs/TSFS%202012_19.pdf
Syn
Synfältsinskränkning: Binokulärt synfält skall minst motsvara ett ögas synfält (krav för personbil).
Synskärpa: Binokulär synskärpa skall uppgå till minst 0,5 med eller utan korrektion (personbil).
Dubbelseende och nystagmus kan beroende på symtomens allvarlighetsgrad motivera körförbud.
Generellt rekommenderas konsultation med ögonläkare för säker kartläggning av syndefekt och ställningstagande till körförmågan.
Pareser, koordinationsstörning, nedsatt omdöme och kognitiv nedsättning är symtom som också kan motivera körförbud och kräver individualiserad bedömning; för vägledning se TSFS 2010:125. Vid tveksamhet om körduglighet kan patienten remitteras till trafikmedicinsk enhet för bedömning.
Körförbud efter neurokirurgiskt ingrepp nämns inte i vägverkets förordning, men en vanlig rekommendation är körförbud i 3 månader.
80
13.7 Vapeninnehav, vapenlicens samt riskyrken
Symtom till följd av en hjärntumör kan också innebära att patienten är olämplig att hantera/inneha skjutvapen. En läkare som bedömer att en patient av medicinska skäl är olämplig att inneha skjutvapen ska omedelbart anmäla detta till Polismyndigheten. Anmälan behöver inte göras om det med hänsyn till omständigheterna står klart för läkaren att patienten inte har tillstånd att inneha skjutvapen.
Skälen till anmälan skall journalföras och patienten informeras så snart som möjligt. Se vidare vapenlagen (svensk författningssamling 1996:67, §6: http://www.riksdagen.se/sv/dokument-lagar/dokument/svensk-forfattningssamling/vapenlag-199667_sfs-1996-67
Även vissa riskyrken (t.ex. arbete på hög höjd, under vatten eller med maskiner och verktyg där risk föreligger för skada vid felaktig hantering skall föranleda särskild observans på symtom som riskerar att förutsätta patienten eller andra personer för skaderisk, och i förekommande fall bör sådana yrkesaktiviteter avrådas).
81
14. PALLIATIV VÅRD OCH INSATSER
Palliativ vård definieras enligt det Nationella vårdprogrammet i palliativ vård och Socialstyrelsen som: ”Hälso- och Sjukvård i syfte att lindra lidande och främja livskvalitet för patienter med progressiv, obotlig sjukdom eller skada och som innebär beaktande av fysiska, psykiska, sociala och existentiella behov samt organiserat stöd till närstående”. Nationella vårdprogrammet för Palliativ vård i livets slutskede http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/palliativ-vard/ bygger på ett förhållningssätt där helhetssyn betonas liksom att leva med värdighet och största möjliga välbefinnande till livets slut. Vården syftar vare sig att förlänga eller förkorta livet, utan till att förebygga och lindra symtom genom tidig upptäckt, noggrann analys och bejakande av helheten. Vården bedrivs i multiprofessionella team för att täcka bredden av behov.
Palliativa insatser är aktuella när ett gliom inte bedöms botbart, det vill säga, under både tidig och sen palliativ fas. För många förknippas begreppet ”palliativ vård” med ”vård i livets slutskede” och därför används ibland begreppet ”understödjande vård” för insatser i tidig palliativ fas. Det nationella vårdprogrammet för palliativ vård fokuserar på insatser i livets slutskede och ger omfattande vägledning om allmänna aspekter, vilka inte tas upp här http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/palliativ-vard/.
Patienter med högmaligna gliom är redan vid diagnos per definition i ett palliativt skede, eftersom fullständig bot än idag i de allra flesta fall inte ses som en realistisk möjlighet. Det är därför viktigt och fruktbart för patienten och de närstående att redan tidigt ta med det palliativa perspektivet i vården. Typiskt för patientgruppen med högmaligna gliom är den chockartade diagnosen, det snabba förloppet, de hastigt påkommande symtomen och behovet av psykosocialt stöd. Även patients närstående har oftast ett stort behov av psykosocialt omhändertagande under sjukdomstiden och ett efterlevandestöd efter dödsfallet. Arbetssättet med multiprofessionell kompetens kring patienten, att ligga ”steget före” vad gäller symtom, ökar vårdkvalitén. Att slippa slussas mellan en rad olika vårdaktörer minskar stress och informationsbrister. Man bör också överväga att i ett relativt tidigt skede aktualisera specialiserad palliativ vård. Detta kan ske parallellt med att symtomlindrande, potentiellt tumörhämmande onkologisk terapi ges.
Patienter med lågmaligna gliom har drabbats mer av en kronisk sjukdom och befinner sig mer sällan tydligt i en palliativ sjukdomsfas vid diagnos. Fokus här är snarare ställningstagande till behandling, eventuell antiepileptisk medicinering och svårigheten att acceptera en kronisk sjukdom. Behovet av riktad palliativ vård är ofta litet. När patientens tumör progredierar och sjukdomen malignifieras bör man föra in palliativa överväganden i vården.
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/palliativ-vard/
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/palliativ-vard/
82
14.1 Palliativa överväganden vid behandling av
patienter med maligna gliom
För generella aspekter på palliativ vård, se nationella vårdprogrammet för palliativ vård (223). Hos patienter med maligna gliom kan några specifika medicinska problem i palliativt skede behöva belysas.
14.1.1 Personlighetsförändring
Personlighetsförändring är många gånger ett symtom redan vid diagnos. Detta förstärks ofta vid progress och kan upplevas mycket plågsamt, ofta mer för närstående än för patienten själv. Ett starkt och tydligt såväl patient- som närståendestöd, där man uttrycker förtrogenhet med symtombilden, kan betyda mycket. Enstaka patienter utvecklar våldsamhet eller organiskt utlösta psykoser i senare sjukdomsskede. Ibland benämns detta tillstånd delirium. Detta kan vara svårbehandlat, och många gånger krävs stora doser neuroleptika, ibland i kombination med sedativa (224). Ibland begränsar detta symtom patientens möjlighet att vårdas i hemmet, även när det finns tillgång till avancerade medicinska insatser i hemmet. Initialt bör man fundera över genesen – vi känner till hjärntumören men finns ytterligare faktorer som kan behandlas? Till exempel dehydrering, hyperkalcemi, läkemedelspåverkan?
14.1.1.1 Läkemedelsbehandling
Haloperidol utgör förstahandsvalet vid farmakologisk behandling. Här finns en stor erfarenhetsbas även om det inte finns några studier. Haloperidol kan doseras peroralt 0,5–2 mg 1–2 gånger per dygn. Läkemedlet kan också ges parenteralt (intramuskulärt, intravenöst och subkutant). I palliativ vård ges det ofta subkutant i doser 2–5 mg per dygn, ofta blandat med andra läkemedel (opioider, midazolam) i läkemedelspump. Dosen titreras upp med max 0,5 mg per 30 min till effekt. Det är ovanligt att doser över 10 mg per dygn behöver användas. Generellt bör äldre patienter doseras försiktigt, då de kan vara extra känsliga för haloperidol och för uppegående patienter finns ökad risk för fall. Erfarenhetsmässigt kan också framför allt äldre patienter reagera paradoxalt på haloperidol med agitation, istället för att bli lugnade. Ibland kan istället risperidon eller olanzapin användas, och man bör här följa dosering enligt FASS.
Midazolam som injektion kan ges som ett komplement i svårbehandlade fall av psykotiska symtom och oro. Dosen titreras upp genom upprepade subkutana injektioner. I enstaka fall kan en kontinuerlig sederande behandling med midazolam i pump vara nödvändigt för att uppnå adekvat symtomlindring, som tillägg till neuroleptika. Vanligen startar man med injektion midazolam 1–2,5 mg subkutant. Upprepa injektion midazolam till symtomlindring med 15–20 minuters intervall. Vid otillräcklig effekt eller vid behov av upprepade subkutana injektioner kan kontinuerlig sederande behandling övervägas. Den kan ordineras med eller utan möjlighet för att patienten själv kan ge sig extradoser, så kallad PCA-funktion.
En vanlig initialdos är då 0,2 mg/h. Om en kontinuerligt sederande behandling påbörjas måste man som läkare vara klar över, och diskutera med patient och anhöriga, vad man kan uppnå med en sedationsbehandling och
83
vad målet är. Målet ska vara symtomlindring för patienten. Behandlingen kan läggas upp så att sedering bara ges nattetid och då kan avstämning vid behov ske med en vaken patient och en ny bedömning göras. Om inte döden är mycket nära förestående bör man ha en plan för hur sederingen ska utvärderas och vid behov omprövas (225).
Om man överväger kontinuerlig midazolam-infusion bör man kontakta enhet med vana av specialiserad palliativ vård för diskussion.
14.1.2 Biverkningar av kortison
Biverkningar av kortison är vanligt och är ofta uttalat i sent sjukdomsskede. Detta berörs i andra avsnitt av vårdprogrammet. Har patienten behandlats med kortison under en längre tid för ett uppnå symtomlindring bör man överväga att ha kvar behandlingen också under sent palliativt skede. Kortison kan ha en kvarstående bra effekt på huvudvärk.
14.1.3 Biverkningar av cytostatika
Biverkningar av cytostatika kan bli allt svårare att tolerera i takt med att sjukdomen progredierar, och man måste noga överväga indikation vid all cytostatikabehandling då patienten inte är botbar, särkskilt när hen bedöms vara i ett sent palliativt skede. Funktionsstatus är här en viktig parameter.
14.1.4 Huvudvärk
Huvudvärk kan vara ett symtom som ökar i sent palliativt skede relaterat till förhöjt intrakraniellt tryck
14.1.5 Läkemedelsbehandling
När patienten inte längre kan svälja tabletter bör man ändå överväga att fortsätta med kortison (Betapred) i intravenös beredning (dos översätts 1:1) för att lindra huvudvärk och minska krampbenägenhet. Vill man sätta ut preparatet skall detta ske med en långsam ut trappning och följande av symtom om kortison givits under längre tid än ett par veckor.
Vid svår huvudvärk trots kortisonbehandling bör morfin övervägas, antingen intermittent eller som regelbunden behandling.
14.1.6 Epilepsi
Epilepsi kan också vara ett symtom som debuterar i sent palliativt skede, men vanligare är att det finns sedan tidigare men att symtomkontrollen blir sämre, relaterat till tumörtillväxt.
14.1.7 Läkemedelsbehandling mot kramper
En patient som haft kramper under sin sjukdomstid bör kvarstå på sitt ordinarie antiepileptikum så länge som möjligt. När patienten försämras och inte längre kan svälja tabletter kan en möjlighet vara att behandla med inj. Midazolam i regelbundna doser. Midazolam har en dokumenterad kramplösande effekt. Vid mycket svårbehandlade kramper kan man också
84
överväga en kontinuerlig midazolambehandling med pump (226). För doser se avsnitt 14.1.1.1.
Det finns en viss dokumentation för att behandla epilepsi och också status epilepticus i sent palliativt skede med kortverkande bensodiazepin (midazolam). Det finns även andra antiepileptika som kan ges intravenöst (valproat, fenytoin, klonazepam, levetiracetam). Ett behandlingsalternativ i sent palliativt skede är S.Tegretol. Dosen till en vuxen patient är då oftast 250 mg x 2 (227).
Ett alternativ till injektion Midazolam sc eller iv vid kramp är Buccolam oral lösning 10 mg. Medlet sprutas in i mungipan och absorberas i munhålan. Dokumentation finns för behandling av barn upp till 18 år (228), men en klinisk erfarenhet finns nu också vid behandling av vuxna med kramper. Denna behandling kan vara aktuell vid vård i hemmet eller på ett vårdboende. Om man överväger kontinuerlig midazolam infusion bör man kontakta enhet med vana av specialiserad palliativ vård för diskussion
85
15. UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING
Patienter med gliom kommer under största delen av sin vårdtid och uppföljning att tas om hand i specialistvården. Detta sker enligt regionala förutsättningar, där neurokirurgiska, neurologiska och onkologiska kliniker har ansvaret under olika delar av vårdprocessen. Av stor vikt är att strukturen är väl känd och tydlig för patienten och de närstående, och att man under hela tiden har en tydlig kontaktperson, i regel kontaktsjuksköterska. Man måste ta särskild hänsyn till att dessa patienter förutom en malign sjukdom även har en hjärnskada vilket kräver extra stor tydlighet i vårdkedjan.
Den neurokirurgiska verksamheten bör ske på regionkliniker med subspecialiserade neurokirurger med neuroonkologisk inriktning. Tillgång till neuropatolog för fryssnitt och neuroradiologi för specialiserad preoperativ utredning är nödvändig. Neuropatologi och neuroradiologi är också nödvändiga deltagare i den multidisciplinära diskussionen vid behandlingsbeslut. Möjligheten till dialog är väsentlig.
Strålbehandling av patienter med CNS-tumörer sker idag på både region- och länskliniker. Protonbehandling via Skandionkliniken i Uppsala bör vara ett behandlingsalternativ för patienter med tumörer av grad I–III samt vid kraniospinal strålbehandling. Detta övervägande görs på respektive regionklinik och med en nationell MDK.
Medicinsk behandling av gliom grad II–IV ges på region- och länskliniker och det bör finnas tillgång till en regional MDK. MR-bilder under behandlings- och uppföljningsskede bör bedömas av neuroradiolog.
86
16. KVALITETSREGISTER
Hjärntumörregistret inledde registrering 1999 och registrerar samtliga nydiagnosticerade primära intrakraniella tumörer hos patienter över 18 år som är radiologiskt, cytologiskt eller patologiskt verifierade. För uppföljningen av målnivåer och kvalitetsindikatorer kommer kvalitetsregistret att bli den viktigaste källan. Kvalitetsregisterblanketterna finns som länkar i kapitel 19.
Publikationer med data från registret:
Asklund et al. Brain tumors in Sweden: Data from a population-based registry 1999-2012. Acta Oncol 2014 Nov 10:1-8.
Asklund et al. Considerable improvement in survival for patients aged 60-84 years with high grade malignant gliomas -- data from the Swedish Brain Tumour Population-based Registry. Acta Oncol 2013;52:1041-3.
Asklund et al. Överlevnaden vid maligna gliom har ökat de senaste tio åren. Läkartidningen 2012;109:875-878.
Bergenheim et al. Registrering av primära hjärntumörer mått på nationell vårdkvalitet. Läkartidningen 2007;104(5):332-341.
87
17. KVALITETSINDIKATORER
Målsättningen med vårdprogrammet är att inom de närmaste tre åren ska
80 % av patienterna diskuteras på postoperativ MDK
80 % av patienterna genomgå postoperativ MR efter resektion
80 % av patienterna ha en definierad kontaktsjuksköterska
88
18. REFERENSER
1. Socialstyrelsen. Statistikdatabas för cancer. Data nerladdat 2015-02-09. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/cancer.
2. Nationella registergruppen för Hjärntumörer. Nationellt kvalitetsregister för hjärntumörer - nationell rapport 1999-2012. ISBN: 91-89048-49-0.
3. Cancer i siffror 2013 - Populärvetenskapliga fakta om cancer2013. 64 p. 4. Malmer B, Iselius L, Holmberg E, Collins A, Henriksson R, Gronberg
H. Genetic epidemiology of glioma. Br J Cancer. 2001;84(3):429-34. 5. Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et
al. The epidemiology of glioma in adults: a "state of the science" review. Neuro Oncol. 2014;16(7):896-913.
6. Sadetzki S, Bruchim R, Oberman B, Armstrong GN, Lau CC, Claus EB, et al. Description of selected characteristics of familial glioma patients - results from the Gliogene Consortium. Eur J Cancer. 2013;49(6):1335-45.
7. Rajaraman P, Melin BS, Wang Z, McKean-Cowdin R, Michaud DS, Wang SS, et al. Genome-wide association study of glioma and meta-analysis. Hum Genet. 2012;131(12):1877-88.
8. van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ. Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol. 2007;6(5):421-30.
9. Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson FA, Jr., Asher AL, Bernstein M, et al. Patterns of care for adults with newly diagnosed malignant glioma. JAMA. 2005;293(5):557-64.
10. Duffau H. Lessons from brain mapping in surgery for low-grade glioma: insights into associations between tumour and brain plasticity. Lancet Neurol. 2005;4(8):476-86.
11. Tinchon A, Oberndorfer S, Marosi C, Ruda R, Sax C, Calabek B, et al. Malignant spinal cord compression in cerebral glioblastoma multiforme: a multicenter case series and review of the literature. J Neurooncol. 2012;110(2):221-6.
12. Drevelegas A, Papanikolaou N. Imaging modalities in brain tumors. In: Drevelegas A, editor. Imaging of Brain Tumors with Histological Correlations. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2011. p. 13-33.
13. Berntsson SG, Falk A, Savitcheva I, Godau A, Zetterling M, Hesselager G, et al. Perfusion and diffusion MRI combined with (1)(1)C-methionine PET in the preoperative evaluation of suspected adult low-grade gliomas. J Neurooncol. 2013;114(2):241-9.
14. Geer CP, Simonds J, Anvery A, Chen MY, Burdette JH, Zapadka ME, et al. Does MR perfusion imaging impact management decisions for patients with brain tumors? A prospective study. AJNR Am J Neuroradiol. 2012;33(3):556-62.
15. van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D, Taphoorn MJ, Jaeckle K, Junck L, et al. Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol. 2011;12(6):583-93.
89
16. Pirotte B, Goldman S, Massager N, David P, Wikler D, Vandesteene A, et al. Comparison of 18F-FDG and 11C-methionine for PET-guided stereotactic brain biopsy of gliomas. J Nucl Med. 2004;45(8):1293-8.
17. Herholz K, Holzer T, Bauer B, Schroder R, Voges J, Ernestus RI, et al. 11C-methionine PET for differential diagnosis of low-grade gliomas. Neurology. 1998;50(5):1316-22.
18. Kracht LW, Miletic H, Busch S, Jacobs AH, Voges J, Hoevels M, et al. Delineation of brain tumor extent with [11C]L-methionine positron emission tomography: local comparison with stereotactic histopathology. Clin Cancer Res. 2004;10(21):7163-70.
19. Terakawa Y, Tsuyuguchi N, Iwai Y, Yamanaka K, Higashiyama S, Takami T, et al. Diagnostic accuracy of 11C-methionine PET for differentiation of recurrent brain tumors from radiation necrosis after radiotherapy. J Nucl Med. 2008;49(5):694-9.
20. White MJ, Thornton JS, Hawkes DJ, Hill DL, Kitchen N, Mancini L, et al. Design, operation, and safety of single-room interventional MRI suites: practical experience from two centers. J Magn Reson Imaging. 2015;41(1):34-43.
21. Lutz K, Radbruch A, Wiestler B, Baumer P, Wick W, Bendszus M. Neuroradiological response criteria for high-grade gliomas. Clin Neuroradiol. 2011;21(4):199-205.
22. White JB, Miller GM, Layton KF, Krauss WE. Nonenhancing tumors of the spinal cord. J Neurosurg Spine. 2007;7(4):403-7.
23. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010;28(11):1963-72.
24. Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MK, Heimberger AB, Sampson JH, Wen PY, et al. Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group. Neurosurgery. 2012;70(1):234-43; discussion 43-4.
25. Länk till nya patientlagen: http://www.riksdagen.se/sv/Dokument-Lagar/Lagar/Svenskforfattningssamling/sfs_sfs-2014-821/
26. Keulers BJ, Scheltinga MR, Houterman S, Van Der Wilt GJ, Spauwen PH. Surgeons underestimate their patients' desire for preoperative information. World J Surg. 2008;32(6):964-70.
27. Lithner, M. and T. Zilling, Does preoperative information increase the wellbeing of the patient after surgery? (in Swedish). Vård i Norden 1998; 18:31-33,39, 1998.
28. Burney M, Purden M, McVey L. Patient satisfaction and nurses' perceptions of quality in an inpatient cardiology population. J Nurs Care Qual. 2002;16(4):56-67; quiz 8-9.
29. Jones KR, Burney RE, Christy B. Patient expectations for surgery: are they being met? Jt Comm J Qual Improv. 2000;26(6):349-60.
30. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. WHO/IARC Classification of Tumours, 4th Edition Revised2016.
31. Nikiforova MN, Hamilton RL. Molecular diagnostics of gliomas. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(5):558-68.
90
32. Bourne TD, Schiff D. Update on molecular findings, management and outcome in low-grade gliomas. Nat Rev Neurol. 2010;6(12):695-701.
33. Brat DJ, Prayson RA, Ryken TC, Olson JJ. Diagnosis of malignant glioma: role of neuropathology. J Neurooncol. 2008;89(3):287-311.
34. Louis DN, Perry A, Burger P, Ellison DW, Reifenberger G, von Deimling A, et al. International Society Of Neuropathology--Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol. 2014;24(5):429-35.
35. Giannini C, Scheithauer BW, Burger PC, Christensen MR, Wollan PC, Sebo TJ, et al. Cellular proliferation in pilocytic and diffuse astrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(1):46-53.
36. Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, Lisle DK, Finkelstein DM, Hammond RR, et al. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst. 1998;90(19):1473-9.
37. Smith JS, Perry A, Borell TJ, Lee HK, O'Fallon J, Hosek SM, et al. Alterations of chromosome arms 1p and 19q as predictors of survival in oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed oligoastrocytomas. J Clin Oncol. 2000;18(3):636-45.
38. Liu XY, Gerges N, Korshunov A, Sabha N, Khuong-Quang DA, Fontebasso AM, et al. Frequent ATRX mutations and loss of expression in adult diffuse astrocytic tumors carrying IDH1/IDH2 and TP53 mutations. Acta Neuropathol. 2012;124(5):615-25.
39. Wiens AL, Cheng L, Bertsch EC, Johnson KA, Zhang S, Hattab EM. Polysomy of chromosomes 1 and/or 19 is common and associated with less favorable clinical outcome in oligodendrogliomas: fluorescent in situ hybridization analysis of 84 consecutive cases. J Neuropathol Exp Neurol. 2012;71(7):618-24.
40. Snuderl M, Eichler AF, Ligon KL, Vu QU, Silver M, Betensky RA, et al. Polysomy for chromosomes 1 and 19 predicts earlier recurrence in anaplastic oligodendrogliomas with concurrent 1p/19q loss. Clin Cancer Res. 2009;15(20):6430-7.
41. Yip S, Butterfield YS, Morozova O, Chittaranjan S, Blough MD, An J, et al. Concurrent CIC mutations, IDH mutations, and 1p/19q loss distinguish oligodendrogliomas from other cancers. J Pathol. 2012;226(1):7-16.
42. Cairncross G, Wang M, Shaw E, Jenkins R, Brachman D, Buckner J, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol. 2013;31(3):337-43.
43. Capper D, Weissert S, Balss J, Habel A, Meyer J, Jager D, et al. Characterization of R132H mutation-specific IDH1 antibody binding in brain tumors. Brain Pathol. 2010;20(1):245-54.
44. Coons SW, Johnson PC, Pearl DK. The prognostic significance of Ki-67 labeling indices for oligodendrogliomas. Neurosurgery. 1997;41(4):878-84; discussion 84-5.
45. Moskowitz SI, Jin T, Prayson RA. Role of MIB1 in predicting survival in patients with glioblastomas. J Neurooncol. 2006;76(2):193-200.
46. Kurtkaya-Yapicier O, Scheithauer BW, Hebrink D, James CD. p53 in nonneoplastic central nervous system lesions: an immunohistochemical
91
and genetic sequencing study. Neurosurgery. 2002;51(5):1246-54; discussion 54-5.
47. Reuss DE, Sahm F, Schrimpf D, Wiestler B, Capper D, Koelsche C, et al. ATRX and IDH1-R132H immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an "integrated" diagnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma. Acta Neuropathol. 2015;129(1):133-46.
48. Malmstrom A, Gronberg BH, Marosi C, Stupp R, Frappaz D, Schultz H, et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):916-26.
49. Back MF, Ang EL, Ng WH, See SJ, Lim CC, Tay LL, et al. Improvements in quality of care resulting from a formal multidisciplinary tumour clinic in the management of high-grade glioma. Ann Acad Med Singapore. 2007;36(5):347-51.
50. Wright FC, De Vito C, Langer B, Hunter A, Expert Panel on Multidisciplinary Cancer Conference S. Multidisciplinary cancer conferences: a systematic review and development of practice standards. Eur J Cancer. 2007;43(6):1002-10.
51. Lutterbach J, Pagenstecher A, Spreer J, Hetzel A, Velthoven V, Nikkhah G, et al. The brain tumor board: lessons to be learned from an interdisciplinary conference. Onkologie. 2005;28(1):22-6.
52. Palmer G, Martling A, Cedermark B, Holm T. Preoperative tumour staging with multidisciplinary team assessment improves the outcome in locally advanced primary rectal cancer. Colorectal Dis. 2011;13(12):1361-9.
53. Robin AM, Walbert T, Mikkelsen T, Kalkanis SN, Rock J, Lee I, et al. Through the patient's eyes: the value of a comprehensive brain tumor center. J Neurooncol. 2014;119(3):465-72.
54. Salander P. Cancer and "playing" with reality: clinical guidance with the help of the intermediate area and disavowal. Acta Oncol. 2012;51(4):541-60.
55. Halkett GK, Lobb EA, Oldham L, Nowak AK. The information and support needs of patients diagnosed with High Grade Glioma. Patient Educ Couns. 2010;79(1):112-9.
56. Cahill JE, Armstrong TS. Caring for an adult with a malignant primary brain tumor. Nursing. 2011;41(6):28-33; quiz -4.
57. Salander P, Bergenheim T, Henriksson R. The creation of protection and hope in patients with malignant brain tumours. Soc Sci Med. 1996;42(7):985-96.
58. Salander P, Bergknut M, Henriksson R. The creation of hope in patients with lung cancer. Acta Oncol. 2014;53(9):1205-11.
59. Davies E, Higginson IJ. Communication, information and support for adults with malignant cerebral glioma : a systematic literature review. Support Care Cancer. 2003;11(1):21-9.
60. Landfald, G., & Ytrehus, S. (2011). Omvårdnad vid cirkulationssvikt. i H. Almås, D.-G. Stubberud, & R. (. Grønseth, Klinisk omvårdnad 1 (2:a uppl., ss. 245-268). Stockholm: Liber.
92
61. Gehring K, Sitskoorn MM, Aaronson NK, Taphoorn MJ. Interventions for cognitive deficits in adults with brain tumours. Lancet Neurol. 2008;7(6):548-60.
62. Giordana MT, Clara E. Functional rehabilitation and brain tumour patients. A review of outcome. Neurol Sci. 2006;27(4):240-4.
63. Hassler MR, Elandt K, Preusser M, Lehrner J, Binder P, Dieckmann K, et al. Neurocognitive training in patients with high-grade glioma: a pilot study. J Neurooncol. 2010;97(1):109-15.
64. Gehring K, Sitskoorn MM, Gundy CM, Sikkes SA, Klein M, Postma TJ, et al. Cognitive rehabilitation in patients with gliomas: a randomized, controlled trial. J Clin Oncol. 2009;27(22):3712-22.
65. Gehring K, Aaronson NK, Gundy CM, Taphoorn MJ, Sitskoorn MM. Predictors of neuropsychological improvement following cognitive rehabilitation in patients with gliomas. J Int Neuropsychol Soc. 2011;17(2):256-66.
66. Pace A, Parisi C, Di Lelio M, Zizzari A, Petreri G, Giovannelli M, et al. Home rehabilitation for brain tumor patients. J Exp Clin Cancer Res. 2007;26(3):297-300.
67. Eisenson N. Management of thrombosis in a neuro-oncology patient. Oncol Nurs Forum. 2007;34(4):777-82.
68. Shoemaker LK, Estfan B, Induru R, Walsh TD. Symptom management: an important part of cancer care. Cleve Clin J Med. 2011;78(1):25-34.
69. Armstrong TS, Cron SG, Bolanos EV, Gilbert MR, Kang DH. Risk factors for fatigue severity in primary brain tumor patients. Cancer. 2010;116(11):2707-15.
70. FYSS. Fysisk aktivitet i sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling 2015. Available from: http://www.fyss.se/om-fyss-2/fyss-2015/.
71. Goldstein NE, Genden E, Morrison RS. Palliative care for patients with head and neck cancer: "I would like a quick return to a normal lifestyle". JAMA. 2008;299(15):1818-25.
72. Piil K, Juhler M, Jakobsen J, Jarden M. Controlled rehabilitative and supportive care intervention trials in patients with high-grade gliomas and their caregivers: a systematic review. BMJ Support Palliat Care. 2016;6(1):27-34.
73. Geler-Kulcu D, Gulsen G, Buyukbaba E, Ozkan D. Functional recovery of patients with brain tumor or acute stroke after rehabilitation: a comparative study. J Clin Neurosci. 2009;16(1):74-8.
74. Bartolo M, Zucchella C, Pace A, Lanzetta G, Vecchione C, Bartolo M, et al. Early rehabilitation after surgery improves functional outcome in inpatients with brain tumours. J Neurooncol. 2012;107(3):537-44.
75. Chandana SR, Movva S, Arora M, Singh T. Primary brain tumors in adults. Am Fam Physician. 2008;77(10):1423-30.
76. Rasmusson EM, Plantin L, Elmerstig E. 'Did they think I would understand all that on my own?' A questionnaire study about sexuality with Swedish cancer patients. Eur J Cancer Care (Engl). 2013;22(3):361-9.
77. Salander P. Brain tumor as a threat to life and personality: the spouse's perspective. Journal of Psychosocial Oncology 1996;14(3):1-18.
93
78. Madsen K, Poulsen HS. Needs for everyday life support for brain tumour patients' relatives: systematic literature review. Eur J Cancer Care (Engl). 2011;20(1):33-43.
79. Petruzzi A, Finocchiaro CY, Lamperti E, Salmaggi A. Living with a brain tumor : reaction profiles in patients and their caregivers. Support Care Cancer. 2013;21(4):1105-11.
80. Nixon AV, Narayanasamy A, Penny V. An investigation into the spiritual needs of neuro-oncology patients from a nurse perspective. BMC Nurs. 2013;12:2.
81. Osoba D, Brada M, Prados MD, Yung WK. Effect of disease burden on health-related quality of life in patients with malignant gliomas. Neuro Oncol. 2000;2(4):221-8.
82. Dirven L, Aaronson NK, Heimans JJ, Taphoorn MJ. Health-related quality of life in high-grade glioma patients. Chin J Cancer. 2014;33(1):40-5.
83. Spetz A, Henriksson R, Salander P. A specialist nurse as a resource for family members to patients with brain tumors: an action research study. Cancer Nurs. 2008;31(4):E18-26.
84. Spetz A, Henriksson R, Bergenheim AT, Salander P. A specialist nurse-function in neurooncology: a qualitative study of possibilities, limitations, and pitfalls. Palliat Support Care. 2005;3(2):121-30.
85. Stummer W, Novotny A, Stepp H, Goetz C, Bise K, Reulen HJ. Fluorescence-guided resection of glioblastoma multiforme by using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a prospective study in 52 consecutive patients. J Neurosurg. 2000;93(6):1003-13.
86. Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams HP, Kunze S. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery. 1994;34(1):45-60; discussion -1.
87. Stummer W, Reulen HJ, Meinel T, Pichlmeier U, Schumacher W, Tonn JC, et al. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery. 2008;62(3):564-76; discussion -76.
88. Pichlmeier U, Bink A, Schackert G, Stummer W, Group ALAGS. Resection and survival in glioblastoma multiforme: an RTOG recursive partitioning analysis of ALA study patients. Neuro Oncol. 2008;10(6):1025-34.
89. Vuorinen V, Hinkka S, Farkkila M, Jaaskelainen J. Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people - a randomised study. Acta Neurochir (Wien). 2003;145(1):5-10.
90. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, Gokaslan ZL, Shi W, DeMonte F, et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg. 2001;95(2):190-8.
91. Mandonnet E, Delattre JY, Tanguy ML, Swanson KR, Carpentier AF, Duffau H, et al. Continuous growth of mean tumor diameter in a subset of grade II gliomas. Ann Neurol. 2003;53(4):524-8.
92. Pallud J, Taillandier L, Capelle L, Fontaine D, Peyre M, Ducray F, et al. Quantitative morphological magnetic resonance imaging follow-up of low-grade glioma: a plea for systematic measurement of growth rates. Neurosurgery. 2012;71(3):729-39; discussion 39-40.
94
93. Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, Chang SM, Prados MD, Cha S, et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 2008;26(8):1338-45.
94. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, Torp SH, Lindal S, Unsgard G, et al. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA. 2012;308(18):1881-8.
95. Chang EF, Potts MB, Keles GE, Lamborn KR, Chang SM, Barbaro NM, et al. Seizure characteristics and control following resection in 332 patients with low-grade gliomas. J Neurosurg. 2008;108(2):227-35.
96. Weller M, van den Bent M, Hopkins K, Tonn JC, Stupp R, Falini A, et al. EANO guideline for the diagnosis and treatment of anaplastic gliomas and glioblastoma. Lancet Oncol. 2014;15(9):e395-403.
97. Shapiro WR, Young DF. Treatment of malignant glioma. A controlled study of chemotherapy and irradiation. Arch Neurol. 1976;33(7):494-50.
98. Andersen AP. Postoperative irradiation of glioblastomas. Results in a randomized series. Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol. 1978;17(6):475-84.
99. Walker MD, Alexander E, Jr., Hunt WE, MacCarty CS, Mahaley MS, Jr., Mealey J, Jr., et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg. 1978;49(3):333-43.
100. Walker MD, Green SB, Byar DP, Alexander E, Jr., Batzdorf U, Brooks WH, et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med. 1980;303(23):1323-9.
101. Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, Torvik A, Holme I, Nesbakken R, et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time: a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer. 1981;47(4):649-52.
102. Sandberg-Wollheim M, Malmstrom P, Stromblad LG, Anderson H, Borgstrom S, Brun A, et al. A randomized study of chemotherapy with procarbazine, vincristine, and lomustine with and without radiation therapy for astrocytoma grades 3 and/or 4. Cancer. 1991;68(1):22-9.
103. Jansen EP, Dewit LG, van Herk M, Bartelink H. Target volumes in radiotherapy for high-grade malignant glioma of the brain. Radiother Oncol. 2000;56(2):151-6.
104. Minniti G, Amelio D, Amichetti M, Salvati M, Muni R, Bozzao A, et al. Patterns of failure and comparison of different target volume delineations in patients with glioblastoma treated with conformal radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide. Radiother Oncol. 2010;97(3):377-81.
105. Shapiro WR, Green SB, Burger PC, Mahaley MS, Jr., Selker RG, VanGilder JC, et al. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma. Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg. 1989;71(1):1-9.
95
106. Kita M, Okawa T, Tanaka M, Ikeda M. [Radiotherapy of malignant glioma--prospective randomized clinical study of whole brain vs local irradiation]. Gan No Rinsho. 1989;35(11):1289-94.
107. Wallner KE, Galicich JH, Krol G, Arbit E, Malkin MG. Patterns of failure following treatment for glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;16(6):1405-9.
108. DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology. 1989;39(6):789-96.
109. Aoyama H, Tago M, Kato N, Toyoda T, Kenjyo M, Hirota S, et al. Neurocognitive function of patients with brain metastasis who received either whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery or radiosurgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(5):1388-95.
110. Greene-Schloesser D, Robbins ME, Peiffer AM, Shaw EG, Wheeler KT, Chan MD. Radiation-induced brain injury: A review. Front Oncol. 2012;2:73.
111. Nelson DF, Diener-West M, Horton J, Chang CH, Schoenfeld D, Nelson JS. Combined modality approach to treatment of malignant gliomas--re-evaluation of RTOG 7401/ECOG 1374 with long-term follow-up: a joint study of the Radiation Therapy Oncology Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. NCI Monogr. 1988(6):279-84.
112. Deutsch M, Green SB, Strike TA, Burger PC, Robertson JT, Selker RG, et al. Results of a randomized trial comparing BCNU plus radiotherapy, streptozotocin plus radiotherapy, BCNU plus hyperfractionated radiotherapy, and BCNU following misonidazole plus radiotherapy in the postoperative treatment of malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;16(6):1389-96.
113. Lee SW, Fraass BA, Marsh LH, Herbort K, Gebarski SS, Martel MK, et al. Patterns of failure following high-dose 3-D conformal radiotherapy for high-grade astrocytomas: a quantitative dosimetric study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43(1):79-88.
114. Chan JL, Lee SW, Fraass BA, Normolle DP, Greenberg HS, Junck LR, et al. Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformal radiotherapy. J Clin Oncol. 2002;20(6):1635-42.
115. Laperriere N, Zuraw L, Cairncross G, Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Neuro-Oncology Disease Site G. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. Radiother Oncol. 2002;64(3):259-73.
116. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
117. Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(7):707-15.
118. Roa W, Brasher PM, Bauman G, Anthes M, Bruera E, Chan A, et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2004;22(9):1583-8.
96
119. Phillips C, Guiney M, Smith J, Hughes P, Narayan K, Quong G. A randomized trial comparing 35Gy in ten fractions with 60Gy in 30 fractions of cerebral irradiation for glioblastoma multiforme and older patients with anaplastic astrocytoma. Radiother Oncol. 2003;68(1):23-6.
120. Medical Research Council Brain Tumor Working P. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. J Clin Oncol. 2001;19(2):509-18.
121. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet. 2002;359(9311):1011-8.
122. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, Kros JM, Kouwenhoven MC, Delattre JY, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol. 2013;31(3):344-50.
123. Soffietti R, Baumert BG, Bello L, von Deimling A, Duffau H, Frenay M, et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force. Eur J Neurol. 2010;17(9):1124-33.
124. Shields LB, Choucair AK. Management of low-grade gliomas: a review of patient-perceived quality of life and neurocognitive outcome. World Neurosurg. 2014;82(1-2):e299-309.
125. Pignatti F, van den Bent M, Curran D, Debruyne C, Sylvester R, Therasse P, et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002;20(8):2076-84.
126. Daniels TB, Brown PD, Felten SJ, Wu W, Buckner JC, Arusell RM, et al. Validation of EORTC prognostic factors for adults with low-grade glioma: a report using intergroup 86-72-51. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(1):218-24.
127. Capelle L, Fontaine D, Mandonnet E, Taillandier L, Golmard JL, Bauchet L, et al. Spontaneous and therapeutic prognostic factors in adult hemispheric World Health Organization Grade II gliomas: a series of 1097 cases: clinical article. J Neurosurg. 2013;118(6):1157-68.
128. Gorlia T, Wu W, Wang M, Baumert BG, Mehta M, Buckner JC, et al. New validated prognostic models and prognostic calculators in patients with low-grade gliomas diagnosed by central pathology review: a pooled analysis of EORTC/RTOG/NCCTG phase III clinical trials. Neuro Oncol. 2013;15(11):1568-79.
129. Kaloshi G, Psimaras D, Mokhtari K, Dehais C, Houillier C, Marie Y, et al. Supratentorial low-grade gliomas in older patients. Neurology. 2009;73(24):2093-8.
130. Pallud J, Blonski M, Mandonnet E, Audureau E, Fontaine D, Sanai N, et al. Velocity of tumor spontaneous expansion predicts long-term outcomes for diffuse low-grade gliomas. Neuro Oncol. 2013;15(5):595-606.
131. Ribom D, Eriksson A, Hartman M, Engler H, Nilsson A, Langstrom B, et al. Positron emission tomography (11)C-methionine and survival in patients with low-grade gliomas. Cancer. 2001;92(6):1541-9.
132. Leu S, von Felten S, Frank S, Vassella E, Vajtai I, Taylor E, et al. IDH/MGMT-driven molecular classification of low-grade glioma is a
97
strong predictor for long-term survival. Neuro Oncol. 2013;15(4):469-79.
133. Douw L, Klein M, Fagel SS, van den Heuvel J, Taphoorn MJ, Aaronson NK, et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol. 2009;8(9):810-8.
134. van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, Ben Hassel M, Schraub S, Hoang-Xuan K, et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 2005;366(9490):985-90.
135. Karim AB, Maat B, Hatlevoll R, Menten J, Rutten EH, Thomas DG, et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;36(3):549-56.
136. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, O'Fallon J, O'Neill B, Dinapoli R, et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 2002;20(9):2267-76.
137. Chamberlain MC, Tredway TL. Adult primary intradural spinal cord tumors: a review. Curr Neurol Neurosci Rep. 2011;11(3):320-8.
138. Isaacson SR. Radiation therapy and the management of intramedullary spinal cord tumors. J Neurooncol. 2000;47(3):231-8.
139. Greene-Schloesser D, Moore E, Robbins ME. Molecular pathways: radiation-induced cognitive impairment. Clin Cancer Res. 2013;19(9):2294-300.
140. Roth P, Happold C, Weller M. Corticosteroid use in neuro-oncology: an update. Neurooncol Pract. 2015;2(1):6-12.
141. Gallego Perez-Larraya J, Ducray F, Chinot O, Catry-Thomas I, Taillandier L, Guillamo JS, et al. Temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma and poor performance status: an ANOCEF phase II trial. J Clin Oncol. 2011;29(22):3050-5.
142. Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, Wefel JS, Blumenthal DT, Vogelbaum MA, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699-708.
143. Chinot OL, Wick W, Mason W, Henriksson R, Saran F, Nishikawa R, et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):709-22.
144. Lassman AB, Iwamoto FM, Cloughesy TF, Aldape KD, Rivera AL, Eichler AF, et al. International retrospective study of over 1000 adults with anaplastic oligodendroglial tumors. Neuro Oncol. 2011;13(6):649-59.
145. Wick W, Hartmann C, Engel C, Stoffels M, Felsberg J, Stockhammer F, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol. 2009;27(35):5874-80.
146. Baumert et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in molecularly characterized (1p-loss) low-grade glioma: A randomized
98
phase III intergroup study by the EORTC/NCIC-CTOG/TROG/MRC-CTU (EORTC 22033-26033). J Clin Oncol 2013;31: suppl abstr 2007.
147. Blonski M, Taillandier L, Herbet G, Maldonado IL, Beauchesne P, Fabbro M, et al. Combination of neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection as a new strategy for WHO grade II gliomas: a study of cognitive status and quality of life. J Neurooncol. 2012;106(2):353-66.
148. Liu R, Solheim K, Polley MY, Lamborn KR, Page M, Fedoroff A, et al. Quality of life in low-grade glioma patients receiving temozolomide. Neuro Oncol. 2009;11(1):59-68.
149. Lebrun C, Fontaine D, Bourg V, Ramaioli A, Chanalet S, Vandenbos F, et al. Treatment of newly diagnosed symptomatic pure low-grade oligodendrogliomas with PCV chemotherapy. Eur J Neurol. 2007;14(4):391-8.
150. Buckner JC, Gesme D, Jr., O'Fallon JR, Hammack JE, Stafford S, Brown PD, et al. Phase II trial of procarbazine, lomustine, and vincristine as initial therapy for patients with low-grade oligodendroglioma or oligoastrocytoma: efficacy and associations with chromosomal abnormalities. J Clin Oncol. 2003;21(2):251-5.
151. Ricard D, Kaloshi G, Amiel-Benouaich A, Lejeune J, Marie Y, Mandonnet E, et al. Dynamic history of low-grade gliomas before and after temozolomide treatment. Ann Neurol. 2007;61(5):484-90.
152. Peyre M, Cartalat-Carel S, Meyronet D, Ricard D, Jouvet A, Pallud J, et al. Prolonged response without prolonged chemotherapy: a lesson from PCV chemotherapy in low-grade gliomas. Neuro Oncol. 2010;12(10):1078-82.
153. Prabhu S, Chabardes S, Sherdil A, Devergnas A, Michallat S, Bhattacharjee M, et al. Effect of subthalamic nucleus stimulation on penicillin induced focal motor seizures in primate. Brain Stimul. 2015;8(2):177-84.
154. Buckner et al. Phase III study of radiation therapy (RT) with or without procarbazine, CCNU and vincristine (PCV) in low-grade glioma: RTOG 9802 with Alliance, ECOG and SWOG. J Clin Oncol 2014;32:5s abstr 2000.
155. Herrlinger U, Felsberg J, Kuker W, Bornemann A, Plasswilm L, Knobbe CB, et al. Gliomatosis cerebri: molecular pathology and clinical course. Ann Neurol. 2002;52(4):390-9.
156. Sanson M, Cartalat-Carel S, Taillibert S, Napolitano M, Djafari L, Cougnard J, et al. Initial chemotherapy in gliomatosis cerebri. Neurology. 2004;63(2):270-5.
157. Glas M, Bahr O, Felsberg J, Rasch K, Wiewrodt D, Schabet M, et al. NOA-05 phase 2 trial of procarbazine and lomustine therapy in gliomatosis cerebri. Ann Neurol. 2011;70(3):445-53.
158. Levin N, Gomori JM, Siegal T. Chemotherapy as initial treatment in gliomatosis cerebri: results with temozolomide. Neurology. 2004;63(2):354-6.
159. Elshaikh MA, Stevens GH, Peereboom DM, Cohen BH, Prayson RA, Lee SY, et al. Gliomatosis cerebri: treatment results with radiotherapy alone. Cancer. 2002;95(9):2027-31.
99
160. Fakhreddine MH, Mahajan A, Penas-Prado M, Weinberg J, McCutcheon IE, Puduvalli V, et al. Treatment, prognostic factors, and outcomes in spinal cord astrocytomas. Neuro Oncol. 2013;15(4):406-12.
161. Harrop JS, Ganju A, Groff M, Bilsky M. Primary intramedullary tumors of the spinal cord. Spine (Phila Pa 1976). 2009;34(22 Suppl):S69-77.
162. Wells M, Macmillan M, Raab G, MacBride S, Bell N, MacKinnon K, et al. Does aqueous or sucralfate cream affect the severity of erythematous radiation skin reactions? A randomised controlled trial. Radiother Oncol. 2004;73(2):153-62.
163. Iwakawa M, Noda S, Yamada S, Yamamoto N, Miyazawa Y, Yamazaki H, et al. Analysis of non-genetic risk factors for adverse skin reactions to radiotherapy among 284 breast cancer patients. Breast Cancer. 2006;13(3):300-7.
164. Sharp L, Johansson H, Hatschek T, Bergenmar M. Smoking as an independent risk factor for severe skin reactions due to adjuvant radiotherapy for breast cancer. Breast. 2013;22(5):634-8.
165. Prochazka M, Granath F, Ekbom A, Shields PG, Hall P. Lung cancer risks in women with previous breast cancer. Eur J Cancer. 2002;38(11):1520-5.
166. Jagsi R, Griffith KA, Koelling T, Roberts R, Pierce LJ. Rates of myocardial infarction and coronary artery disease and risk factors in patients treated with radiation therapy for early-stage breast cancer. Cancer. 2007;109(4):650-7.
167. Kaufman EL, Jacobson JS, Hershman DL, Desai M, Neugut AI. Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second primary lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(3):392-8.
168. Macdonald G, Kondor N, Yousefi V, Green A, Wong F, Aquino-Parsons C. Reduction of carboxyhaemoglobin levels in the venous blood of cigarette smokers following the administration of carbogen. Radiother Oncol. 2004;73(3):367-71.
169. Peterson C. [Natural remedies--self care at your own risk! Danger of unknown adverse effects and interactions with "common" medications]. Lakartidningen. 2005;102(44):3200-1.
170. Malekzadeh F, et al. Naturläkemedel och hormonpreparat - potentiell risk för bröstcancerpatienter. 2005:102.
171. Bradley KA, Rubinsky AD, Sun H, Bryson CL, Bishop MJ, Blough DK, et al. Alcohol screening and risk of postoperative complications in male VA patients undergoing major non-cardiac surgery. J Gen Intern Med. 2011;26(2):162-9.
172. Tonnesen H, Nielsen PR, Lauritzen JB, Moller AM. Smoking and alcohol intervention before surgery: evidence for best practice. Br J Anaesth. 2009;102(3):297-306.
173. Nath B, Li Y, Carroll JE, Szabo G, Tseng JF, Shah SA. Alcohol exposure as a risk factor for adverse outcomes in elective surgery. J Gastrointest Surg. 2010;14(11):1732-41.
174. Hervey-Jumper SL, Berger MS. Reoperation for recurrent high-grade glioma: a current perspective of the literature. Neurosurgery. 2014;75(5):491-9; discussion 8-9.
100
175. Bloch O, Han SJ, Cha S, Sun MZ, Aghi MK, McDermott MW, et al. Impact of extent of resection for recurrent glioblastoma on overall survival: clinical article. J Neurosurg. 2012;117(6):1032-8.
176. De Bonis P, Fiorentino A, Anile C, Balducci M, Pompucci A, Chiesa S, et al. The impact of repeated surgery and adjuvant therapy on survival for patients with recurrent glioblastoma. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115(7):883-6.
177. Hudes RS, Corn BW, Werner-Wasik M, Andrews D, Rosenstock J, Thoron L, et al. A phase I dose escalation study of hypofractionated stereotactic radiotherapy as salvage therapy for persistent or recurrent malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43(2):293-8.
178. Ernst-Stecken A, Ganslandt O, Lambrecht U, Sauer R, Grabenbauer G. Survival and quality of life after hypofractionated stereotactic radiotherapy for recurrent malignant glioma. J Neurooncol. 2007;81(3):287-94.
179. Kim HK, Thornton AF, Greenberg HS, Page MA, Junck L, Sandler HM. Results of re-irradiation of primary intracranial neoplasms with three-dimensional conformal therapy. Am J Clin Oncol. 1997;20(4):358-63.
180. Ryu S, Buatti JM, Morris A, Kalkanis SN, Ryken TC, Olson JJ, et al. The role of radiotherapy in the management of progressive glioblastoma : a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2014;118(3):489-99.
181. Fogh SE, Andrews DW, Glass J, Curran W, Glass C, Champ C, et al. Hypofractionated stereotactic radiation therapy: an effective therapy for recurrent high-grade gliomas. J Clin Oncol. 2010;28(18):3048-53.
182. Combs SE, Thilmann C, Edler L, Debus J, Schulz-Ertner D. Efficacy of fractionated stereotactic reirradiation in recurrent gliomas: long-term results in 172 patients treated in a single institution. J Clin Oncol. 2005;23(34):8863-9.
183. Elliott RE, Parker EC, Rush SC, Kalhorn SP, Moshel YA, Narayana A, et al. Efficacy of gamma knife radiosurgery for small-volume recurrent malignant gliomas after initial radical resection. World Neurosurg. 2011;76(1-2):128-40; discussion 61-2.
184. Larson DA, Prados M, Lamborn KR, Smith V, Sneed PK, Chang S, et al. Phase II study of high central dose Gamma Knife radiosurgery and marimastat in patients with recurrent malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54(5):1397-404.
185. Popperl G, Gotz C, Rachinger W, Gildehaus FJ, Tonn JC, Tatsch K. Value of O-(2-[18F]fluoroethyl)- L-tyrosine PET for the diagnosis of recurrent glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31(11):1464-70.
186. Rachinger W, Goetz C, Popperl G, Gildehaus FJ, Kreth FW, Holtmannspotter M, et al. Positron emission tomography with O-(2-[18F]fluoroethyl)-l-tyrosine versus magnetic resonance imaging in the diagnosis of recurrent gliomas. Neurosurgery. 2005;57(3):505-11; discussion -11.
187. Lee IH, Piert M, Gomez-Hassan D, Junck L, Rogers L, Hayman J, et al. Association of 11C-methionine PET uptake with site of failure after concurrent temozolomide and radiation for primary glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73(2):479-85.
101
188. Grosu AL, Weber WA, Franz M, Stark S, Piert M, Thamm R, et al. Reirradiation of recurrent high-grade gliomas using amino acid PET (SPECT)/CT/MRI image fusion to determine gross tumor volume for stereotactic fractionated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(2):511-9.
189. Han SJ, Rolston JD, Molinaro AM, Clarke JL, Prados MD, Chang SM, et al. Phase II trial of 7 days on/7 days off temozolmide for recurrent high-grade glioma. Neuro Oncol. 2014;16(9):1255-62.
190. Brada M, Hoang-Xuan K, Rampling R, Dietrich PY, Dirix LY, Macdonald D, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Ann Oncol. 2001;12(2):259-66.
191. Brada M, Stenning S, Gabe R, Thompson LC, Levy D, Rampling R, et al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. 2010;28(30):4601-8.
192. Perry JR, Rizek P, Cashman R, Morrison M, Morrison T. Temozolomide rechallenge in recurrent malignant glioma by using a continuous temozolomide schedule: the "rescue" approach. Cancer. 2008;113(8):2152-7.
193. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, 2nd, Marcello J, Reardon DA, Quinn JA, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2007;25(30):4722-9.
194. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, Stupp R, Hegi ME, Jaeckle KA, et al. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol. 2013;31(32):4085-91.
195. Schmidt F, Fischer J, Herrlinger U, Dietz K, Dichgans J, Weller M. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma. Neurology. 2006;66(4):587-9.
196. Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM, Dubbink HJ, Beerepoot LV, Hanse MC, et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(9):943-53.
197. Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC, van den Bent MJ, Carpentier AF, Cher LM, et al. Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol. 2010;28(7):1168-74.
198. Batchelor TT, Mulholland P, Neyns B, Nabors LB, Campone M, Wick A, et al. Phase III randomized trial comparing the efficacy of cediranib as monotherapy, and in combination with lomustine, versus lomustine alone in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2013;31(26):3212-8.
199. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27(28):4733-40.
200. Moller S, Grunnet K, Hansen S, Schultz H, Holmberg M, Sorensen M, et al. A phase II trial with bevacizumab and irinotecan for patients with primary brain tumors and progression after standard therapy. Acta Oncol. 2012;51(6):797-804.
102
201. Brada M, Viviers L, Abson C, Hines F, Britton J, Ashley S, et al. Phase II study of primary temozolomide chemotherapy in patients with WHO grade II gliomas. Ann Oncol. 2003;14(12):1715-21.
202. Pace A, Vidiri A, Galie E, Carosi M, Telera S, Cianciulli AM, et al. Temozolomide chemotherapy for progressive low-grade glioma: clinical benefits and radiological response. Ann Oncol. 2003;14(12):1722-6.
203. van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA, Menten J, Stupp R, Frenay M, et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol. 2003;21(13):2525-8.
204. Quinn JA, Reardon DA, Friedman AH, Rich JN, Sampson JH, Provenzale JM, et al. Phase II trial of temozolomide in patients with progressive low-grade glioma. J Clin Oncol. 2003;21(4):646-51.
205. Hoang-Xuan K, Capelle L, Kujas M, Taillibert S, Duffau H, Lejeune J, et al. Temozolomide as initial treatment for adults with low-grade oligodendrogliomas or oligoastrocytomas and correlation with chromosome 1p deletions. J Clin Oncol. 2004;22(15):3133-8.
206. Levin N, Lavon I, Zelikovitsh B, Fuchs D, Bokstein F, Fellig Y, et al. Progressive low-grade oligodendrogliomas: response to temozolomide and correlation between genetic profile and O6-methylguanine DNA methyltransferase protein expression. Cancer. 2006;106(8):1759-65.
207. Tosoni A, Franceschi E, Ermani M, Bertorelle R, Bonaldi L, Blatt V, et al. Temozolomide three weeks on and one week off as first line therapy for patients with recurrent or progressive low grade gliomas. J Neurooncol. 2008;89(2):179-85.
208. Kesari S, Schiff D, Drappatz J, LaFrankie D, Doherty L, Macklin EA, et al. Phase II study of protracted daily temozolomide for low-grade gliomas in adults. Clin Cancer Res. 2009;15(1):330-7.
209. Soffietti R, Ruda R, Bradac GB, Schiffer D. PCV chemotherapy for recurrent oligodendrogliomas and oligoastrocytomas. Neurosurgery. 1998;43(5):1066-73.
210. Stege EM, Kros JM, de Bruin HG, Enting RH, van Heuvel I, Looijenga LH, et al. Successful treatment of low-grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen of procarbazine, lomustine, and vincristine. Cancer. 2005;103(4):802-9.
211. Triebels VH, Taphoorn MJ, Brandes AA, Menten J, Frenay M, Tosoni A, et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas. Neurology. 2004;63(5):904-6.
212. van den Bent MJ, Chinot O, Boogerd W, Bravo Marques J, Taphoorn MJ, Kros JM, et al. Second-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglioma after PCV (procarbazine, lomustine and vincristine) chemotherapy: EORTC Brain Tumor Group phase II study 26972. Ann Oncol. 2003;14(4):599-602.
213. Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc. 1996;71(1):5-13.
214. Compston J. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(2):82-8.
103
215. Silverman SL, Lane NE. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Curr Osteoporos Rep. 2009;7(1):23-6.
216. De Nijs RN. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a review on pathophysiology and treatment options. Minerva Med. 2008;99(1):23-43.
217. Vecht CJ, Kerkhof M, Duran-Pena A. Seizure prognosis in brain tumors: new insights and evidence-based management. Oncologist. 2014;19(7):751-9.
218. Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM, Gidal BE, Vecht CJ, Schmidt D. Enzyme induction with antiepileptic drugs: cause for concern? Epilepsia. 2013;54(1):11-27.
219. Weller M, Gorlia T, Cairncross JG, van den Bent MJ, Mason W, Belanger K, et al. Prolonged survival with valproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for glioblastoma. Neurology. 2011;77(12):1156-64.
220. Barker CA, Bishop AJ, Chang M, Beal K, Chan TA. Valproic acid use during radiation therapy for glioblastoma associated with improved survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;86(3):504-9.
221. Kerkhof M, Dielemans JC, van Breemen MS, Zwinkels H, Walchenbach R, Taphoorn MJ, et al. Effect of valproic acid on seizure control and on survival in patients with glioblastoma multiforme. Neuro Oncol. 2013;15(7):961-7.
222. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Guerreiro C, Kalviainen R, et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013;54(3):551-63.
223. Nationellt vårdprogram för palliativ vård 2011, Ansvarigt RCC Stockholm-Gotland. http://www.cancercentrum.se/sv/Vardprogram/Palliativ-vard/.
224. Hui D, Bush SH, Gallo LE, Palmer JL, Yennurajalingam S, Bruera E. Neuroleptic dose in the management of delirium in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage. 2010;39(2):186-96.
225. Alonso-Babarro A, Varela-Cerdeira M, Torres-Vigil I, Rodriguez-Barrientos R, Bruera E. At-home palliative sedation for end-of-life cancer patients. Palliat Med. 2010;24(5):486-92.
226. Bleasel MD, Peterson GM, Dunne PF. Plasma concentrations of midazolam during continuous subcutaneous administration in palliative care. Palliat Med. 1994;8(3):231-6.
227. Golf M, Paice JA, Feulner E, O'Leary C, Marcotte S, Mulcahy M. Refractory status epilepticus. J Palliat Med. 2004;7(1):85-8.
228. Axelsson I, Nasta F: Nygamla mediciner mot krupp och krampanfall hos barn. Läkartidningen 2013;110:CIC4.
104
19. FÖRSLAG PÅ
FÖRDJUPNINGSLITTERATUR
Observera att vårdprogramgruppen inte kan ta ansvar för innehållet i litteratur och länkar. Vårdprogramgruppen bevakar kontinuerligt nya rön och tar in dessa i rekommendationerna.
Böcker
WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Editors Louis, Ohgaki, Wiestler and Cavanee. International Agency for Research on Cancer, Lyon 2007. (ny upplaga beräknas utkomma 2016).
Brain Tumours. Editors Kaye and Laws, 3rd edition. Elsevier Ltd 2012.
Onkologi. Redaktörer Ringborg, Dalianis och Henriksson, andra upplagan, Liber AB 2008.
Neurooncology. Rees and Wen, Saunders 2010.
Brain tumors i serien Fast facts. Abrey and Mason, 2nd edition. Health Press Ltd 2011.
Nationella vårdprogram (se länkar nästa sida)
Palliativ vård.
Cancerrehabilitering.
105
20. RELEVANTA LÄNKAR
Regionala cancercentra:
Regionalt cancercentrum i samverkan http://www.cancercentrum.se/samverkan/
Regionalt cancercentrum Stockholm Gotland-regionen http://www.cancercentrum.se/stockholmgotland/
Regionalt cancercentrum Västra regionen http://www.cancercentrum.se/vast/
Regionalt cancercentrum Södra regionen http://www.cancercentrum.se/syd/
Regionalt cancercentrum Sydöstra regionen http://www.cancercentrum.se/sydost/
Regionalt cancercentrum Uppsala/Örebro http://www.cancercentrum.se/uppsalaorebro/
Regionalt cancercentrum Norra regionen http://www.cancercentrum.se/norr/
Andra viktiga länkar och patientorganisationer
Sjukvårdsupplysningen, sök på hjärntumör http://www.1177.se/
Cancerfonden https://www.cancerfonden.se/
European Association of Neuro-oncology https://www.eano.eu/
European Society for Radiotherapy and Oncology http://www.estro.org/
European Society for Medical Oncology http://www.esmo.org/
National Cancer Institute http://www.cancer.gov/types/brain
Society for Neurooncology http://www.soc-neuro-onc.org/
Svenska hjärntumörföreningen http://hjarntumorforeningen.se/
Ung cancer http://www.ungcancer.se/
The International Brain Tumour Alliance http://theibta.org/
106
Hjärnskadeförbundet Hjärnkraft www.hjarnkraft.nu
Nationella vårdprogram:
Palliativ vård http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/palliativ-vard/
Cancerrehabilitering http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/
Nationella kvalitetsregistret för hjärntumörer
Kvalitetsregister http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hjarna-och-hypofys/hjarna/kvalitetsregister/ Formulär http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hjarna-och-hypofys/hjarna/kvalitetsregister/dokument/
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/palliativ-vard/
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/palliativ-vard/
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/
107
21. VÅRDPROGRAMGRUPPEN
21.1 Vårdprogramgruppens sammansättning
De regionala representanterna i vårdprogramgruppen är kliniskt erfarna läkare och sjuksköterskor, utsedda av respektive regionalt cancercentrum. I arbetsgrupperna finns läkare från såväl universitets- som länsenheter, sjuksköterskor och psykologer. Målet har varit att i största möjliga utsträckning ha representation från de olika regionerna i alla arbetsgrupper. Utöver detta har en representant för patientföreningen Svenska hjärntumörföreningen deltagit i vårdprogramgruppens arbete.
21.2 Vårdprogramgruppens medlemmar
Styrgrupp
Sara Kinhult (ordf) (onkolog) Överläkare, med dr. VO Onkologi och strålningsfysik, Skånes universitetssjukhus, Lund. Processledare CNS-tumörer, RCC Syd
Anja Smits (vice ordf) (neurolog)
Överläkare, professor. Institutionen för neurovetenskap, neurologi. Uppsala Universitet/Akademiska sjukhuset, Uppsala
Regionala representanter
Göran Hesselager
(Uppsala-Örebro) (neurokirurg)
Överläkare, med dr. Neurokirurgiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Processledare hjärntumörer, RCC Uppsala-Örebro
(sydöstra) vakant
Marie Sjögren (väst) (neurolog)
Specialistläkare. Neurologkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Processägare hjärntumörer, RCC Väst
Sara Malmström (syd) (onkologisjuksköterska)
Kontaktsjuksköterska, Neuroonkologisk mottagning, VO Onkologi och strålningsfysik, Skånes universitetssjukhus, Lund
Margret Jensdottir (Stockholm-Gotland) (neurokirurg)
Specialistläkare, Neurokirurgiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Solna Processledare hjärntumörer, RCC Stockholm-Gotland
Thomas Asklund (norr) (onkolog)
Överläkare, docent. Onkologi, Cancercentrum, Norrlands universitetssjukhus, Umeå
Alexander Johansson (patientrepresentant)
[email protected] Ordförande Svenska hjärntumörföreningen
108
21.3 Arbetsgrupper
(Skrivande och huvudansvariga i fetstil):
Kirurgi (primär och vid recidiv)
Margret Jensdottir
(Stockholm-Gotland)
Se ovan
Göran Hesselager
(Uppsala-Örebro)
Se ovan
Gregor Tomasevic (syd) Specialistläkare. Neurokirurgiska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund
Peter Milos (sydöst) Specialistläkare. Neurokirurgiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping
Louise Carstam (väst) Specialistläkare. Neurokirurgiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Tommy Bergenheim (norr) Överläkare, professor. Umeå universitet/Neurokirurgiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå
Niklas Marklund (Uppsala-Örebro) Överläkare, docent. Neurokirurgiska kliniken, Akademiska Sjukhuset, Uppsala
Strålbehandling (primär och vid recidiv)
Silke Engelholm (syd) Överläkare, PhD. VO Onkologi och strålningsfysik, Skånes universitetssjukhus, Lund
Teresa Herlestam (Sthlm-Gotland) Bitr överläkare, PhD. Onkologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset Solna
Ernest Dodoo Neurokirurgiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Solna
Petra Witt (Uppsala-Örebro) Specialistläkare, PhD. Onkologkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Sara Kinhult (syd) Se ovan
Roger Henriksson (norr) Överläkare, professor Umeå universitet/Regionalt cancercentrum Stockholm-Gotland
Malin Blomstrand (väst) Specialistläkare, PhD. VO Onkologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Katja Werlenius (väst) Specialistläkare. VO Onkologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Michael Strandeus (sydöst) Överläkare. Onkologkliniken, Länssjukhuset Ryhov, Jönköping
109
Medicinsk behandling (primär och vid recidiv)
Sara Kinhult Se ovan
Giuseppe Stragliotto (Sthlm-Gotland)
Överläkare, PhD. Neurologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset Solna
Petra Witt (Uppsala-Örebro) Se ovan
Katja Werlenius (väst) Se ovan
Anna-Lotta Hallbeck (sydöst) Överläkare, PhD. Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping
Roger Henriksson Se ovan
Annika Malmström Överläkare. LAH, Universitetssjukhuset i Linköping
Omvårdnad rehabilitering och psykosocialt omhändertagande
Sara Malmström (syd) Se ovan
Pär Salander Psykolog, professor. Institutionen för socialt arbete, Umeå universitet
Ellinore Richardson Överläkare. Rehabcentrum, neurologisk rehabilitering, Stockholms sjukhem.
Nina Karkulahti (Sthlm-Gotland) Sjuksköterska. Neurologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge
Anneli Granat (Uppsala-Örebro) Sjuksköterska. Neurologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Lena Nilsson (väst) Sjuksköterska. Neurologiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Christoffer Rundgren (sydöst) Sjuksköterska. Neurokirurgiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping
Agneta Spetz (norr) Onkologisjuksköterska, Cancercentrum, Norrlands universitetssjukhus, Umeå
Jens Nyström (norr) Onkologisjuksköterska. Regionalt cancercentrum Norr, Umeå
Processledare sarkom och hjärntumörer, RCC norr
Lena Rosenlund (Sthlm-Gotland) Sjuksköterska, Regionalt cancercentrum Stockholm-Gotland
Maria Hellbom Psykolog. VO onkologi och strålningsfysik, Skånes universitetssjukhus, Lund
110
Symtom, kliniska fynd och understödjande vård Tidig diagnostik (4:3)
Marie Sjögren Se ovan
Giuseppe Stragliotto
(Sthlm-Gotland)
Se ovan
Anja Smits (Uppsala-Örebro) Se ovan
Anna Rydelius (syd) Bitr överläkare. Neurologiska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund
Patrick Vigren (sydöst) Specialistläkare, verksamhetschef. Neurologiska kliniken, Linköping
(norr) vakant
Palliativ vård och insatser
Elisabet Löfdahl (väst) Överläkare. Palliativa sektionen, geriatrik. Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Processägare palliativ vård, RCC väst
Annika Malmström (sydöst) Se ovan
Magnus Bäcklund (Sthlm-Gotland)
Överläkare. ASIH Långbro Park, Stockholm
(Uppsala-Örebro) vakant
Staffan Dahlén (syd) Överläkare. ASIH, Lund
(norr) vakant
Diagnostik (radiologi)
Elna-Marie Larsson (Uppsala-Örebro)
Överläkare, professor. Uppsala universitet/BFC/röntgen Akademiska sjukhuset, Uppsala
Heather Martin (Sthlm-Gotland) Bitr överläkare. NeuroPET och MR sektionen, Neuroradiologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm
Lars Jönsson (väst) Överläkare. Neuroradiologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Pia Maly Sundgren (syd) Överläkare, professor. Lunds universitet/VO Bild och funktion, Skånes universitetssjukhus, Lund
Ida Blystad (sydöst) Överläkare. Röntgenkliniken, Universitetssjukhuset i Linköping
(norr) vakant
111
Kategorisering av tumören (patologi)
Martin Hallbeck (sydöst) Överläkare, bitr professor. Linköpings universitet/ Klinisk patologi, Universitetssjukhuset i Linköping
Leonie Saft (Sthlm-Gotland) Överläkare, PhD. Klinisk patologi, Karolinska universitetssjukhuset, Solna
Olivera Casar-Borota (Uppsala-Örebro)
Överläkare, PhD. Klinisk patologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Eva Lindberg (syd) Överläkare. Klinisk patologi, Skånes universitetssjukhus Lund/labmedicin Skåne
Charlotte Örndal (väst) Överläkare. Klinisk patologi och genetik, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Thomas Brännström (norr) Överläkare, professor. Umeå universitet/Laboratoriemedicin, Norrlands universitetssjukhus, Umeå
Bakgrund och orsaker Primär prevention (4:1 – 4:2)
Anna Dahlin 1:e forskningsingenjör, fil dr. Institutionen för strålningsvetenskaper, Umeå universitet
21.4 Jäv och andra bindningar
Sara Kinhult är nationell koordinator i läkemedelsprövning. Elna Marie Larsson har haft uppdrag som huvudprövare och föreläsare med ersättning från läkemedelsindustrin. Övriga medlemmar i den nationella vårdprogramgruppen har inga pågående uppdrag (senaste tre åren) som skulle kunna innebära jäv.
21.5 Vårdprogrammets förankring
Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av RCC:s samverkan, vilken utsett Sara Kinhult till vårdprogramgruppens ordförande och Anja Smits till vice ordförande.
I en första remissrunda har nedanstående organisationer lämnat synpunkter på vårdprogrammets innehåll:
Svenska läkaresällskapet
Svensk förening för allmänmedicin
Svensk förening för medicinsk radiologi
Svensk förening för neuroradiologi
Svensk onkologisk förening
Nationella vårdprogrammet för cancerrehabilitering
112
Svensk förening för sexologi
Svensk förening för palliativ medicin
Svensk förening för anestesi och intensivvård
Svensk förening för psykosocial onkologi och rehabilitering
Sjuksköterskor i cancervård
Svensk sjuksköterskeförening
Sveriges arbetsterapeuter
Svensk kuratorsförening
Nationella arbetsgruppen för kontaktsjuksköterskor och Min vårdplan
Svenska logopedförbundet
Hjärntumörföreningen
Patient- och närståendeperspektivrådet, RCC Väst
Vårdprocessgruppen för hjärntumörer vid RCC Uppsala Örebro
Regional medicinsk programgrupp onkologi sydöstra sjukvårdsregionen
Neurologiska kliniken Sahlgrenska universitetssjukhuset
Läkemedelsindustriföreningen
Efter sammanställning av de inkomna synpunkterna och revidering som följd av den första remissrundan, har vårdprogrammet skickats på ytterligare en remissrunda. Denna har gått till landstingens linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan har vårdprogrammet bearbetats och godkänts av vårdprogramgruppen samt fastställts av RCC i samverkan.
113
BILAGA 1 – ORDLISTA
Förkortningar
3D-CRT 3-dimensionell konform strålbehandling
5-ALA 5-aminolevulinsyra
5-HT3 5-hydroxytryptaminreceptor (serotoninreceptor)
11C-MET Metionin märkt med isotopen kol-11
18F-FET Fluoroetyltyrosamin märkt med isotopen fluro-18
ACTH Adrenokortikotropt hormon
ADC Apparent diffusion coefficient
AED Antiepileptic drug, medicin mot epilepsi
ASA Acetylsalicylsyra
ATRX Alpha Thalassemia/Mental Retardation Syndrome X-Linked
BN20 Livskvalitetsformulär från EORTC, hjärntumörspecifikt
BT Blodtryck
CBCT Cone beam computed tomography, volymtomografi
CBF Cerebralt blodflöde
CBV Cerebral blodvolym
CCNU N-(2-chloroethyl)-N'-cyclohexyl-N-nitrosourea, Lomustin (ett cytostatikum)
CNS Centrala nervsystemet
CR Komplett remission/komplett respons, d.v.s. all synlig tumör har försvunnit
CTA Datortomografi-angiografi
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events, biverkningsgradering
CTV Clinical target volume
D2% Nära-maxdos, endast 2 % av strukturens volym tillåts erhålla denna eller högre absorberad dos. Ersätter max-dos (för icke-seriella organ).
D50% Mediandosen i volymen,
D98% Nära-mindos, den absorberade dos som täcker 98 % av strukturens volym. Ersätter min-dos
Dmax Maximal dos i PTV/PRV
Dmean Dmedel, Medelvärdet av absorberad dos i volymen
DSA Digital subtraktionsangiografi
114
DT datortomografi
DTI Diffusion tensor imaging
DVT Djup ventrombos
DWI Diffusion weighted imaging
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
EGFR Epidermal growth factor receptor
EIAED Enzyminducerande antiepileptiska läkemedel
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer
EORTC-QLQ30
EORTC quality of life questionnaire 30; EORTC livskvalitetsformulär 30 (innehåller 30 frågor)
EQ5D EuroQol 5-dimensions; livskvalitetsmätningsinstrument
FDG fluorodeoxyglukos
FET-PET 18Fluor-etyl-tyrosamin-positronemissionstomografi
FFPE Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue; formalinfixerad paraffinbäddad vävnad
FLAIR fluid attenuated inversion recovery
fP-glukos Glukosvärde i plasma, taget fastande
fMRI Funktionell MR-undersökning
GBM Glioblastom, WHO grad IV
GC Gliomatosis cerebri, d.v.s. diffus växt av gliom i minst tre av hjärnans lober
GI Gastrointestinal, som hör till magtarmkanalen
GTV Gross tumour volume
Gy Gray, enhet för mätning av absorberad stråldos
HE Hematoxylin-erytrosin, hematoxylin-eosin
HRQoL Health-related quality of life, hälsorelaterad livskvalitet
ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements
IDH1/2 Isocitratdehydrogenas 1/2
IGRT Image-guided radiation therapy, bildstyrd strålbehandling
IHC immunhistokemi
IMRT Intensitetsmodulerad strålbehandling
IU Internationell enhet
iv Intravenöst
kV Kilovolt, enhet för spänning
LMH Lågmolekylärt heparin
115
LOH Loss of heterozygosity, allelförlust
LPK Leukocytplasmakoncentration, antal vita blodkroppar i blodet
MDK Multidisciplinär terapikonferens
MET-PET 11C-Metionin-positronemissionstomografi
MGMT O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase
MLH1 MutL homolog 1, en gen på kromoson 3
MMSE Mini Mental Status Examination
MMT MiniMentalTest, enkel test av kognitiva funktioner
MR, MRT Magnetresonanstomografi, magnetkameraundersökning
MRA Magnetresonansangiografi
MRS Magnetresonansspektroskopi
MV Megavolt, enhet för spänning
NF Neurofibromatos
NK Neurokirurgisk klinik
NOAK Nya orala antikoagulantia
NPV Negativt prediktivt värde
NSAID Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
OAR Organ at risk, riskorgan, normalvävnad som kan begränsa stråldosen
P-glukos Glukosvärde i plasmaprov
PACS Picture archiving and communication system
PAD Patologisk-anatomisk diagnos
PAL Patientansvarig läkare
PCV Prokarbazin-CCNU-vinkristin (cytostatikakombination)
PCR Polymerase chain reaction, polymeraskedjereaktion, en biokemisk analysmetod
PET Positronemissionstomografi
PMS2 Postmeiotic Segregation Increased 2, Mismatch repair endonukleas
PPV Positivt prediktivt värde
PR Partiell remission/respons, att sjukdomen blivit bättre
PRV Planning organ-at-risk volume
PS Performance status, bedömning av allmäntillståndet
PTV Planning target volume
PVC polyvinylklorid
PWI Perfusion weighted imaging
RANO Response Assessment in Neuro-Oncology
116
RCC Regionalt cancercentrum
RT Strålbehandling, strålbehandling
sc Subkutant
SD Stabil sjukdom
SFS Statens författningssamling
SOU Statens offentliga utredningar
STIR Short T1 Inversion Recovery
T tablett
TMZ Temozolomid
TPK Trombocytplasmakoncentration, antal trombocyter i blodet
TSFS Transportstyrelsens författningssamling
VxGy Den fraktion av strukturens volym (i %) som erhåller den absorberade dosen x Gy eller mer.
VDE Velocity of diametric expansion
VMAT Volumetric modulated arc therapy
VTE Venös tromboembolism (blodproppar i venerna)
WHO World Health Organization
VIPS Välbefinnande, integritet, prevention, säkerhet; dokumentationsmodell i journalföring
117
BILAGA 2 – STRÅLBEHANDLING
Strålbehandling
Patientpositionering och fixation Patienten behandlas i ryggläge. Patienten skall immobiliseras i mask alternativt med bitblock i läge som är reproducerbart mellan simulering, planering och behandling. Patientens referenskoordinater definieras med tuschmarkeringar på masken eller med tatueringar innan dosplanerings-DT.
Underlag för dosplanering
För targetdefinition ska DT/MR/PET genomföras med oral/iv kontrast enligt skanningsprotokoll. Överväger man protonbehandling behövs också en naiv DT göras, det vill säga, utan kontrast.
DT/MR/PET ska utföras från vertex cranii till C4 vid intrakraniella targets. Vid medullära target får skanningsområdet anpassas efter targets lokalisation.
Om möjligt ska en MR med kontrast i behandlingsposition med fixation genomföras och fusioneras med dosplanerings-DT. Följande MR sekvenser bör finnas: T1, T1 med kontrast, T2 och FLAIR.
Referensbilder för IGRT ska upptas med väldefinierat origo (eller väldefinierat koordinatsystem) utifrån externa optiska/ytskanning eller interna referenspunkter.
Bilder för dosplaneringsberäkningar ska utföras med DT enligt skanningsprotokoll för CNS tumörer, med iv. kontrast men också utan kontrast om man överväger protonbehandling. Snittjocklek bör inte överstiga 3 mm. DT måste inkludera hela skallen och hela fixationsutrustningen.
Targetvolymer och riskorgan
Definition av targetvolymer och riskorgan följer ICRUs rekommendationer (ICRU rapport nr 50, 62 och 83). Volymerna ska ritas med HU för både hjärna och ben.
Targetvolymer
Gross Tumour Volume (GTV) GTV = makroskopisk tumörvolymen innehåller all verifierad tumörvävnad från diagnostiska undersökningar.
GTV definieras med utgångspunkt från dosplanerings-MRT(T1 viktade sekvensen med gadoliniumkontrast) och CT i behandlingsläge. Även icke kontrastupptagande tumörkomponenter (lågmaligna, syns bäst på T2 eller
118
FLAIR-sekvenser) samt operationskaviteten skall inkluderas i GTV. Peritumoralt ödem skall ej inkluderas i GTV.
Clinical Target Volume (CTV)
CTV = klinisk targetvolym omfattar GTV och volymer med misstänkt (subklinisk) tumörinfiltration.
CTV skapas genom en isotrop expansion av GTV med marginal beroende på diagnos, se nedan. CTV skall inte omfatta peritumoralt ödem. CTV skall ej inkludera naturliga barriärer såsom benstrukturer, ventriklar, falx och tentoriet. CTV-marginalen kan ev. minskas nära riskorgan.
Planning Target Volume (PTV)
PTV = geometrisk volym, vars syfte är att säkerställa att den ordinerade dosen deponeras i CTV. PTV omfattar CTV plus marginal för apparatosäkerhet, strålkvalitet och organrörelser. CTV-PTV marginal (vanligen 3-5 mm) bestäms utifrån precision i använd fixation och apparatprestanda. Vid bitfixation är den cirka 2-3 mm och vid maskfixation cirka 3-5 mm.
Riskorgan (OAR och PRV)
OAR = riskorgan = strålkänsliga normala vävnader. PRV = planeringsvolym för riskorgan, jämför PTV.
Strålbehandlingen ska ta hänsyn till relevanta riskorgan. Endast tröskeldoser för chiasma/synnerv och hjärnstam bör beaktas vid fastställande av en targetdos till 60 Gy givet som 2 Gy-fraktioner. Övriga riskorgan har således lägre prioritet och bör vanligtvis ej utgöra grund för minskad dos till targetvolymen.
Chiasma opticum och nervi optici Organen inritas och förses med 3 mm marginal för att erhålla PRV.
Hjärnstam Ritas utan marginal (PRV=OAR). Retina Ritas utan marginal (PRV=OAR). Linser Ritas utan marginal (PRV=OAR). Cochlea Ritas utan marginal (PRV=OAR). Hjärna (Hjärna-PTV) Ritas utan marginal (PRV=OAR). Hypofys Ritas utan marginal (PRV=OAR). Hippocampus Ritas utan marginal (PRV=OAR). Glandula lacrimalis Ritas utan marginal (PRV=OAR)
119
Vid strålbehandling av medulla spinalis måste hänsyn tas till relevanta riskorgan, ex. njurar, lungor, esofagus m.fl.
Strålbehandlingsteknik
Strålbehandlingen skall ges med extern teknik: Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT), Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) eller 3D -Conformal RadioTherapy (3D-CRT), alternativt med protoner om patienten uppfyller specifika kriterier (se avsnitt 9.2.4).
Dosplanering
DT-baserad 3D dosplanering med korrektion för vävnadsheterogeniteter. Korrektion för kontrast i planerings-DT är ej nödvändig. Maximalt tillåten voxelstorlek för dosberäkning är 3 mm i det tranversala planet. Homogen dos i PTV skall alltid eftersträvas. Referens-dosimetri görs enligt IAEA TRS 398.
Strålkvalitet
Fotonenergin bör vara 6 MV eller högre, doshastigheten skall vara minst 0,1 Gy/min i CTV enligt ICRU.
Verifikation – bildtagning - justering
Positionen av target/markörer ska verifieras baserat på CBCT/kV bilder/ytskanning. Verifikationen ska genomföras dagligen eller åtminstone de 3 första dagarna och sedan 1 gång per vecka under behandlingsförloppet. En statistisk analys ska genomföras efter de 3 första behandlingarna. Baserat på analysen, ska behandling justeras enligt lokalt protokoll. Den extra absorberade stråldos som ges via IGRT bör inte överstiga 0,1 Gy för hela behandlingsförloppet.
Dosspecifikation och fraktionering
Intrakraniell tumör: Låggradiga gliom
Gliom grad II: Ordinerad dos är 50,4 Gy (större tumörvolym) eller 54 Gy (mindre tumörvolym). Strålbehandlingen ges dagligen (5 dagar/vecka) med 28-30 fraktioner om 1,8 Gy. Volymspecifikationer:
GTV = preoperativ tumör på T2-viktade MR bilder inklusive kontrastuppladdande områden på T1-viktade bilder, och peritumoralt ödem. Alternativt fynd på den postoperativ MR: operationshåla, evt. kontrastuppladdande förändringar, och T2-hyperintensa fynd.
CTV = GTV + 1.5 cm med isotrop expansion. CTV bör justeras i förhållande till naturliga barriärer såsom ben, ventriklar, falx, tentorium och OAR.
PTV = CTV + 0.3-0.5 cm
120
Höggradiga gliom Glioblastom
Vid konventionell behandling är ordinerad dos 60 Gy. Strålbehandlingen ges dagligen (5 dagar/vecka) med 30 fraktioner om 2 Gy. Vid hypofraktionering (ålder > 60 år och WHO< 2) är ordinerad dos 34 Gy. Strålbehandlingen ges dagligen (5 dagar/vecka) med 10 fraktioner om 3.4 Gy.
Anaplastiska gliom
Vid konventionell behandling är ordinerad dos 59,4 Gy eller 60 Gy. Strålbehandlingen ges dagligen (5 dagar/vecka) med 33 eller 30 fraktioner om 1,8 eller 2 Gy.
Volymspecifikationer: GTV = makroskopisk tumörvolym verifierad med diagnostiska
undersökningar. Definieras med utgångspunkt från dosplanerings-DT fusionerad med postoperativa MR, T1-viktade sekvenser med gadoliniumkontrast. Även icke kontrastupptagande tumörkomponenter (lågmaligna) samt operationskaviteten ska inkluderas i GTV. Peritumoralt ödem ska ej oavsiktligt inkluderas i GTV.
CTV = GTV + 2.0 cm med isotrop expansion. CTV bör justeras i förhållande till naturliga barriärer såsom ben, ventriklar, falx, tentorium och OAR.
PTV = CTV + 0.3-0.5 cm Tumör i medulla spinalis
Ordinerad dos är 50,4 – 54 Gy (högre dos till gliom grad III-IV). Strålbehandlingen ges dagligen (5 dagar/vecka) med 28-30 fraktioner om 1,80 Gy.
Volymspecifikationer: GTV = makroskopisk tumör CTV = GTV + utbredning av spinalkanalen horisontellt och 2 cm
kraniellt+kaudalt PTV = CTV + 0.3-0.5 cm
Dos-volym restriktioner (constraints) och rekommendationer (objectives)
Optimeringsalgoritmer i dosplaneringssystem behöver prioriteringar för de olika mål och önskningar angående dos – volymrestriktioner. I tabellen nedan rekommenderas följande standardprioriteringar:
121
Rekommendationer avseende dosvolymrestriktioner.
Prioritet Volym (enligt SSM 2014:25)
Restriktioner och rekommendationer
1 Chiasm/OpticNerve D2% ≤ 54 Gy
2 PRV Chiasm/OpticNerve D2% ≤ 60 Gy
3 Brainstem D2% ≤ 60 Gy
V54Gy ≤ 30 %
4 Spinalcord D2% ≤ 50 Gy
5 PRV_Spinal cord D2% ≤ 54 Gy
6 GTV D2%≤ 107 % av planerad dos i Gy
7 CTV D2%≤ 107 % av planerad dos i Gy
8 PTV D98%≥ 95 % av planerad dos i Gy
D2%≤ 107 % av planerad dos i Gy
9 Retina D2%≤ 45 Gy
10 Cochlea Dmean≤ 40 Gy
11 Pituitary Dmean≤ 50 Gy
12 Lens D2%≤ 5Gy
13 Lacrimal Dmean≤ 35 Gy
14 Hippocampus Om möjligt, undgå dos till motsatta sida
Observera att det inte är någon skillnad i prioritering mellan nummer 11 (hypofys) till nummer 14 i tabellen ovan. Numreringen är enbart till för datahantering. För varje patient, ska ansvarig läkare bestämma hur prioritering mellan dessa strukturer ska hanteras under dosplaneringsoptimeringen. Dos-volym rekommendationerna hos dessa volymer är endast vägledande.
Riktlinjer för oplanerade behandlingsuppehåll
Strålbehandling bör starta inom 4 veckor efter operation när patienten har läkt ordentligt. Man bör undvika förlängning av den totala behandlingstiden för grad III-IV tumörer. Vid behandlingsuppehåll för låggradiga tumörer (I-II) kan behandlingsperioden förlängas motsvarande antal dagar.pituitary
Strålbehandling i kombination med annan behandling
Kirurgi Strålbehandling bör hos grad III-IV tumörer starta så snart som möjligt efter operation, optimalt inom 4 veckor (se kapitel 17).
Medicinsk behandling Strålbehandling ges för vissa diagnoser samtidigt med cytostatika (se kapitel 9).
122
Referenser
Lawrence et al. Dose-volume effects in the brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):S20-S27.
Mayo et al Radiation dose-volume effects of optic nerves and chiasm.. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):S28-S35.
Mayo et al. Radiation associated brainstem injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):S36-S41.
Bhandare et al. Radiation therapy and hearing loss. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):S50-S57.
Kirkpatrick et al. Radiation dose-volume effects in the spinal cord.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):S42-S49.
Emami et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:109-22.
Prescribing, recording and reporting photon-beam intensity-modulated radiation therapy (IMRT). ICRU report 83, volume 10, no 1, 2010, Oxford University Press.
ICRU (1993). International Commission on Radiation Units and Measurements. Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy. ICRU Report 50 (International Commission on Radiation Units and Measurements, Bethesda, MD).
ICRU (1999). International Commission on Radiation Units and Measurements. Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 50). ICRU Report 62 (International Commission on Radiation Units and Measurements, Bethesda, MD).
SSM. 2014:03 Report from SSM’s scientific council on ionizing radiation within oncology, 2012.
SSM. 2014:25 En standardiserad svensk nomenklatur för strålbehandling. Montelius et al. 2014.
123
BILAGA 3 – CYTOSTATIKASCHEMA
Temozolomid – konkomittant med strålbehandling
Indikation: Glioblastom primärbeh (ev. även gliom gr III)
Temozolomid 75 mg/m² peroralt Dag 1 - 42
Temozolomid tas 1 gång dagligen under hela strålbehandlingsperioden (dock som längst 49 dagar). Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Fasta 1 tim. före och efter intag av kapslarna. Vid kräkning efter kapselintaget får inga nya kapslar tas den dagen. Antiemetika rekommenderas första behandlingsdagen därefter vid behov. Överväg profylax mot Pneumocystis Jiroveci med trimetoprim/sulfa (Bactrim Forte 1 x 1, mån-ons-fre), framför allt om lymfocyter < 0,5 eller högdos kortison under längre tid.
Provtagning:
Blodstatus inkl. diff 1 gång/vecka
Biverkningar:
Benmärgstoxicitet, lätt illamående, hudutslag. Leversvikt finns som fallrapporter. Leverfunktionsvärden bör kontrolleras.
Dosreduktion:
Behandlingen avbryts om neutrofila granulocyter < 1.5 eller TPK < 100, kan eventuellt återupptas då neutrofila granulocyter ≥ 1.5 och TPK ≥ 100.
Temozolomid – monoterapi
Indikation: Gliom grad III-IV primärbehandling och recidiv av gliom
Temozolomid 150-200 mg/m² peroralt Dag 1-5
Ny kur dag 29. För patienter som tidigare erhållit kemoterapi är startdosen 150 mg/m². Om denna dos tolereras ökas dosen till 200 mg/m² inför kur 2. Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Fasta 1 tim före och efter intag av kapslarna. Vid kräkning efter kapselintaget får inga nya kapslar tas den dagen.
Antiemetika i form av 5-HT3-blockare rekommenderas som regel, men alla patienter behöver det inte. Överväg profylax mot Pneumocystis Jiroveci med trimetoprim/sulfa (Bactrim Forte 1x1, mån-ons-fre), framför allt om lymfocyter < 0,5 eller högdos kortison under längre tid.
124
Provtagning:
Blodstatus rekommenderas både dag 22 och dag 28 inför ny cytostatikakur, men kan individualiseras.
Biverkningar:
Benmärgstoxicitet, lätt illamående, hudutslag. Leversvikt finns som fallrapporter. Leverfunktionsvärden bör kontrolleras.
Dosreduktion:
Behandlingen uppskjuts om neutrofila granulocyter < 1.5 eller TPK < 100. Om nadir med LPK < 1.0 eller TPK < 50 reduceras dosen för nästkommande kur till 150 mg/m². Vid ytterligare benmärgstoxicitet enligt ovan dosreduceras ytterligare ett steg till 100 mg/m². Om detta ej tolereras avbrytes behandlingen.
PCV
Indikation: Gliom grad II-III primärbeh och recidiv av gliom
Lomustine (CCNU) 110 mg/m² peroralt Dag 1
Vincristin (Oncovin) 1,4 mg/m² iv
(max 2 mg)
Dag 8 + dag 29
Prokarbazin (Natulan) 60 mg/m² peroralt Dag 8-21
Ny kur dag 43. CCNU: Max kumulativ dos 1000 mg/m² p.g.a. risk för lungfibros och njursvikt. Kapslarna sväljes hela! Fasta 3 timmar före och 1 timma efter intag av kapslarna. Vid kräkning efter kapselintag får inga nya kapslar tas. Vincristin: Vincristin är starkt vävnads- och kärlretande vid extravasering! Risk för neurotoxicitet. Prokarbazin: Undvika alkohol p.g.a. Antabusliknande effekt. Kombination med tyraminrik föda som mögelost och banan kan ge hypertension. Risk för allergisk hudreaktion. Kräver ej fasta. Licenspreparat. Antiemetika i form av 5-HT3-blockare rekommenderas som regel. Överväg profylax mot Pneumocystis Jiroveci med trimetoprim/sulfa (Bactrim Forte 1x1, mån-ons-fre), framför allt om lymfocyter < 0,5 eller högdos kortison under längre tid.
Provtagning:
Blod-, el-, och leverstatus inför varje ny kur. Blodstatus dag 29
125
Biverkningar:
Benmärgstoxicitet, illamående, neurotoxicitet, levertoxicitet, allergisk hudreaktion
Dosreduktion
Behandlingen uppskjuts 1 vecka om LPK < 3,0 (alt neutrofila < 1,5) eller TPK < 100. Vid kvarstående peni förskjuts behandlingen ytterligare 1 vecka. Då en kur blivit försenad med två veckor p.g.a. hematologisk toxicitet dosreduceras förslagsvis CCNU och procarbazin med 25 %. Om leukopeni eller trombocytopeni kvarstår ges individuell behandling. Om en kur blivit uppskjuten mer än 4 veckor p.g.a. hematologisk toxicitet avbryts PCV-behandlingen. Vinkristin reduceras eller uppskjuts ej p.g.a. leukopeni eller trombocytopeni. Vinkristin stoppas vid neurotoxicitet grad II eller mer, men kan ev. återinsättas vid symtomregress, då i halverad dos. Vid en allergisk hudreaktion avbryts behandling med Procarbazin.
Lomustin – singelbehandling
Indikation: Recidiv av gliom
Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m² peroralt Dag 1
Ny kur dag 43. Max kumulativ dos 1000 mg/m² p.g.a. risk för lungfibros och njursvikt. Fasta 3 timmar före och 1 timma efter intag av kapslarna. Nedsväljes hela med vatten, får ej tuggas! Vid kräkning får inga nya kapslar tas! Antiemetika i form av 5-HT3-blockare rekommenderas som regel. Överväg profylax mot Pneumocystis Jiroveci med trimetoprim/sulfa (Bactrim Forte 1x1, mån-ons-fre), framför allt om lymfocyter < 0,5 eller högdos kortison under längre tid.
Provtagning:
Blod-, el- och leverstatus inför varje ny kur
Biverkningar:
Benmärgstoxicitet, observera att detta ofta är sent uppträdande (4-6 veckor efter behandling). Illamående. Lungtoxicitet, njurpåverkan.
Dosreduktion:
Uppehåll görs tills neutrofila granulocyter > 1,5 och TPK > 100. Dosreducera följande kur med cirka 25 %. Om en kur blivit uppskjuten mer än 4 veckor p.g.a. hematologisk toxicitet avbryts behandlingen.
126
Karmustin
Indikation: Recidiv av gliom
Karmustin (BCNU) 100 mg/m² intravenöst (max 200 mg)
Dag 1 + dag 2
Ny kur dag 43. Licenspreparat. Obs! Ljusskydd och ej PVC. Max kumulativ dos 1000 mg/m² p.g.a. risk för lungfibros och njursvikt. Observera att eventuell tidigare behandling med lomustin ska räknas med i den kumulativa dosen. Antiemetika i form av 5-HT3-blockare rekommenderas som regel. Överväg profylax mot Pneumocystis jiroveci med trimetoprim/sulfa (Bactrim Forte 1x1, mån-ons-fre), framför allt om lymfocyter < 0,5 eller högdos kortison under längre tid.
Provtagning:
Blod-, el- och leverstatus inför varje ny kur.
Biverkningar:
Benmärgstoxicitet, observera att detta ofta är sent uppträdande (4-6 veckor efter behandling). Illamående, lungtoxicitet, njurpåverkan. Kärlirriterande.
Dosreduktion:
Behandlingen uppskjuts om LPK < 3.0 eller TPK < 100. Följande cykler dosreduceras förslagsvis med cirka 25 %. Om en kur blivit uppskjuten mer än 4 veckor p.g.a. hematologisk toxicitet avbryts behandlingen.
Bevacizumab – Lomustin
Indikation: Recidiv av glioblastom
Bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg kroppsvikt iv Dag 1, 15, 29
Lomustin (CCNU) 90 mg/m² peroralt (max 160 mg cykel 1, sedan max 200 mg)
Dag 1
Ny kur dag 43. Bevacizumab ges på 30-90 min = 90 min första gången, därefter 60 min och sedan 30 min/beh om tidigare beh gått ua. Lomustin: Fasta 3 timmar före och 1 timma efter intag av kapslarna. Nedsväljs hela med vatten, får ej tuggas! Vid kräkning får inga nya kapslar tas! Max kumulativ dos 1000 mg/m² p.g.a. risk för lungfibros och njursvikt. Antiemetika i form av 5-HT3-blockare rekommenderas som regel inför intag av lomustin.
127
Överväg profylax mot Pneumocystis jiroveci med trimetoprim/sulfa (Bactrim Forte 1x1, mån-ons-fre), framför allt om lymfocyter < 0,5 eller högdos kortison under längre tid.
Provtagning:
Kontroll av blodstatus, blodtryck och urinsticka inför varje beh med bevacizumab. Blod-, el- och leverstatus inför varje ny kur
Biverkningar:
Bevacizumab: Hypertoni, tromboembolism, blödning, GI perforation, anafylaxi, proteinuri Lomustin: Benmärgstoxicitet, illamående
Dosreduktion:
Uppehåll med lomustin görs tills neutrofila granulocyter > 1,5 och TPK > 100. Dosreducera följande kur med cirka 25 %. Vid TPK < 50 uppskjuts bevacizumab tills TPK > 75. Om en cykel blivit uppskjuten mer än 4 veckor p.g.a. hematologisk toxicitet avbryts behandlingen. Om BT > 150/100 uppskjuts bevacizumab tills normaliserat blodtryck. Vid Bevacizumab-relaterade biverkningar (gr III-IV) avslutas behandlingen.
Bevacizumab – monoterapi
Indikation: Recidiv av glioblastom
Bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg kroppsvikt iv Dag 1
Ny kur dag 15. Bevacizumab ges på 30-90 min = 90 min första gången, därefter 60 min och sedan 30 min/beh om tidigare beh gått ua.
Provtagning:
Kontroll av blodtryck och urinsticka inför varje kur
Biverkningar:
Hypertoni, tromboembolism, blödning, GI perforation, anafylaxi, proteinuri
Dosreduktion:
Vid Bevacizumab-relaterade biverkningar (gr III-IV) avslutas behandlingen.
128
BILAGA 4 – DISTRESS TERMOMETER
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/bedomning-av-rehabiliteringsbehov/
129
BILAGA 5 – PERFORMANCE SCORES
(BEDÖMNING AV ALLMÄNTILLSTÅNDET)
Performance status enligt ECOG/WHO/Zubrod
Funktionsnivå/Funktionsstatus
0 Asymtomatisk – klarar normal aktivitet utan restriktioner
1 Klarar ej fysiskt ansträngande arbete. Helt uppegående
2 Klarar egenvård, men ej arbete. Uppegående mer än halva dagen
3 Klarar delvis egenvård. Säng- eller rullstolsbunden mer än halva dagen
4 Klarar ej egenvård. Helt säng- eller rullstolsbunden
5 Död
Performance status enligt Karnofsky
Procent Funktionsstatus
100 Asymtomatisk
90 Klarar normal aktivitet. Milda sjukdomssymtom
80 Klarar med svårighet normal aktivitet. Måttliga symtom
70 Klarar egenvård, men ej normal aktivitet
60 Klarar det mesta av egenvård med viss hjälp
50 Behöver betydande hjälp och omvårdnad
40 Kräver särskild omvårdnad, uttalad funktionsinskränkning
30 Kräver sjukhusvård, men är ej kritiskt sjuk
20 Sjukhusvårdad, kräver aktiv vård/behandling
10 Moribund
0 Död
WHO Karnofsky
0 100 90
1 80 70
2 60 50
3 40 30
4 20 10
5 0
130
Referenser
Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Oken et al. Am J Clin Oncol 1982;5:649-655.
The clinical evaluation of chemotherapeutic agens in cancer. Karnofsky and Burchenal, in Evaluation of chemotherapeutic agents, ed MacLeod, Columbia University Press 1949.
131
BILAGA 6 – REMISSVÄGAR SECOND
OPINION
Stockholm Neurokirurgiska kliniken/terapirond R3:02 Karolinska universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm
Lund Neuroonkologrond VO Hematologi, onkologi och strålningsfysik, eller Neurokirurgiska kliniken Skånes universitetssjukhus 221 85 Lund
Göteborg Tumörronden Neurologkliniken SU/Sahlgrenska 413 45 Göteborg
Umeå Cancercentrum CNS Norrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå
Linköping Regional neuroonkologikonferens Onkologiska kliniken Universitetssjukhuset i Linköping 581 85 Linköping
Uppsala CNS-tumörronden Neurokirurgiska kliniken eller Onkologikliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala
Gammaknivs- behandling
Gammaknivsenheten Neurokirurgiska kliniken Karolinska universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm
132
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-12-14.
