MALATTIE REUMATICHE IN ITALIA · Micobatteri Escherichia coli Micoplasmi AUTOAG Proteus mirabilis...
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MALATTIE REUMATICHE IN ITALIA (1)
Pazienti: 5.500.000 (1 italiano/10) Frequenza: 2° posto nella graduatoria di tutte le malattie (affezioni di
rilevanza sociale) Visite mediche: 50 milioni/anno: il 55% costituito da prime visite
Incidenza per età: - fino a 18 aa. 1% - da 19 a 60 18% - oltre i 60 81% Invalidità: il 25% delle pensioni di invalidità é dovuto a malattie reumatiche Prognosi: diagnosi precoce + terapia appropriata = risultati soddisfacenti.
In caso contrario il 50% dei pz. è invalidità permanente.
MALATTIE REUMATICHE: CLASSIFICAZIONE
EXTRA-ARTICOLARI
Sindrome fibromialgica
Periartrite
Tendinite
tenosinovite
DEGENERATIVE
Artrosi primaria
Artrosi secondaria
0 20 40 60 80
16
65
20
extra-articolari
degenerative
infiammatorie
%
REUMATISMI INFIAMMATORI
Da meccanismi autoimmunitari:
ARTRITE REUMATOIDE
SPONDILOARTRITI E ARTRITI SIERONEGATIVE: Spondilite anchilosante Artrite psoriasica M. di Reiter Artriti associate ad enteropatie croniche
CONNETTIVITI
Da agenti infettivi: ARTRITI INFETTIVE ARTRITI REATTIVE
Da alterazioni metaboliche:
ARTRITI DA MICROCRISTALLI
ARTRITE REUMATOIDE
Poliartrite cronica, simmetrica, erosiva, a carattere additivo e progressivo che evolve verso le deformità articolari e l'anchilosi.
• Prevalenza 0,5-1% della popolazione
• Incidenza annuale stimata
maschi 0.1-0.2 per 1000
Femmine 0.2-0.4 per 1000
•Le donne sono colpite 2 o 3 volte più degli uomini
•Colpisce tutte le età
•Picco di incidenza tra 45 e 65 anni o tra 15 e 30 anni
EPIDEMIOLOGIA
ISTOLOGICAMENTE CARATTERIZZATA DA … Immunoflogosi della membrana sinoviale con infiltrazione di linfociti e plasmacellule, noduli linfoidi ed ipertrofia villosa della stessa membrana (sinovite cronica proliferativa).
Tessuto esuberante detto "panno" che invade ed erode la cartilagine (artrite erosiva) ed il tessuto osseo subcondrale sconvolgendo così la struttura articolare, irreversibilmente.
Agenti infettivi
Superantigeni
Autoantigeni
2- ANTIGENI SCATENANTI 3- VIRUS HBV, EBV
Coxackie, Prvovirus B19
HTLV o altri retrovirus
4- BATTERI
Streptococco Clostridi Bacilli difteroidi Micobatteri Escherichia coli Micoplasmi Proteus mirabilis
MECCANISMO DIRETTO
INFEZIONE ARTICOLARE
CROSS-REATTIVITÀ TRA AG MICROBICI ED AUTOAG ARTICOLARI
MECCANISMO INDIRETTO
EFFECTS ON THE VASCULATURE
• UPREGULATES ADHESION RECEPTORS (ICAM-1, VCAM-1, E-SELECTIN) VIA ACTIVATION OF NF-KB
• STIMULATES ANGIOGENESIS
• PROMOTES THE ENDOTHELIUM PROCOAGULANT ACTIVITIES (E.G., STIMULATES TISSUE FACTOR PRODUCTION, DOWN-MODULATES THROMBOMODULIN)
Effects on cells
• ACTIVATES LYMPHOCYTES, NEUTROPHILS
• INDUCES PROLIFERATION OF FIBROBLASTS
Effects on mediators
induces
• SYNTHESIS OF PROINFLAMMATORY CYTOKINES (E.G., IL-1, IL6, GM-CSF).
• SYNTHESIS OF PROINFLAMMATORY CHEMOKINES (RANTES, IL-8, MIP-1A, MCP-1)
• PG, LT, PAF, NO, REACTIVE OXYGEN SPECIES
• SYNTHESIS OF METALLOPROTEINASES THAT MEDIATE BONE AND CARTILAGE DESTRUCTION
Other effects
• PAIN
• FEVER
• CACHEXIA
•MOBILIZATION OF CALCIUM FROM BONE
TNFa
COME SI DIAGNOSTICA L’ARTRITE REUMATOIDE?
1. VALUTAZIONE CLINICA
2. VALUTAZIONE RADIOGRAFICA
3. ESAMI DI LABORATORIO (CHIMICA, AUTOANTICORPI)
DIAGNOSI
E’ facile da formulare nelle fasi avanzate della malattia, quando le alterazioni articolari sono obiettivamente e radiologicamente evolute.
E’ più complessa nelle fasi iniziali, quando sarebbe più utile intervenire
terapeuticamente.
MANIFESTAZIONE CLINICA DELL’AR
NELLA FASE PRECOCE (ESORDIO, EARLY DISEASE)
tumefazione e dolore bilaterale e
simmetrico delle piccole articolazioni; coinvolgimento prevalente delle mani, polsi,
gomiti, ginocchia, piedi; rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di
durata prolungata (oltre 1 ora) che si riduce con il movimento e riscaldamento delle articolazioni;
febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.
Segni di allarme per il rapido invio dallo specialista Più di 3 articolazioni tumefatte Dolore alla pressione laterale sulle MCF o MTF Rigidità mattutina > 30’
!
INTERESSAMENTO DELLE DIVERSE ARTICOLAZIONI IN ORDINE DI FREQUENZA (%)
Polsi 85% Art. metacarpo-falangee 80% Ginocchia 80% Art. metatarso-falangee 70% Art. interfalangee prossimali 70% Gomiti 65% Art. scapolo-omerali 60% Art. tibio-tarsiche 40% Art. atlanto-occipitale 30% Art. medio-tarsiche 25% Art. coxo-femorali 25% Art. acromio-clavicolari 20% Art. temporo- mandibolari 20% Art. talo-calcaneari 10% Art. sterno-clavicolari 5%
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI TARDIVE …
MANI prevalente interessamento delle articolazioni IFP e MCF
deviazione ulnare delle dita “a colpo di vento”
dita “en boutonnière”: iperflessione delle IFP e iperestensione delle IFD
dita “a collo di cigno”: iperflessione delle IFD e iperestensione delle IFP
pollice “a zeta”: iperflessione della MCF I dito e iperestensione della interfalangea
mano “a gobba di dromedario”: sublussazione volare dei metacarpi sul carpo
mano “a gobba di cammello”: sublussazione volare dei metacarpi sul carpo con sublussazione volare delle falangi prossimali sulle teste metacarpali
POLSI
Sindrome del “caput ulnae”: sublussazione dorsale dell’estremità distale dell’ulna
Segno del “tasto di pianoforte”; riduzione manuale temporanea di tale sublussazione
Mano “benedicente”: rottura del tendine estensore del V dito
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
GOMITI Articolazioni radio-omerali e ulno-omerali limitazione dolorosa del movimento di estensione
SPALLE coinvolte frequentemente dolore, dolorabilità alla mobilizzazione, limitazione funzionale
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
ARTICOLAZIONI COXOFEMORALI Colpite nel 25-30% dei casi GINOCCHIO Coinvolgimento frequente e precoce Cisti sinoviali a livello del cavo popliteo (cisti di Baker) Rapida evoluzione in anchilosi
PIEDI Vengono colpiti frequentemente, in particolare le MTF L’avampiede é coinvolto con più frequenza rispetto al tarso e al
retropiede Aspetto “triangolare” dell’avampiede: sublussazione metatarsofalangee
e progressivo valgismo dell’alluce. Dita a “martello”: iperestensione delle MTF e flessione delle IF
Limitazione nella flessoestensione del piede
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
COLONNA CERVICALE
Localizzazione non frequente
Sinovite dell’articolazione atlantodontoidea con conseguente erosioni del dente dell’epistrofeo
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI
CUTE noduli reumatoidi vasculite
POLMONI: pleurite pneumopatia nodulare fibrosi polmonare diffusa bronchiolite
CUORE: pericardite lesioni endocardiche e miocardiche vasculite coronarica
OCCHIO Scleriti Episcleriti Uveiti Xeroftalmia
RENE: iatrogeno vasculite reumatoide Amiloidosi
SISTEMA NERVOSO: sindromi da intrappolamento neuropatia sensitiva distale raramente noduli reumatoidi a carico del sistema nervoso centrale
SINDROME DEL TUNNEL CARPALE
CAUSE
STENOSI DEL CANALE CARPALE
• Ossea: conseguente a frattura delle ossa del carpo
• Cicatriziale: esito di interventi chirurgici o traumi
AUMENTO DEL CONTENUTO DEL CANALE
• Tenosinoviti infiammatorie: associato ad AR nel 30% dei casi
• Edemi locali:
– gravidanza
– allattamento
– ipotiroidismo
– amiloidosi
• Idiopatico: anomalo decorso o inserzione dei muscoli o tendini che delimitano il canale
SINTOMI
Parestesie e distestesie nel territorio del n. mediano
Dolore
Intensità ingravescente, più frequente di notte
Perdita della gnosi tattile e della forza di presa
Andamento retrogrado fino alla spalla
ESAME OBIETTIVO
disturbi della motilità dell’opponente del pollice e dell’abduttore
(difficoltà ad eseguire la “pinza”)
amiotrofia dell’eminenza tenar
tumefazione della superficie volare del carpo
DIAGNOSI
tests: segno di Tinel, di Phalen, sfigmomanometro > PA sist.
EMG: alterata velocità di conduzione del n. mediano
Rx colonna cervicale
1. La ricerca delle erosioni nei pazienti con artrite cronica costituisce una delle principali indicazioni all'esame radiologico convenzionale. Nell'artrite reumatoide le erosioni appaiono come soluzioni nette di continuità dell'osso corticale.
2. Osteopenia iuxta-articolare e riduzione dello spazio articolare
3. Microcisti subcondrali 4. Sublussazione con deviazione ulnare delle falangi 5. Anchilosi ossea e deformazioni
ESAME RADIOGRAFICO
VES e PCR FIBRINOGENO ELETTROFORESI E INDICI DI INFIAMMAZIONE •Ferritina •Aptoglobina •Ipergammaglobulinemia •Proteina C Reattiva (PCR) (correla con la gravità dell’infiammazione sistemica) •Incremento della VES (Velocità di EritroSedimentazione)
EMOCROMO COMPLETO:
•Trombocitemia •Può essere presente eosinofilia (generalmente <15% dei leucociti) •Neutrofilia •Anemia - riduzione della produzione midollare di emazie conseguente a flogosi cronica (sideremia ridotta, ferritina elevata) ANALISI DEL LIQUIDO SINOVIALE (LS) •si presenta torbido e con elevata concentrazione proteica, il glucosio è normale; non rilevabili cristalli (diagnosi differenziale con gotta e condrocalcinosi) •Leucociti 5K-50K/µl, PMN prevalenti •Decremento, rispetto al siero, dei livelli di C3 e C4
ESAMI DI LABORATORIO
URINE (PROTEINE/SEDIMENTO)
FUNZIONE RENALE e EPATICA
GLICEMIA URICEMIA
COLESTEROLO TRIGLICERIDI
CREATININFOSFOCHINASI
ORMONI TIROIDEI
MARKERS EPATITE B e C
..ANCORA ESAMI …
FATTORE REUMATOIDE
Anticorpi antiglobuline prodotti dalle plasmacellule della membrana sinoviale sono rivolti contro la porzione Fc delle IgG
… ma anche IgG
Possono essere di tipo IgM (tipo più frequente)
Ipotesi di formazione: reazione contro il determinante antigenico dell‘Fc delle IgG: alterazione della struttura molecolare delle IgG (secondaria alla reazione ag-ab ?)
AR 70%
LES 40%
Crioglobulinemia >90%
INFEZIONI (enodocarditi, epatiti, TBC, virosi acute, parassitosi)
…
MISCELLANEA: cirrosi, sarcoidosi, infarto miocardico, post vaccini, tumori, anziani
…
MALATTIE POLMONARI: fibrosi interstiziale, bronchiti croniche, silicosi
IL FATTORE REUMATOIDE PUÒ ESSERE RISCONTRATO IN MOLTE PATOLOGIE
…Solo il 30% dei soggetti con positività
dei Fattori Reumatoidi sviluppa
realmente AR
PIU’ FREQUENTE IN PAZIENTI CON: • NODULI REUMATOIDI • COMPLICANZE VASCOLITICHE • GRAVI EROSIONI OSSEE • NELLE VARIANTI DELLA MALATTIA: S. FELTY, S. CAPLAN
AUTOANTICORPI ASSOCIATI ALL’AR
Anti-RA33 (autoanticorpi rivolti verso la proteina hnRNP A2)
Anti-calpastatina
Anti-p68 (autoanticorpi rivolti verso la proteina da stress p68)
Anti-Sa (Sa è un Ag di 50Kd costituito da vimentina citrullinata)
Anti-fattori perinucleari
Anti-CCP (anti-citrullina)
Anti-CCP
Autoanticorpi diretti contro proteine citrullinate.
Riconoscono una proteina epiteliale coinvolta nell’organizzazione
delle strutture citoscheletriche, chiamata filaggrina.
Durante la differenziazione delle cellule epiteliali tale proteina è
soggetta ad una modificazione enzimatica post-trascrizionale che
comporta la sostituzione di circa il 20% dei residui di arginina con
altri di citrullina.
Tale conversione sembra avere un ruolo fondamentale nella
immunogenicità della filaggrina.
La filaggrina non è presente a livello sinoviale, mentre sarebbero
presenti altre proteine citrullinate.
SENSIBILITÀ, SPECIFICITÀ E VALORE PREDITTIVO DI ANTI-CCP E FR
Sensibilità %
Specificità %
PPV %
NPV %
a-CCP 40 98 89 79
FR 62 85 63 83
a-CCP o FR
70 83 64 86
a-CCP e FR 33 99.6 97 77
UTILITÀ E IMPIEGO DEGLI ANTI-CCP
L’associazione di FR-IgM e anticorpi anti-CCP ha una specificità diagnostica vicina al 100%
Gli anti-CCP sono presenti già nelle fasi precoci di malattia
Gli anti-CCP sono predittivi per artrite persistente erosiva
CRITERI CLASSIFICATIVI ACR DELL'ARTRITE REUMATOIDE
Rigidità mattutina Rigidità mattutina in ed attorno alle articolazioni della durata maggiore di un’ora prima del massimo miglioramento.
Artrite in almeno 3 articolazioni* Tumefazione dei tessuti molli o versamento endoarticolare osservati da un medico e presenti simultaneamente per almeno 6 settimane.
Artrite della mano Polso, articolazioni metacarpo-falangee o interfalangee prossimali
Artrite simmetrica Interessamento simmetrico di almeno una articolazione per almeno 6 settimane.
Noduli reumatoidi Noduli sottocutanei presenti sulle prominenze ossee e sulle superfici estensorie ed osservati da un medico
Fattore reumatoide positivo E' presente in meno del 5% dei controlli
Modificazioni radiologiche tipiche
Del polso e della mano, viste in proezione antero-posteriore; devono includere erosioni o decalcificazioni localizzate in o più marcate in sede adiacente alle articolazioni coinvolte (le alterazioni artrosiche non sono qualificanti).
“The criteria were not useful for predicting RA in patients with arthritis onset within one year. Some patients who met the criteria at baseline, after 2 years did not have RA”
A. Sraux et al. Arthritis and Rheum 2001; 44: 2485-91
ARTRITE ALL’ESORDIO
AR A LENTA EVOLUZIONE ARTRITE
TRANSITORIA A RISOLUZIONE SPONTANEA
ARTRITE REUMATOIDE AGGRESSIVA
FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI NELL’ARTRITE REUMATOIDE ALL’ESORDIO
• Elevato numero di articolazioni dolenti/tumefatte
• Elevati valori della VES e della PCR
• Piastrinosi
• Positività del Fattore Reumatoide
• Precoce comparsa di erosioni
• Importante incapacità funzionale, disabilità
• Avverse condizioni socio-economiche
• Basso grado di scolarità
AR E INABILITÀ LAVORATIVA
Follow-up in anni % inabilità
1 anno 15-30
3 anni 30-40
10 anni 50
20 anni 80
L’INABILITA’ : MAGGIOR RESPONSABILE DEI COSTI DELL’AR
Fries JF. Ann Rheum Dus 1999; 58 (suppl1): 186-189
GOALS NELLA TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE
•RIDURRE DOLORE ED INFIAMMAZIONE
•MIGLIORARE LA FUNZIONE FISICA
•RITARDARE LA PROGRESSIONE DEL DANNO ARTICOLARE
•INDURRE LA REMISSIONE
•AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZA
ARTRITE REUMATOIDE:
EVOLUZIONE DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO
1900 1990 2000 1920
TERAPIA CON SINGOLO
FARMACO
1960
PIRAMIDE
TERAPEUTICA
INVERSIONE DELLA PIRAMIDE
TERAPIA AGGRESSIVA
TERAPIA DI COMBINAZIONE
TERAPIA PRECOCE
TERAPIE BIOLOGICHE
PROGRESSIONE DEL DANNO RADIOLOGICO NELL’ARTRITE REUMATOIDE
Tutti i parametri radiologici impiegati per rilevare il danno articolare dimostrano un’analoga progressione. Il danno si instaura con maggiore velocità nei primi anni di malattia.
precoce stabilizzata
Stadio finale
LE LINEE GUIDA ACR SUGGERISCONO DI INIZIARE MOLTO PRECOCEMENTE LA TERAPIA PER LIMITARE IL
DANNO ARTICOLARE
Esordio di
AR
Finestra di
opportunità
2. Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol. 1995:34(supp 2):74-78.
3. Sundy SS, St. Clair EW. J Musculoskel Med. 2002;19:395-403.
QUALI FARMACI UTILIZZARE IN CORSO DI AR?
FANS: valutare possibili effetti collaterali a carico di stomaco e rene.
CCS per os: Impiego a piccole dosi (< 7,5 mg/die).
Salazopirina: è il farmaco dotato di minore tossicità e ha una buona efficacia sull’artrite periferica.
Idrossiclorochina: efficace nelle forme lievi; effetto benefico sul metabolismo lipidico e glicemico
MTX: va considerato di prima scelta nelle forme moderate-severe che richiedono sin dall’esordio una terapia di fondo.
CsA: sembra essere dotata di una efficacia sull’artrite pari al MTX.
Leflunomide: utilizzato nelle forme moderate severe in alternativa al MTX.
Azatioprina: solo nelle forme refrattarie, spesso nell’ambito di terapie combinate.
ALGORITMO TERAPEUTICO
• Inquadramento diagnostico • Valutazione basale della attività di malattia e degli indicatori prognostici sfavorevoli • Inizio del trattamento • Informazione ed educazione del paziente
AR ATTIVA NON EROSIVA EROSIVA
IDROSSICLOROCHINA • MTX • SSZ • CsA • LFN
Mancata risposta
AR AGGRESSIVA DMARDs
+ farmaco biologico
Citochina
infiammatoria Recettore
cithochina
Recettore
solubile
Anticorpo
monclonale
Receptor
antagonist
Anticorpo
monclonale
INFLIXIMAB/ADALIMUMAB
ETANERCEPT
IL-1 RA
INFLIXIMAB
Anticorpo monoclonale
chimerico IgG1
Alta affinità di legame per
il TNF-alfa (Ka=1010)
75% regione umana, 25%
regione murina
Agisce sia sul TNF-alfa
solubile che su quello di
membrana
ADALIMUMAB Indistinguibile per struttura e
funzionalità dalle Ig umane
(IgG1).
Agisce bloccando l’interazione tra
il TNF-alfa ed i suoi recettori
specifici di superficie p55 e p75.
Dose standard 40 mg ogni 2
settimane
Per via sottocutanea
ETANERCEPT Proteina di fusione costituita da porzione del recettore p75 del TNF e da porzione Fc delle IgG
Dose standard 50 mg/settimana
ANAKIRA:IL-1RA Recombinant anti-inflammatory protein
Differs from human IL-1ra by addition of an N-terminal methionine
Biologic activity identical to endogenous human IL-1ra
Competitive antagonist to IL-1a and IL-1b
Short half-life
Patients With Active Rheumatoid Arthritis Have Elevated Plasma Levels of IL-1b 120
100
60
40
20
0
80
Control Patients
Active Rheumatoid Arthritis Patients
Pla
sm
a IL
-1b
(p
g/m
L)
Eastgate JA, et al. Lancet. 1988;2:706-709.
CRITERI DI INCLUSIONE
•Forma attiva di malattia (DAS > 3.7 o DAS28 > 5.1) che abbiano già effettuato terapia con MTX ad almeno 15 mg/set per almeno 12 settimane •articolazioni tumefatte > 9-10 •VES>50 •HAQ > 1.60
E’ richiesta una riduzione di almeno 0,6 pt rispetto ai valori iniziali di DAS.
Ed il raggiungimento di un valore assoluto di DAS < 3,7 o di DAS28 < 5,1
DAS 28 < 2.6 0 remission
DAS 28 2.6-3.2= low disease acitvity
DAS 28 3.2-5.1 0 moderate disease activiy
DAS 28 > 5.1 = high disease acitvity
CHE CRITERI STABILISCONO LA RISPOSTA?
FOLLOW UP
12 settimane per verificare un eventuale fallimento e poi switch ad altro biologico 4
Valutazioni trimestrali per il miglioramento (Ritchie, DAS 44, DAS 28, HAQ, VES, PCR)
RX ogni 4-6 mesi solo se l’artrite è ancora attiva
4. R Van Vallenhoven, Ann Rheum Disease 2003
SICUREZZA D’IMPIEGO Infezioni (TBC *, pneumococco, pneumocystiis …)
Tumori solidi e linfomi in termini di RR: Enbrel 3.4, Infliximab 7.3,
adalimumab 5.4; sembra esserci una correlazione tra attività e gravità di malattia ed incidenza dei linfomi.
Anti TNF alfa ed Ep B (El Serag su Hepatology oppure JR Peterson in Ann Rheum Disease), in infezione da virus B allora è controindicazione!
Immunogenicità: Ab anti TNF Enbrel <5%, Infliximab > 10-15%, adalimumab 5%. Si assiste in corso di terapia con antiTNF ad aumento della prevalenza di ANA e dsDNA, ma non sembra esserci il rischio di sviluppare la malattia sul piano clinico. Quello che si può osservare è la comparsa di forme cutanee di LES che regredisono dopo la sospensione del trattamento. Peraltro il 7-10% dei pazienti con AR presenta ab antiRo che predispongono a malattia cutanea.
Una dose di Infliximab al dosaggio di 10 mg/Kg è associata ad aumento del rischio di scompenso cardiaco congestizio e mortalità aumentata spt in pazienti in classe NYHA III o IV. A 5 mg/Kg tale rischio non sussiste.