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M.E. De Ferrari S.C. Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale
Maria Elisabetta De Ferrari
S.C. Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale
ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
MALATTIE RARE DI INTERESSE NEFROLOGICO
Tubulopatie… e dintorni!
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RJG010
TUBULOPATIE PRIMITIVE
• Acidosi Tubulari Renali
• Bartter sindrome
• Dent sindrome
• Gitelman sindrome
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RJG010
TUBULOPATIE PRIMITIVE
• Acidosi Tubulari Renali (8)
• Bartter sindrome (20: tipo I = 8; tipo III = 12)
• Dent sindrome (4)
• Gitelman sindrome (105)
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Sindrome di Gitelman (RJG010)
• Malattia ereditaria AR, 1/40.000, portatori 1%
• Alcalosi metabolica ipoK, ipoMg e ipoUCa
• Mutazioni bialleliche inattivanti gene SLC12A3 codificante cotrasportatore Na-Cl tiazide-sensibile del tubulo distale convoluto. >500 mutazioni
• Fenotipo variabile
• Non correlazioni genotipo fenotipo
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Vi presento Luca…
•15 anni. Genitori non consanguinei. Md enuresi
notturna fino 12 a. Una sorella maggiore in abs.
•Poliuria, polidipsia ed enuresi notturna, a 12a
trattato per 6 mesi con Minirin con beneficio.
•A 13a calo visus, sospetto pseudotumor cerebri,
avvio acetazolamide, mal tollerato.
•EE creat 0,5, Na 133, K 2,4, Mg 1,2. Normale
aspetto ecografico reni.
•Luca ha sempre adorato il sale!
•Riferisce crampi arti inferiori dopo attività sportiva.
•PA 90/40. ECG RS, n QT
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Sempre Luca…
• Fenotipo: alcalosi ipoK, ipoMg, ipoUCa
• Genotipo: diagnosi molecolare di sindrome di
Gitelman (mutazione gene SLC12A3 con 2
sostituzioni in eterozigosi - c.1489A>T di origine
materna e c.3053G>A di origine paterna)
• Terapia:
- dieta povera di Na e ricca di K e Mg
- supplementi di K (target 3) e Mg (target 1,4),
idealmente cloruro, dosi frazionate, ai pasti
- eventualmente diuretici risparmiatori di K
(amiloride, spironolattone/eplerenone)
- per condrocalcinosi, colchicina e correz ipoMg
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• QT lungo nel 50% rischio aritmie ventricolari e morte improvvisa: ECG, + Holter
• Attenzione farmaci che prolungano QT: macrolidi, chinolonici, antidepressivi, antistaminici, domperidone, antifungini, β2agonisti…
• Attenzione farmaci che provocano ipoK e ipoMg con sommazione effetti…
• Attenzione cause perdita extrarenale elettroliti: ‘’Sick day rules’’
Occhio al cuore
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RJG010
TUBULOPATIE PRIMITIVE
• Acidosi Tubulari Renali (8)
• Bartter sindrome (20: tipo I = 8; tipo III = 12)
? Pseudo Bartter (11)
• Dent sindrome (4)
• Gitelman sindrome (105)
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ABUSO DI DIURETICI BARTTER/GITELMAN
UNa, UCl variabili,anche 0, se
lontano da assunzione
(campioni casuali seriati)
UNa, UCl elevati
Iperuricemia (contrazione VEC) ipoMg (perdita renale)
Fluttuazione peso corporeo Stabilità peso corporeo
Immagine distorta di sé //
Diagnosi certa:
diuretico urine con h UNa
Diagnosi certa:
test dinamici, genetica
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Elettroliti urinari e DD
Condizione Na+ Cl-
Vomito
recente alto basso
remoto basso basso
Diuretici
recente alto alto
remoto basso basso
Diarrea o lassativi basso basso
Bartter o Gitelman alto alto
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Sindrome di Dent (RJG010)
• Malattia ereditaria X-linked recessiva (M)
• Triade: >LMW Uprot (b2-Microglob), >UCa, nefrocalcinosi
e/o NL. IRC terminale 30-50a nel 30-80%
• Mutazioni inattivanti gene CLCN5 codificante canale del Cl
endosomi del tubulo prox. >100, de novo (Dent 1 – 60%).
Mutazioni inattivanti gene OCRL1 codificante fosfolipide di
membrana (inositol poliP-5-fosfatasi) nell’apparato di Golgi
e nelle ciglia (Dent 2 – 15%; dd Lowe manifest extrarenali).
• Fenotipo variabile
• Non correlazioni genotipo fenotipo
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Vi presento Salvatore…
•49 anni. Agente di polizia.
•Familiarità uremia e NL (2 cugini materni). Un figlio.
•A 13a per anomalie urinarie (microematuria e
proteinuria <1g/24h) esegue urografia (doppio distretto,
1 calcolo caliciale Rx opaco) .
•Dai 17a espulsione 1 calcolo ogni 1-2a (CaOx).
•Da almeno 15a nota IR a lenta evolutività.
•A 35a BR (diagnosi: nefrite interstiziale cronica. Glm
normali, assottigliamento epitelio tubulare. IF neg).
•A 40a esegue uroTC: multipli calcoli, nefrocalcinosi
corticale, sospetto rene a spugna midollare.
•Peggioramento IR dopo colica con incompleto
recupero.
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Sempre Salvatore…
• Fenotipo:( >Ub2-Micro, >UCa, nefrocalcinosi
IRC stadio 4
• Genotipo: diagnosi molecolare di sindrome di Dent
(mutazione inattivante gene CLCN5 con inserzione
di una Timina – c.559insT)
• Terapia: aspecifica - rallentare evoluzione IR
(ACE-I o ARB), ↓UCa (TZ), ↑Ucit
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M.E. De Ferrari S.C. Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale
Acidosi tubulari renali (RJG010)
• Acidosi metabolica ipercloremica con normale GAP anionico -- ATR tipo II o prox: difetto riassorbimento HCO3 prossimale
UpH < 5,5, FEHCO3 > 15% (+ Au, P, G, AA, LMWp) gene SLC4A4. AR o AD. Rachitismo, ritardo mentale
- ATR tipo I o distale: difetto secrezione protoni dotto collettore UpH > 5,5, FEHCO3 < 5% (+ n o ipoK, UCa). 1/100.000 5 geni: SLC4A1 (AE1), AD o AR
ATP6V0A4 e ATP6V1B1 (H+-ATPasi), AR FOXI1, WDR72
ATR tipo I ‘’incompleta’’: deficit acidificazione urinaria in assenza acidosi metabolica. Mancata risposta al test da carico acido con NH4Cl. 10-20% nelle NL calciche idiop!!!
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Vi presento Giorgia…
•22 anni. Non familiarità. Sorella in abs.
•Ipoevolutismo somatico (h 155cm).
• Ipoacusia neurosensoriale.
•Da circa 15a espulsione di calcoli bilaterali di CaP.
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Sempre Giorgia…
• Fenotipo: acidosi iperCl, UpH alcalino, >UCa,
nefrocalcinosi. IRC stadio 2. Sordità.
• Genotipo: diagnosi molecolare di ATR tipo 1
(mutazione inattivante gene ATP6V0A4 con varianti
sequenza in eterozigosi composta c.1185delC +
1754_1781dup28 con comparsa di codoni di stop)
• Terapia: correzione acidosi con 180 mEq citrato K
(↓UCa e ↑Ucit)
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Buone notizie per ATR tipo I…
• Correzione acidosi: normalizza UCa, crescita, osso
• Non peggioramento -IR verso uremia
Cattive notizie per ATR tipo I…
• Neoformazione calcoli (↓SS CaP - dieta? chelanti?)
• Aggravamento ipoacusia (protesi e impianti cocleari)
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Stop alle tubulopatie primitive
RJ010
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Andiamo ai dintorni….
Nell’ambito delle tub primitive (RJG010) non sono comprese:
• A) ‘’tubulopatie’’ con specifica codifica e dunque certificabili:
RCG040 AA: cistinuria e cistinosi. RCG060 CH: iperOx 1.
RC0170 rachitismi ipoP vit D R. RJ0010 Diab Insip Nefrog
• B) tubulopatie ‘’orfane’’ senza codifica e non certificabili:
IpoMg ereditarie (non Gitelman). Gordon. Liddle.
AD Tubulointerstitial Kidney Diseases.
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RCG040
DIFETTI CONGENITI del
METABOLISMO e TRASPORTO AMINOACIDI
• Cistinuria
• Cistinosi
• Fanconi sindrome renale
RCG060
DIFETTI CONGENITI del
METABOLISMO e TRASPORTO CARBOIDRATI
• Iperossaluria primaria
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RCG040
DIFETTI CONGENITI del
METABOLISMO e TRASPORTO AMINOACIDI
• Cistinuria (52)
• Cistinosi (2)
• Fanconi sindrome renale (1)
RCG060
DIFETTI CONGENITI del
METABOLISMO e TRASPORTO CARBOIDRATI
• Iperossaluria primaria (2)
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Cistinuria (RCG040)
• Malattia ereditaria AR, 1/7.000
• 1% tutte le NL adulti, 25% NL bambini
• >>urine cistina (oltre altri dibasicoAA - ornitina, arginina e lisina)
• Mutazioni inattivanti gene SLC3A1 (genotipo A) o SLC7A9 (genotipo B) codificanti riassorbimento dibasicoAA nel tubulo prossimale (e intestino tenue)
• Fenotipo: NL recidivante
• Non differenze tra genotipo A e B
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Vi presento Patrizio…
•62 anni, giornalista.
•Non familiarità litiasica. Non figli.
•Morbilità urologica +++, calcoli cistina pura.
•Già in terapia con tiopronina.
•Viene per secondo parere.
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Sempre Patrizio…
• Fenotipo: NL recidivante cistinica
• Genotipo: non utile a fini diagnostici, diagnosi
molecolare di cistinuria A (mutazione in
omozigosi gene SLC7A9 p.Gly105Arg)
• Terapia: ↓SS cistina (solubilità 250mg/L a pH
7,5, per Patrizio diuresi >3L + cit di K 90mEq;
tiopronina 1,5g – rompe ponti disolfuro
cistina, formando complessi solubili con
cisteina)
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RC0170Rachitismo Ipofosfatemico vit D Resistente
RJ0010
Diabete Insipido Nefrogenico
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RC0170Rachitismo Ipofosfatemico vit D Resistente (6)
RJ0010
Diabete Insipido Nefrogenico (7)
• Tubulopatia fosfaturica isolata, rachitismo o OM
– X-linked dominante, 1/20.000. Mutazione gene PHEX con > FGF23
– AIFA appena concesso ad uso compassionevole BUROSUMAB,
Ab monoclonale anti FGF23, anche negli adulti sintomatici.
• Resistenza tub coll ADH, poliuria e polidipsia
– X-linked recessivo. Mutazione AVRP2 codificante RV2.
– AR o AD. Mutazione AQP2 codificante aquaporina 2.
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Malattie rare ‘‘orfane’’- unmet needs (1)
• IpoMg familiare con ipercalciuria e nefrocalcinosi (FHHNC). AR.
IRC terminale precoce. IVU. Mutazioni inattivanti CLDN16 e CLDN19
(+occhio) codificanti proteine membrana tight junctions dell’ansa Henle.
(Codifica esenzione?) (1 caso)
• Pseudoipoaldosteronismo tipo 2 (PHA2), sindrome di Gordon. AR o AD.
H art, iperK, acidosi iperCl, ↓↓renina. Mutazioni gain of function geni
WNK1 e WNK4 codificanti cotrasportatori Na-Cl e Na-K-Cl e canale K
ROMK del tubulo distale. Immagine speculare del Gitelman. Terapia: TZ a
basse dosi. (RJG010 Acidosi Tubulari ?) (5 casi)
• Pseudoiperaldosteronismo, sindrome di Liddle. AD
H art, ipoK, alcalosi ipoCl, ↓↓renina e aldosterone. Mutazioni gain of
function geni SCNN1G e SCNN1A codificanti ENaC del tub collettore.
Terapia: triamterene o amiloride. (Codifica esenzione?) (1 caso)
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Malattie rare ‘‘orfane’’- unmet needs (2)• AD tubulointerstitial kidney disease (ADTKD).______
Fenotipo comune: fibrosi tubulointerstiz progressiva e IRC
terminale tra 30-70a, anomalie urinarie modeste, non H art,
reni normali o piccoli, nicturia dall’infanzia.
__________________
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Vi presento Marco…
•38 anni, ingegnere.
•Familiarità nefropatia uremizzante da ramo
materno (madre, 1 fratello, 1 zio e 1 zia, 3
cugini e 2 cugine)
•Dall’infanzia nicturia e dall’adolescenza
iperuricemia e gotta, trattata con allopurinolo.
•Descritti all’ecografia reni piccoli, simmetrici,
1-2 cisti per lato.
•IRC stadio 2, esame urine indifferente
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Sempre Marco…
• Fenotipo: Nefrop Tub Int uremizz familiare, AD, Hu
• Genotipo: diagnosi molecolare di UMOD kidney d.
(mutazione in eterozigosi gain of function gene
codificante uromodulina c.604T>C)
• Terapia: aspecifica - rallentare evoluzione IR
(losartan); allopurinolo (rallenta progressione IR?)
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BUONA FORTUNA CON LE
TUBULOPATIE !