Maladies génétiques du foie
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Avancées dans les maladies génétiques du foie
Journées DES mars 2012,Degand Thibault, CHU Besançon
Foie et génétique
Alcoolique
Infectieuse• Hépatite B• Hépatite C
Auto-immune
Lithiasique
Maladies génétiques
Néoplasique
Hémochromatose
Wilson
Déficit en A1AT
Cholestases génétiques
VHC et polymorphisme de l’IL28B
Ge et al, nature 2009
Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860
CHC
• Evolution vers des classifications moléculaires• A visée pronostique:– Ex:• CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou
TH• Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome
• A visée thérapeutique:– Recherche de facteurs prédictifs de réponse au
sorafénib (Nexavar)
Place de la biopsie?
Maladie alcoolique
1.Consommation Dépendance
2.Sensibilité à la stéatose
3.Lipogénèse, insuline
4.Nécrose/inflammation
Stickel, Gut 2012
Cholestases génétiques
CFP ICFP II
CFP III
Sd de Dubin-Johnson
Les Hémochromatoses
Actualités
• Evolution des méthodes diagnostiques– Place de la biopsie
• Stadification
• Evolution de compréhension de physiopathologie– Découverte de l’hepcidine
Classification des syndromes de surcharge en fer (AASLD guidelines 2011, hepatology)
Hémochromatoses héréditaires - Liées à HFE: (Type 1) C282Y/C282Y 85% C282Y/H63D autres mutations HFE - Non liées à HFE: Hémojuvéline (Type 2) Hepcidine (HAMP) (Type2) Récepteur 2 de la transferrine (Type 3) Ferroportine (SLC40A1) (Type 4) African iron overload
Surcharges d’origine secondaire: - Anémies - Parentérale - Maladies chroniques du foie - Syndrome dysmétabolique
Divers: - Acéruléoplasminémie - Atranferrinémie congénitale
Asthénie
•hépatomégalie
•Cirrhose
•CHC
Hépatiques
•Arthropathie (chondrocalcinose)
•Ostéoporose
ostéoarticulaire•Mélano
dermie
Cutané
•Cardiomyopathie restrictive
•Trouble du rythme
Cardiaque
•Diabète•Perte
de libido
Endocrinien
Biologie
• Fer sérique augmenté
• Ferritine augmentée– Très sensible– Peu spécifique
• Coefficient de saturation de la transférrine augmenté > 45%
Augmentation de ferritineSyndrome inflammatoireConsommation d’alcoolNécrose hépatocellulaireNASH/sd métabolique
Hépatite B et C
Biopsie hépatique
• Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)
• périportal• Cellules de Kupffer• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice guidelines,
hepatology 2011)
Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l
Marqueurs de surcharge et absence de mutation
Place de l’IRM
20 μmol/g
50 μmol/g
120 μmol/g
Les stades de la maladie
CS >45%
Ferritine
CS >45%
Qualité de vie
Ferritine
CS >45%
Risque vital
Qualité de vie
Ferritine
CS>45%0
1
2
3
4
Phase préclinique Phase clinique
Brissot, Blood review 2008
Traitement
• Pas d’intérêt du régime alimentaire• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)• Stade 2 à 4:– Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)–Monitoring par ferritinémie– Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)
Non efficace sur:Cirrhose,
ArthropathieAtrophie testiculaire
Recommandations HAS 2005
Cycle du fer
AASLD practice guidelines 2011, hepatology
HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer
La protéine HFE
• Chromosome 6 (petit bras)
• Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1.
• Interagit avec β2-microglobuline
• Peut interagir avec TfR1 et 2
AASLD practice guidelines 2011, hepatology
Les mutations
• H63D:– Fréquence: 14%– Homozygote: discrète surcharge en fer– Pathologique uniquement si hétérozygote
composite avec C282Y
• S65C:– ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)– Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y
Rechercher autres causes de surcharge en fer
Hémochromatose de type 2• Juvénile <30 ans• 2A: mutation hémojuvéline
chromosome 19• 2B: mutation hepcidine chromosome
1• Atteinte cardiaque et endocrinienne
Hémochromatose de type 3• Mutation de TFR 2 chromosome 7• Mime type 1 ou type 2
Hémochromatose de type 4• Mutation ferroportine chromosome 2• Transmission dominante• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS
normal, surcharge marcrophagique
Acéruléoplasminémie• Mutation céruléoplasmine
chromosome 3• Surcharge viscérale en fer• Hyposidéremie• Anémie• Signe neurologique
Les autres hémochromatoses
Maladie de Wilson
Généralités
• Introduction:– Autosomique récessive– Dysfonction d’un transporteur du Cu– Pénétrance variable
• Prévalence:– 1/30 000
• Enjeux– Fatale si non traitée– Espérance de vie ~ normale avec le traitement
Entre 5 et 35 ans
Cardio
EndocrinoNéphro
Rhumato
Présentation de l’hépatite fulminante (AASLD, Roberts hepatology 2008)
Anémie hémolytique Coombs négative
Coagulopathie non répondante à vitamine K
Rapidité de l’insuffisance rénale
Modeste augmentation des transaminases
PAL normale
Sex ratio: 2 pour les femmes
Biologie/histologie• Céruléoplasmine effondrée
– Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité oxydasique– Insuffisant seul pour affirmer la maladie
• Cuprémie totale basse• Cuprémie libre augmentée
• Cuprurie des 24h– Augmentée– Intérêt dans surveillance thérapeutique
• PBF
Causes de baisse de céruléoplasmine
Insuffisance hépatique
Hépatite auto-immune
Acéruléoplasminémie
Hétérozygotes ATP7B (20%)
Entéropathie exsudative
Perte rénale
Cu libre
Cu lié Cu libre
Cu liéNormal Wilson
Cycle du Cuivre
Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009
Normal Wilson
ATP7B et mutations
• Chromosome 13 (bras long)
• Mutations ATP7B (plus de 300)
– H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)– R778L (sud est asiatique)– Prédominance des hétérozygote composite
• Relation génotype-phénotype:– T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne
réponse à pénicillamineEASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010
c
Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig
Score 0-1 Score 2-3 score ≥4
Cu urinaire >1.6 μmol/l
Cu urinaire >1.6 μmol/l
Cu hépatique
<4μmol/g
>4μmol/g
Recherche de mutation
Maladie de Wilson
Score ≤3
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
Traitement
• Chélateurs– D-pénicillamine: Durand, gut 2001
• Améliore la survie sans transplantation
– Trientine• Zinc• Régime alimentaire• Poursuivre traitements pendant la grossesse
A VIE
Transplantation hépatique
AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé
• Transplantation hépatique:– Score >11: haut risque de mortalité
Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
1 2 3 4
Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300
AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400
INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4
Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3
Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
Déficit en alpha 1 antitrypsine
Généralités- Prévalence: 1/5-10000
- Transmission co-dominante, autosomique
- Gène SERPINA1 sur chromosome 14
- Plus de 200 mutations
- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ
- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ
Présentation clinique
Pulmonaire • Emphysème• Asthme• Bronchite
Chronique• Bronchectasie Hépatique
• Hépatite aiguë néonatale
• Cirrhose• CHC
Autres
• Panniculite• Vascularite• « Pancréatite »• « anévrysme
aortique »• Rénale
Needham, Thorax bmj feb 2012
Physiopathologie
Stoller, lancet 2005
-Action: Inactivation élastase
- Mutation responsable de formation de polymères (Glu342Lys)
- Accumulation dans le RE des cellules hépatiques
- Diminution de l’alpha 1 antitrypsine plasmatique
- Absence d’action contre élastase.
Stratégie diagnostiqueIndication du dosage sérique de AAT:-Emphysème précoce ou sans FDR-Hépatopathie inexpliquée-Panniculite nécrosante-Vascularite anti protéase 3 +-Antécedents familiaux-Bronchectasies
Dosage AAT sérique
STOP Tests qualitatifs:-Génotypage (PCR)-phénotypage
StadificationTraitement
Séquençage
NORMAL BAS
CONCLUANT NON CONCLUANT
Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010
Traitement- Eviction des facteurs de risque - Supplémentation par A1AT humaine purifiée
Kueppers, CMRO 2010
Conclusion:PNPLA3 OU ADIPONUTRINE
Non porteur de l’allèle
Porteur de l’allèle
0
20
40
60
80
100
Patie
nts
(%)
p = 0,001
F4 F3 F2 F1 F0
AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé
Facteurs prédictifs indépendants de cirrhose
Univariée Multivariée
OR IC95 % p OR IC95 % p
PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03
Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13
Genre (hommes)
1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84
IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38
Alcool > 80g/j
1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41
Stéatose > 15 %
0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28
PNPLA3 et risque de cirrhose chez le buveur excessif
Merci de votre attention