Maladie alcoolique du foie De la physiopathologie aux futures cibles thérapeutiques Journées de...
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Maladie alcoolique du foie
De la physiopathologie aux futures cibles thérapeutiques
Journées de DES – Lille – Avril 2013
Epidémiologie
• Alcool:• Enjeu de santé publique
• 3,8% de la mortalité globale et 4,6% de DALYS(disability-adjusted life years=nombre d’années perdues à la suite d’un décès prématuré) dans le monde
• Respectivement 6,5% et 11,6% en Europe
• Ratio homme/femme important
Journal of Hepatology 2012
En France, en 2005, on compte une consommation de 12,7L d’alcool pur par habitant de 15 ans et plus
Le risque de développer une maladie alcoolique du foie augmente proportionnellement au-delà de 25-30g d’alcool/jour, pour atteindre son maximum à plus de 120g/jour.
Journal of Hepatology, 2012
Foie normal90-95%
L’alcool est responsable de plusieurs maladies du foie et toutes peuvent coexister chez un même patient.
PNPLA3
EthnieMalnutrition
Histoire naturelle
Physiopathologie
• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Phénomènes de recrutement inflammatoire
• Fibrogenèse
Physiopathologie
• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Phénomènes de recrutement inflammatoire
• Fibrogenèse
ETHANOL
Réticulum endoplasmique
CytP450 IIE1
Cytosol
Alcool déshydrogénase
Peroxysomes
Catalase
ACETALDEHYDEFormes réactives de
l'oxygène
NAD
NADH
Mitochondrie
Aldéhyde déshydrogénase
NAD NADH
acétateCellule de
Kupffer
NADPH oxydase
Toxicité directe de l'alcool sur les hépatocytes
Modification du métabolisme des lipides
Augmentation synthèse AGDiminution oxydation AG
acétateNADH
Surexpression gènes synthèse AG
SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein 1c)
Stress réticulum endoplasmique
STEATOSE
AcétaldéhydeActivation TNF-R1 par TNFa
(Endo et al. 2007)
Toxicité directe de l'alcool sur les hépatocytes
Activation de l’apoptose
APOPTOSEVoie des caspases
Acétaldéhyde
Diminution S-adénosine méthionine
Diminution glutathion réduit (antioxydant intramitochondrial)+Hyperhomocystéinémie
StressRéticulum
endoplasmique
Formes réactives de l'oxygène
Péroxydationlipidique
Altérations cytosquelette
Corps de Mallory (débris)
TNFa
Stress mitochondrial
Physiopathologie
• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Phénomènes de recrutement inflammatoire
• Fibrogenèse
Augmentation de la perméabilité intestinale induite par l’alcool
Augmentation translocation endotoxine (constituant principal membrane externe des BGN) dans la circulation porte
Interaction avec LBP (LPS binding protein)
Activation récepteur membranaire à la surface des cellules de Kupffer
Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009
Recrutement inflammatoireTranslocation bactérienne
LPS-endotoxine se lie aux récepteurs CD14, TLR4 et MD2 de la cellule de Kupffer
Activation des voies TRIF, NfkB, ERK1/2
Activation gènes dont EGR1 pour libération de cytokines
Libération de cytokines, de chimiokines CXC (Il8, GROa..), de chimiokines CC (MCP-1..)
Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009
Recrutement inflammatoireActivation de la cellule de Kupffer
Recrutement inflammatoireRecrutement PNN et rôle des lymphocytes
IL-1, IL-6Chimiokines CC
Recrutement lymphocytaireDifférenciation Lc CD4 en
Lc Helper Th17
Production IL17Cellules étoilées du foie
Chimiokines CXC (IL8, GROa)
Recrutement PNN
Cytokines pro-inflammatoires(TNFa, IL-1)
Activation des cellules de Kupffer
Recrutement inflammatoireRôle des PNN
Activation des PNN par les cytokines proinflammatoires
Recrutement des PNN activés au niveau d'hépatocytes en voie de nécrose
Aggravation lésions tissulaires
Physiopathologie
• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Phénomènes de recrutement inflammatoire
• Fibrogenèse
Fibrogénèse
Cellules étoilées du foie(Fibroblastes des espaces porte,Cellules de la moelle osseuse)
Myofibroblastes Fibrose
Alcool
Acétaldéhyde ROS
Leptine Adiponectine
ObésitéSystème Cannabinoide
Cytokines produites par la cellule de Kupffer
Dont TNFa
Hyperexpression CB-1avec propriété profibrosante
Expression Récepteur CB – 2 avec propriété antifibrosante également induite mais au niveau des
septa fibreux
Cibles thérapeutiques
• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire
• Perspectives
Cibles thérapeutiques
• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire
• Perspectives
ABSTINENCEEffet démontré sur la survie, sur l’amélioration de la fonction hépatocellulaireRationnel de l’amélioration spontanée utilisé notamment pour définir le seuil des 6 mois de sevrage avant TH
Exemple : Veldt et al., J Hepatol 2002 sur population Cirrhose OH Child C- Différence significative de survie entre abstinent et buveurs excessifs (P≤0.001)- Entre 60 et 70% des patients abstinents définitifs ou temporaires améliorent leur fonction
hépatique (càd de Child C vers B ou A) avec plateau vers 3 mois après sevrage.
Absence de bénéfice démontré des cocktails d’anti-oxydants jusqu’à présent
Exemple :
Stewart et al., J Hepatol 2007
Antioxydants n’améliorant pas la survie sur 180 jours dans l’hépatite alcoolique sévère en adjonction à la corticothérapie
N-Acétyl-Cystéine, précurseur du glutathion réduit
Augmentation de la survie à 1 mois en addition à la corticothérapie (effet synergique probable)Pas d’amélioration à 6 mois
Nguyen-Khac E et al., NEJM 2011
Cibles thérapeutiques
• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire
• Perspectives
Inhibition de facteurs de transcription de cytokines pro-inflammatoires dont activator-protein 1 (AP-1), NFĸB (Barnes et al. 2007)
Résulte en une réduction des taux circulants de TNFα et d’Il-8, ainsi qu’en une diminution de l’expression des molécules d’adhésions, au niveau veineux hépatique et au niveau de la membrane hépatocytaire (Taieb et al., 2000)
Probable rôle dans la modulation lymphocytaire
Modulation du recrutement inflammatoireCorticothérapie dans le cadre de l’hépatite alcoolique sévère
Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009
Population : hépatite alcoolique sévère
Mathurin et al, Gut 2011
Anti-TNFα ?• Cible séduisante sur données
physiopathologiques et modèles animaux
• Données préliminaires encourageantes
• Essais cliniques décevants
• Augmentation significatives des infections sévères, non significative de la mortalité (Naveau et al., Hepatology 2004 pour infliximab ; Boetticher et al., Gastroenterology 2008 pour l’étanercept)
• Probable effet positif du TNFa sur régénération hépatocytaire
Cibles thérapeutiques
• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte
• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire
• Perspectives
Diminuer la toxicité hépatocytaire de l’alcool
Perspectives
- Administration de S-adénosine méthionine
Objectif = soutenir les mécanismes antioxydants
propres de la cellule
Inhibition de la voie des caspases
Modulation du microbiote intestinal
Modulation de la voie du LPS, Antagonistes TLR4
Diminution de l’activation du complément
Inhibition de l’action des cytokines et chimiokines
Inhibition de l’action des chimiokines de la famille CXC (Il-8, GROa)
Modulation du recrutement inflammatoirePerspectives
Modulation du recrutement inflammatoirePerspectives - Les potentialisateurs de la corticothérapie
Etude in vitro de l’effet du blocage de l’IL2 R(IL2 augmente la corticorésistance in vitro) par un Ac monoclonal anti CD25: le BASILIXIMABA.J Di Mambo et al. Hepatology, 2011
Kendrick et al. Hepatology, 2010
Agonistes des récepteurs CB2
• Promotion des propriétés antifibrosantes des récepteurs CB2
• Réduction des lésions de stéatose
• Promotion de la régénération hépatocytaire
• Récepteur CB2 entraine également une polarisation de la cellule de Kupffer vers un état anti-inflammatoire utilisation de cette action pour diminution de l’état inflammatoire
Cellules étoilées du foie(Fibroblastes des espaces porte,Cellules de la moelle osseuse)
Myofibroblastes Fibrose
Système Cannabinoide
Hyperexpression CB-1avec propriété profibrosante
Expression Récepteur CB – 2 avec propriété antifibrosante également induite mais au niveau des septa fibreux
From A Mallat et al. Br J Pharmacol 2011
G-CSFGranulocyte – Colony Stimulating Factor
Cellules hématopoïétiques sont capables de promouvoir la régénération hépatocytaire (Spahr et al., Hepatology 2008)
Administration a entrainé:
-Apparition dans le foie de cellules souches hématopoïétiques - Apparition de cellules progénitrices hépatiques proliférantes - Induction de l’HGF (hepatocyte growth factor), facteur de croissance stimulant la régénération
hépatique
Mais : absence d’effets sur la fonction hépatocellulaire et le pronostic à court terme chez des patients cirrhotiques (Tong-Jing et al. Hepatogastroenterology 2012)
STAT 3 et Il-22(signal transducer and activator of transcription 3)
Gao et al., J Gastroenterol Hepatol 2012
• Activation STAT3 modulée par cytokines dont Il-22 et Il-10
• Intérêt d’Il22 : expression du récepteur préférentielle sur hépatocytes
Action ciblée
STAT3 = protéine cytoplasmique
Activation gène anti-apoptotique
Activation gène anti-oxydatifs
Activation gène prolifératif avec effet sur régénération hépatocytaire
Diminue l’expression des gènes lipogéniques dont SREBP-1c
Activation de gène de protéine anti-microbienne : lipocaline-2
Sevrage tabagique
Réduction pondérale
Vaccination
Prise d’alcool en cours de repas (diminution de l’absorption de l’alcool au niveau intestinal)
Réduction de la sévérité de la fibrose hépatique par la caféine
Modi et al., Hepatology 2010
Quelques messages pratiques : les co-facteurs de progression de la MAF