Liposom sebagai Sistem Penghatar ObatMakalah ini dibuat untuk mata pelajaran Biologi Sel dan Molekuler

Disusun oleh: Kelompok 11AYU EGAH MUSTIKA SUNANTO 1406639623CALLISTA ANDINIE MULYADI 1406576793CHINDY DWI MARTINAH 1406545106DIAN FITRIANI 1406544873DIAN RAHMAWATI 1406544993FITRI MARSYA 1406545125

UNIVERSITAS INDONESIADEPOK2015LIPOSOM

Saat ini penelitian mengenai obat-obatan terus dilakukan sehingga diperoleh obat dengan efikasi yang maksimal. Beberapa obat memiliki indeks terapi yang sempit dan penggunaannya dibatasi karena memiliki efek samping. Oleh karena itu, formulasi obat terus dikembangkan untuk mendapatkan efektivitas terapi yang diharapkan. Beberapa teknik sedang dikembangkan agarobat dapat mencapai target di tempat yang spesifik tanpa mempengaruhi jaringan lain sehingga dapat mencegah efek toksik (Biju et al, 2006).Banyak senyawa aktif memiliki bioavaibilitas dan kelarutan dalam airyang rendah sehingga diperlukan suatu sistem pembawa yang cocok untuk obat hidrofobik. Obat-obat yang kelarutannya kecil dalam air merupakan suatupermasalahan dalam industri farmasi karena pada umumnya obat diabsorbsi dari saluran cerna dengan mekanisme difusi pasif sehingga kecepatan absorbsi obatakan menentukan bioavaibilitas. Salah satu pendekatan untuk masalah ini adalah menggunakan vesikel yang sudah populer seperti liposom sebagai penghantarobat. Dan pendekatan lain yaitu dengan menggunakan metode niosom, transfersom, ethosom, virosom dan farmakosom.Sejarah LiposomKata liposom berasal dari bahasa Yunani lipo yang berarti lemak, dan soma yang berarti kantong. Liposom dapat didefinisikan sebagai kantong dalam skala mikron yang terdispersi di lingkungan air. Dinding kantong berupa membran berlapis ganda atau bilayer yang bersifat ampifilik. Sifat bilayer menjamin pembentukan kompartemen internal aqueous yang dapat dibedakan dari medium di luarnya.Liposom pertama kali dijelaskan oleh Dr hematologi Inggris Alec D Bangham FRS tahun 1961 (diterbitkan 1964), di Institut Babraham, di Cambridge. Mereka ditemukan saat Bangham dan RW Horne sedang menguji mikroskop elektron baru lembaga itu dengan menambahkan negatif noda untuk fosfolipid kering. Kemiripannya dengan plasmalemma itu jelas, dan gambar-gambar mikroskop menjabat sebagai bukti nyata pertama untuk membran sel menjadi struktur lipid bilayer.Identifikasi

Etiologi nama liposom berasal dari bahasa Yunani yaitu LIPO yang berarti lipid/lemak dan SOMA yang berarti tubuh. Dengan demikian, posisi lipid berada pada bagian badan dari liposom. Liposom merupakan partikel berbentuk vesikel sferis yang dindingnya tersusun atas molekul lipid (konstituen utamanya fosfolipid) lapis ganda yang membungkus kompartemen cairan didalamnya. Liposom atau gelembung lemak adalah suatu vesikel berair yang dikelilingi oleh membran lipid lapis ganda uni lamelar atau multilamelar, dan terbentuk secara spontan ketika fosfolipid (sumber alam/sintetik) dihidrasi dengan sejumlah air. Struktur liposom identik dengan membran sel. Selain itu pengertian dari Liposomadalah gelembung kecil (vesikel), terbuat dari bahan yang sama sebagai membran sel. Liposom dapat diisi dengan obat-obatan, dan digunakan untuk memberikan obat untuk kanker dan penyakit lainnya

Komponen utama Liposom adalah : Fosfolipid dan Kolesterol. Fosfolipid merupakan komponen struktural terbesar penyusun membran biologis seperti membran sel. Fosfolipid yang paling sering digunakan dalam pembuatan liposom adalah fosfatidilkolin. Fosfatidilkolin merupakan molekul amfifatik yang terdiri atas : a hidrophilic polar head group, fosfokolin a glycerol bridge a pair of hidrophobic acyl hidrocarbon chain

Komponen yang paling sering digunakan dalam pembuatan liposom yaitu : Lipid bermuatan negatif, fosfolipid asam : dipalmitoil-fosfatifilgliserol (DPPG) dan dipalmitoil-fosfatidilkolin (DPPC), Lipid bermuatan netral : sfingomielin dan fosfatidiletanolamin Umum (paling sering) : fosfatidilkolin Tambahan lain : kolesterol untuk meningkatkan stabilitas, menurunkan porositas atau kebocoran melalui membran, dan mencegah agregasi dan fusi liposom.Di alam, fosfolipid ditemukan di membran yang stabil terdiri dari dua lapis (lapis a). Dalam keberadaan air, kepala tertarik untuk air dan berbaris untuk membentuk permukaan yang menghadap air. Ekor yang ditolak oleh air, dan berbaris untuk membentuk permukaan yang jauh dari air. Dalam sel, satu lapisan kepala wajah luar sel, tertarik ke air di lingkungan. Lapisan lain kepala wajah di dalam sel, tertarik oleh air di dalam sel. Ekor hidrokarbon dari satu wajah lapisan ekor hidrokarbon dari lapisan lain, dan struktur gabungan bentuk sebuah bilayer.Ketika fosfolipid membran terganggu, mereka bisa berkumpul kembali diri menjadi bola kecil, lebih kecil dari sel normal, baik sebagai bilayers atau monolayers. Struktur bilayer adalah liposom. Struktur monolayer disebut misel.Lipid di membran plasma terutama fosfolipid seperti phosphatidylethanolamine dan fosfatidilkolin. Fosfolipid yang amphiphilic dengan ekor hidrokarbon dari molekul yang hidrofobik; kepala polar hidrofilik. Sebagai membran plasma wajah solusi berair di kedua sisi, fosfolipid yang mengakomodasi ini dengan membentuk bilayer fosfolipid dengan ekor hidrofobik saling berhadapan.Liposom dapat terdiri dari fosfolipid alami yang diturunkan dengan rantai campuran lipid (seperti telur phosphatidylethanolamine), atau komponen surfaktan murni seperti DOPE (dioleoylphosphatidylethanolamine). Liposom, biasanya tetapi tidak menurut definisi, mengandung inti dari larutan berair; lipid bola yang tidak mengandung bahan berair yang disebut misel, bagaimanapun, misel sebaliknya dapat dibuat untuk mencakup lingkungan yang berair.Liposom yang dibentuk dari turunan alami fosfolipid yang dicampur dengan rantai lemak, misalnya fosfatidiletanolamin atau komponen surfaktan murni seperti dioleoilfosfatidiletanolamin. Pada pembuatan liposom juga dapat ditambahkan komponen lainnya seperti kolesterol untuk meningkatkan stabilitasnya. Karena sifatnya yang seperti membran sel, liposom bersifat biokompatibel karena biodegradabilitasnya, toksisitas rendah dan tidak memicu respons imun. Liposom diaplikasikan sebagai mikroreservoir dan bagian dalam sel sesudah pengambilan endositik.Penambahan kolesterol pada liposom bilayer membawa perubahan besar pada preparasi membran.Kolesterol sendiri tidak dapat membentuk bilayer. Kolesterol berfungsi sebagai buffer fluiditas, dimana dibawah temperatur fase transisi menyebabkan membran kurang tertata baik serta kurang permeabel sedang di atas temperatur fase transisi menyebabkan membran dalam tatanan teratur dan lebih stabil. Kolesterol ditambahakan dalam konsentrasi tinggi dengan rasio 1:1 hingga 2:1 (kolesterol:fosfatidilkolin). Kolesterol terselip dalam membran dengan gugus hidroksil berorientasi terhadap permukaan air dan rantai alifatik secara pararel berorientasi pada rantai asil pada pusat bilayer. Adanya kolesterol menyebabkan membran lebih rigid.

Lamela adalah struktur menyerupai pelat datar yang muncul pada awal pembentukan liposom. Fosfolipid bilayer pertama muncul sebagai lamela sebelum akhirnya terkonversi menjadi bentuk sferis. Beberapa lamela dari fosfolipid bilayer tersusun menumpuk di atas lamela lain selama pembentukan liposom membentuk struktur multilamelar.

Multilamellar vesicleTersusun atas beberapafosfolipid bilayerUnilamellar vesicleTersusun atas satu fosfolipid bilayerLamela

Macam-macam Liposom Liposom terbagi menjadi 4 jenis liposom, yaitu :a. Vesikel Multi Lamelar (MLV)Liposom MLV dapat dikatakan sebagai bentuk awal liposom. MLV merupakan liposom multikompartemen dengan ukuran vesikel 100 nm sampai dengan 1000 nm dan setiap vesikel biasanya terdiri atas lima atau lebih lamela konsentris. Liposom MLV sangat cocok untuk proses enkapsulasi dari berbagai substansi dan dapat dibuat berbagai macam komposisi lipid. Keterbatasan MLV adalah mempunyai kapasitas enkapsulasib. Vesikel Unilamelar kecil (SUV)SUV memiliki variasi ukuran terkecil. Ukuran SUV didasarkan pada kekuatan ionisasi medium cair dan komposisi lemak pada membran, yaitu ukuran vesikel 15 nm untuk liposom yang berasal dari lesitin telur murni pada salin normal dan 25 nm untuk liposom DPC. c. Vesikel Unilamelar besar (LUV)LUV memiliki ukuran lebih besar dari SUV. Liposom ini memiliki ukuran 500-1000 nm. Vesikel ini dapat dibuat dengan metode injeksi eter dan fusi liposom jenis SUV dengan diinduksi kalsium.d. Vesikel Unilamelar intermediet (IUV)Liposom ini berukuran 100-200 nm. IUV dapat bertahan lebih lama dalam sirkulasi dan stabilitasnya baik sehingga sangat bermanfaan dalam penghantaran obat.

Karakteristik MLV Lebih dari satu layer Enkapsulasi obat lipofilik cukup besar Stabil dalam penyimpanan jangka panjang Cepat dibersihkan oleh RES Mudah disiapkan Dibuat dengan metode thin film hydration

Karakteristik LUV Single bilayer Rasio air:lipid tinggi Bermanfaat untuk obat-obat hidrofil Cepat dibersihkan dari retikuloendotelial Dibuat dengan active loading, injeksi eter, dialisis detergen, reverse phase evaporation

Karakteristik SUV Single bilayer Ukuran homogen Secara termodinamik kurang stabil Mudah beragregasi dan bergabung pada muatan yang rendah atau netral Rasio air:lipid kecil, long circulating Dibuat dengan mereduksi ukuran MLV dan LUV menggunakan sonikator, gas extruder, active loading atau solvent injection techniques

Klasifikasi dari Liposom (pada gambar di bawah) : A. Liposom konvensional dengan lipid lapis ganda dalam lingkungan berair B. Imunoliposom yang memiliki target berupa antibody C. Long-circulating liposome dengan polimer protektif seperti PEG yang melindungi permukaan liposom dari interaksinya dengan protein opsonin D. Long-circulating immunoliposome dengan polimer protektif dan antibody E. Liposom generasi baru, dengan berbagai modifikasi seperti partikel magnetic, polimer stimuli-sensitif, dll dengan tujuan untuk meningkatkan waktu edar yang lebih lama, memperbaiki stabilitas, dan meningkatkan efek.

Mekanisme LiposomLiposom digunakan sebagai model untuk sel buatan. Liposom juga dapat dirancang untuk memberikan obat dengan cara lain. Liposom yang mengandung rendah (atau tinggi) pH dapat dibangun sedemikian rupa sehingga obat cair terlarut akan dikenakan biaya dalam solusi (yaitu, pH di luar kisaran PI obat). Sebagai menetralkan pH alami dalam liposom (proton dapat melewati beberapa membran), obat tersebut juga akan dinetralisir, yang memungkinkan untuk secara bebas melewati membran. Liposom ini bekerja untuk memberikan obat oleh difusi daripada dengan fusi sel langsung. Strategi lain untuk pengiriman obat liposom adalah target peristiwa endositosis. Liposom dapat dibuat dalam berbagai ukuran tertentu yang membuat mereka target yang layak untuk fagositosis makrofag alami. Ini liposom dapat dicerna sementara di phagosome makrofag, dengan demikian melepaskan obat nya. Liposom juga dapat dihiasi dengan opsonins dan ligan untuk mengaktifkan endositosis pada jenis sel lain.a) Pemasukan obat ke dalam LiposomKlasifikasi obat yang dapat dimasukkan ke dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien partisi minyak/dapar dan oktanol.dapar yaitu : Senyawa hidrofilik (larut air) dengan harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar Senyawa ampifatik, yaitu Kp rendah untuk minya/dapar dan Kp sedang sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar Senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar.Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara, yaitu ; Masuk ke membran liposom Masuk ke fasa air dalam liposomb) Pelepasan obat dari liposomTerdapat beberapa proses pelepasan substansi materi dari liposom. Pertama, melalui fusi sempurna membran lipid liposom dengan membran sel target. Melalui cara ini, isi liposom akan terpapar langsung dengan sitoplasma sel dan tetap diselubungi membran biologis.

Kedua, liposom melepas isinya ke ruang interstisial untuk selanjutnya substansi secara aktif diambil oleh sel melalui transport paraseluler. Dengan demikian, transpor para seluler substansi aktif dalam liposom dapat berlangsung pada usus halus melalui dinding usus. Cara ini terjadi pada liposom yang sensitive pada perubahan temperatur. Jadi, liposom akan pecah sat terjadi perubahan suhu dan liposom akan melepaskan isinya ke ruang ekstraseluler.Untuk obat yang bersifat lipofilik, bentuk MLV merupakan pilihan utama, karena jumlah iobat yang akan dibawa, yang terikat pada membran lebih banyak. Untuk yang bersifat hidrofilik, besarnya vesikel yang umumnya hanya terdiri dari satu lapis membran menentukan jumlah obat yang dibawa.

Gambar mekanisme perantara intra seluler penghataran obat liposom

Penggunaan liposom adalah sebagai berikut: Kosmetik Penghantaran obat Studi membran Tumor diagnostic imaging

Aplikasi Liposom Dalam Penghantaran Obat Formulation aid Intracellular drug delivery Sustained release drug delivery Gene therapy Site avoidance delivery Site spesific targetting Intraperitoneal administration Immunological adjuvants in vaccinePenggunaan liposom sebagai pembawa obat digunakan pada terapi gen, vaksin penyakit seperti herpes simplex dan hepatitis B, obat anti infeksi patogen intraseluler, dan pengobatan kanker seperti kanker payudara dan Kaposis sarcoma. Selain itu Penggunaan liposom dalam rias nano juga memiliki banyak manfaat, termasuk penetrasi meningkat dan difusi bahan aktif, transportasi selektif bahan aktif, waktu rilis lagi, stabilitas yang lebih besar yang aktif, pengurangan efek samping yang tidak diinginkan, dan biokompatibilitas tinggi.Selain gen dan aplikasi pengiriman obat, liposom dapat digunakan sebagai pembawa untuk pengiriman pewarna untuk tekstil, pestisida untuk tanaman, enzim dan suplemen gizi untuk makanan. Di Perancis, Jepang dan umumnya negara maju, liposom luas digunakan dalam bentuk sediaan kosmetika, liposom berfungsi sebagai reservoir zat aktif dan melepaskan agen kosmetik setelah berada di lapisan dermis dan kulit.Tabel penggunaan liposom dalam terapi gen

Keuntungan Liposom Sebagai Drug Delivery

Permukaan mudah dimodifikasi sehingga dapat dikembangkan sebagai sistem penghantaran tertarget Mempengaruhi absorbsi dan biodistribusi sehingga efikasi dan toksisitas berubah Mengurangi efek samping yang berbahaya dan memberi proteksi pada obat Dapat memperpanjang durasi obat sehingga mengurangi frekuensi pemberian Memperbaiki solubilitas obat-obat dengan kelarutan rendah

Sebagai pembawa obat, liposom memiliki beberapa kelebihan, diantaranya sebagai berikut: Liposom dapat mengarahkan obat pada target tertentu, misalnya pada long-circulating liposomes yang bekerja pada target selektif area patologis tertentu Liposom sebagai reservoir obatyang melepaskan obat secara perlahansehingga akan meningkatkan efektivitas obat dan memperpanjang masa edarobat dalam darah Liposom dapat melindungi obat daridegradasi sebelum mencapai target Liposom melindungi pasien dari efek samping langsung dari obat yang terpapar dan melindungi jaringan yang sehat dari obat Liposom dapat melarutkan obat lipofilik yang sulitdiberikan secara intravena sehingga pemberiannya di kemudian hari akan lebih mudah

Parameter yang Mempengaruhi In Vivo Behaviour Liposom Bilayer fluidity Surface charge Surface hydration Liposom size Interaksi liposom dengan sel dapat melalui mekanisme sebagai berikut:

Mekanisme endositosis liposom digambarkan sebagai berikut:

PREPARASI LIPOSOM

Kekurangan/problem dalam sediaan liposom: Reprodusibilitas Sterilisasi Ukuran partikel Produksi batch besar Short circulating

Liposom memiliki keterbatasan sebagai pembawa obat termasuk kurang stabil secara fisikakimia, problem sterilitas, inkompatibilitas dengan obat, efek imunologi dantoksikologi.Penggunaan liposom dalam bentuk suspensi berair menjadi terbatas sehinggaformulasi sebaiknya disimpan dalam bentuk kering dan dihidrasi sebelum digunakan untukmenghasilkan suspensi berair liposom (PROLIPOSOM). Proliposom merupakan granular yang free flowing dan pada saat ditambahkan air terdispersi menjadi suspensi isotonik untukpemakaian intravenus atau pemberian melalui rute lain.Studi stabilitas menunjukkan distribusi ukuran proliposom yang terhidrasi tidak berubah secara signifikan lebih dari 9 bulan pada suhu 20oC.

Karakterisasi Liposom: A. Sifat fisika dan biologi liposom dipengaruhi oleh: Ukuran Permeabilitas membran Persentasi entrapped solute Komposisi kimia Kuantitas dan kemurnian bahan awal B. Karakterisasi liposom secara fisik meliputi: Bentuk, ukuran, dan distribusi ukuran Percentage drug capture Entrapped volume Lamellarity Percentage drug release C. Karakterisasi secara kimia : Estimasi fosfolipid Oksidasi fosfolipid Analisis kolesterol

Kesimpulan:Liposom merupakan system penghantaran obat yang dapat digunakan untuk obat-obat larut air maupun yang sukar larut air. Penggunaannya meningkat karena permukaannya dapatdifungsionalisasi agar lebih lama tersirkulasi serta dapat ditargetkan pada sel spesifik tertentu. Liposom juga memiliki kelebihan terutama dalam bidang terapi gen dan kosmetik. Liposom juga memiliki kekurangan tersendiri dan sekarang masih terus dikembangkan mekanisme liposom ini.

Daftar pustakaDarmawan, Dian Perdana. Pengembangan Pembawa Obat Polimerik Berbasis Nanopartikel. http://digilib.itb.ac.id/files/disk1/552/jbptitbpp-gdl-dianperdan-27551-2-2007ta-1.pdf (18 Juni 2012).Jufri, Mahdi.( 2004, Agustus) Arah dan Perkembangan Liposome Drugs Delivery System. Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.2, halaman 59 68.News-Medical.net - An AZoNetwork Site. What is a Liposome?. http://www.news-medical.net/health/Liposome-Uses-(Indonesian).aspx (01 Feb 2011).Wibowo, Taufik Agung. (2008). Penilaian hasil degradasi liposom EPC-TEL 2,5 pada suspensi hepar mencit 30 menit setelah injeksi intraperitoneal, halaman 4-16.Wianarti, Lina. (2012, 24 Desember). Sistem Penghataran Obat: Nanopartikel, Liposom, dan Drug Targetting, halaman 35-45.Zamriya, Yani. (2009). Penilaian hasil degradasi tetraeter lipid liposom EPC-TEL 2,5 oleh hepar mencit C3H menggunakan kromatografi lapis tipis, halaman 3-23.