ALKALOID

1. ALKALOID PURIN

Purin adalah inti heterosiklik yang mengandung 6 cincin pirimidin yang bergabung

dengan 5 cincin imidazol. Purin sendiri tidak ada di alam, tetapi derivatnya signifikan secara

biologis. Alkaloid purin merupakan turunan dari metabolit sekunder dan turunannya berupa

santin. Tiga contoh yang paling dikenal antara lain kafein (1,3,7-trimetilsantin), teofilin (1,3-

dimetilasantin) dan teobromin (3,7-dimetilsantin) (Evans, 2009).

Minuman seperti teh dan kopi sama-sama memiliki efek stimulan pada bahannya.

Kafein menstimulasi susunan saraf pusat dan memiliki efek diuretik lemah, sedangkan

teobromin memiliki efek yang berkebalikan dengan kafein. Teofilin pada umumnya memliki

struktur yang sama dengan kafein dan teobromin. Teofilin memiliki efek diuretik yang lebih

daripada kafein dan sangat efektif untuk merelaksasi otot tak sadar (Evans, 2009).

1. KAFEIN

Kafein adalah salah satu dari alkaloid purin yang memiliki rumus kimia (1,3,7-

trimetilsantin). Kafein, kofein, atau dein terdapat dalam biji kopi dan daun teh. Kristal kafein

berbentuk jarum-jarum, berwarna putih tidak berbau dan berasa pahit. Pada bidang farmasi,

kafein merangsang sistem saraf pusat dan kekuatan jantung. Khasiat lainnya sebagai diuretik

lemah. Kafein menstimulan sistem saraf pusat dan menyebabkan peningkatan kewaspadaan,

kecepatan dan kejelasan alur pikiran, peningkatan fokus, serta koordinasi tubuh yang lebih

baik (Sumardjo,2006).

Kafein ditemukan pertama kali oleh seorang kimiawan Jerman, Friedrich Ferdinand

Runge pada tahun 1819. Beliau memberikan nama kaffein untuk senyawa berupa kopi

(Kakhia, 2012).

Gambar 1 Struktur Kimia dari Kafein (Kakhia, 2012)

1

BIOSINTESIS

Pada dasarnya jalur biosintesis terdiri dari empat proses yang terdiri dari tiga proses

metilasi dan satu proses reaksi nukleosid. Kerangka dari senyawa santin diturunkan dari

nukleosid purin. Proses awal dari biosintesis kafein adalah proses metilasi dari xanthosine

oleh SAM yang tergantung pada enzim N-metiltransferase. Jalur umum dalam biosntesis

kafein adalah 7-methylxanthosine → 7-metilsantin → teobromin → kafein. Jalur biosintesis

pada dasarnya ini sama dengan bentuk alkaloid purin lainnya, seperti pada mate (Ilex

paraguariensis) dan kakao (Theobroma cacao) (Ashihara et al, 2008).

Gambar 2 Tahapan Biosintesis dari Kafein (Ashihara et al. 2008)

2. TEOBROMIN

Teobromin adalah molekul alkaloid yang dikenal juga sebagai metilsantin. Secara

alami, metilsantin terdapat pada enam puluh spesies tanaman yang berbeda dan termasuk

kafein (terutama pada kopi) dan teofilin (metilsantin primer dalam teh). Teobromin adalah

metilsantin utama yang ditemukan pada pohon kakao (Theobroma cacao) (Amit et al, 2010).

Senyawa ini diperoleh dari biji-biji coklat dan isolasi dari biji-biji tersebut dengan cara

ekstraksi. Coklat Kristal teobromin berwarna putih, rasanya pahit dan mencair pada 3570C.

Teobromin sukar larut dalam air dan pelarut-pelarut organik yang umum. Garam-garam

teobromin umumnya dapat larut dalam air (Sumardjo,2006).

Gambar 3 Struktur Kimia dari Teobromin (Amit et al, 2010)

2

Teobromin mempengaruhi sistem tubuh manusia mirip dengan kafein, tetapi pada efek

yang lebih kecil. Teobromin bersifat diuretik ringan, stimulan ringan, dan melemaskan otot-

otot halus pada bronkus. Dalam tubuh manusia, tingkat teobromin yang dirasakan adalah

antara 6-10 jam setelah dikonsumsi. Karena kemampuannya untuk melebarkan pembuluh

darah, teobromin juga digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi (Amit et al, 2010).

BIOSINTESIS

Biosintesis dari teobromin dilakukan dengan tiga cara, antara lain :

a) AMP → IMP → XMP → xanthosine → 7-methylxanthosine → 7-metilsantin →

teobromin.

b) GMP → guanosin → xanthosine → 7-methylxanthosine → 7-metilsantin →

teobromin.

c) Santin → 3-metilsantin → teobromin (Ashihara et al, 2008).

Gambar 4 Biosintesis dari Teobromin (WHO, 2007)

3

3. TEOFILIN

Teofilin ditemukan dalam jumlah kecil di dalam daun teh dan diperoleh dengan cara

ekstraksi. Teofilin mengkristal dengan satu molekul air kristal. Kristal teofilin berwarna putih

dengan titik lebur 2680C. Teofilin sukar larut dalam air dingin, tetapi mudah larut dalam air

panas dan larutannya bereaksi netral. Kristal teofilin tidak berbau, berasa pahit dan berkhasiat

diuretik (Sumardjo, 2006).

Gambar 5. Struktur Teofilin (Leksana, 2010)

Contoh Tanaman yang Mengandung Alkaloid Purin, diantaranya :

1. KOPI

Gambar 6 Coffea robusta (kiri) dan biji kopi (kanan) (Kakhia, 2012)

Salah satu sumber utama dunia kafein adalah biji kopi yang merupakan benih dari

tanaman Coffea robusta dan varietas lainnya, dan sebagian besar kopi disajikan dalam bentuk

diseduh. Kandungan kafein dalam kopi sangat bervariasi tergantung pada jenis biji kopi dan

metode persiapan yang digunakan. Secara umum, secangkir kopi berkisar dari 40 mg (untuk

arabika dan espresso) sampai sekitar 100 mg untuk secangkir (120 mL) kopi tetes. Pada

umumnya kopi yang melalui proses pemanggangan lebih lama memiliki kafein lebih sedikit

dibandingkan kopi yang dipanggang sebentar karena proses pemanggangan mengurangi kadar

4

dari kafein kopi tersebut. Kopi Arabika biasanya memiliki kandungan kafein yang lebih

rendah bila dibandingkan dengan kopi robusta. Kopi juga mengandung teofilin, tetapi tidak

terdapat teobromin (Kakhia, 2012).

2. COLA

Daun kola, bissy atau kacang gooroo berasal dari kotiledon kering daun berbagai

spesies dari Cola (Sterculiaceae). Pohon cola ditemukan di Afrika Barat, India Barat, Brasil

dan Jawa. Daun kola mengandung kafein 1-2,5% dan sedikit teobromin, dimana ditemukan

sebagian dengan bentuk bebas dan sebagian lainnya merupakan senyawa. Kola juga

mengandung sekitar 5 – 10% tannoid, sebagian katekol dan epikatekol (Evans, 2009).

Gambar 7. Daun kola (Anonim, 2007)

3. COCOA

Cocoa berasal dari tumbuhan Theobroma cacao (Sterculiaceae), Tingginya sekitar 4 –

6 m. Cocoa ini diproduksi di Amerika Selatan, Amerika Tengah, India Barat, Afrika Barat,,

Ceylon dan Jawa. Cocoa mengandung 0,9 – 3,0% teobromin dan 0,05 - 0,36% kafein, lemak

coklat atau mentega (Evans, 2009).

Gambar 8 Theobroma cacao (Anonim, 2010)

5

Kegunaan cocoa dalam bidang farmasi adalah sebagai penambah nutrisi, stimulan dan

obat diuretik. Sedangkan minyak teobromin digunakan sebagai basis pada suppositoria

(Evans, 2009).

2. Alkaloid Tropan

Tropan merupakan bagian dari alkaloid dan metabolit sekunder yang mengandung

cincin tropan dalam struktur kimianya. Alkaloid memiliki struktur inti bisiklik mengandung

nitrogen yaitu azabisiklo [3,2,1] oktan atau 8-metil-8-azabiziklo [3,2,1] oktan. Alkaloid tropan

ditemukan pada angiospremae yaitu family Solanaceae (Atropa, Brugmansia, datura,

Scopolia, Physalis), Erythroxylaceae (Erythtroxylem), Protaeceae (Bellendena dan Darlingia)

dan Convolvulaceae (Convovulus dan Calystegia). Alkaloid tropan banyak ditemukan pada

tanaman Bruguilera, Phyllanthus dan Cochlearia (Leliqia, dkk, 2006). Alkaloid tropan juga

ditemukan pada beberapa tanaman yang berbeda seperti famili Brassicaceae (Cruciferae),

Olacaceae, dan Rhizophoraceae (The EFSA Journal, 2008)

Mekanisme aksi dari alkaloid tropan memiliki hubungan dengan antagonisme

kompetitif mereka pada reseptor muskarinik asetilkolin, mencegah pengikatan pada

asetilkolin. Menurut spesifisitas dan selektivitas reseptor asetilkolin muskarinergik pada organ

yang berbeda, fungsi otot halus dan sel-sel kelenjar eksokrin, serta denyut jantung, pernapasan

dan fungsi dalam sistem saraf pusat yang termodulasi. (Anonim, )

BIOSINTESIS ALKALOID TROPAN

Karakteristik alkaloid adalah ester dari hydroxytropanes dan berbagai asam (tropic,

tiglic). Biosintesis alkaloid tropan melibatkan fenilalanin sebagai prekorsor pembntukan C6-

C1 dan C6-C3 asam aromatik. Untuk pembentukan C5 asam alifatik seperti asam tiglik atau

6

Gambar 9. Struktur Tropan (Wikipedia, 2009)

2-metil asam butanoat dibutuhkan isoleusin sebagai prekursor. Untuk pembentukan cincin

pirolidin yang merupakan inti tropan dibutuhkan ornitin sebagai prekursor.

Karakter alkaloid yang mengandung inti tropan adalah jika direaksikan dengan asam

nitrat kemudian residu dilarutkan dalam aseton maka akan muncul warna ungu gelap. Hal ini

disebabkan karena munculnya larutan dalam etanol dalam KOH. Reaksi ini dikenal sebagai

reaksi Vitalli Morin.

1. ATROPIN

Atropin, hiosiamin dan hiosin merupakan alkaloid tropan yang berasal dari family

Solanaceae. Dapat juga ditemukan pada tumbuhan contohnya Erythroxylaceae,

Convolvulaceae, Proteaceae, Orchidaceae, Euphorbiaceae, Cruciferae, Rhizophoraceae.

Atropin mengandung alkaloid tropan, yang memiliki sifat antikolinergik dan spasmolitik,

biasanya digunakan sebagai anestesi dan spasmolitik dan dalam operasi mata. Atropin

merupakan metabolit sekunder yang umumnya terkandung dalam family Solanaceae .

(Ashtiana dan Sefidkonb, 2011).

Mekanisme kerja atropin adalah dengan cara inhibisi reseptor muskarinik pada organ

perifer. Atropine menginhibisi asetikolin berikatan dengan reseptornya secara reversible dan

menimbulkan efek simpatomimetik. (Ashtiana dan Sefidkonb, 2011).

Indikasi terapeutik atropine injeksi adalah untuk pencegahan dan pengobatan blockade

antrioventrikular dan sinus bradikardia, spasmus pada kolik ureter dan anuria. Atropine juga

dapat berperan sebagai antidote terhadap keracunan antikolinesterase, obat yang bersifat

parasimpatomimetik atau mediasi kalinergik. Dalam pre-anestesi, atropine berguna untuk

mencegah gejala yang disebabkan stimulasi vagal. Pada tetes mata, atropine digunakan untuk

7

Gambar 10. Struktur Atropin (Wikipedia, 2010)

mengobatai inflamasi dan menginduksi sikloplegia pada pemeriksaan refraksi mata. (Leliqia,

dkk, 2006)

BIOSINTESIS

Biosintesis atropin mulai dari L-Fenilalanin mengalami transaminasi membentuk asam

phenylpyruvic yang kemudian direduksi menjadi asam fenil-laktat. Koenzim A kemudian

berpasangan dengan asam fenil-laktat dengan tropine membentuk Littorine, yang kemudian

mengalami penataan ulang radikal diawali dengan enzim P450 membentuk aldehida

hyoscyamine dehidrogenase A kemudian aldehid direduksi menjadi sebuah alkohol primer

membentuk (-)-hyoscamine, dan terbentuk atropin. (Dewik, 2009)

Akar dan daun tumbuhan Atropa belladonna (fam Solanaceae) merupakan sumber

dari senyawa ini, digunakan sebagai antispamolitik, antikolinergik, anti asma dan midriatik.

Zat ini merupakan hasil dari hiosiamin selama ekstraksi sehingga tak dapat ditemukan dalam

tanaman. (Dewik, 2009)

8

Gambar 11. Biosintesis Atropan, (Wikipedia, 2009)

Gambar 12. Atropa belladonna (Wikipedia, 2007)

2. Hyoscyamine

Hyoscyamine merupakan alkaloid tropan yang ditemukan dalam jumlah yang

berlimpah. Hyoscyamine merupakan metabolit sekunder yang ditemukan pada tertentu dari

family Solanaceae. Hyoscyamine banyak ditemukan pada Atropa belladonna dibagian berry,

Datura stramonium ditemukan pada bagian daun, akar dan bunga, Datura suaveolens

ditemukan pada bagian daun, bunga dan biji, Hyoscyamus niger ditemukan pada bagian daun,

bungan dan biji, Latua pubiflora ditemukan pada bagian berry dan daun, Mandragora

officinarum ditemukan pada bagian akar dan berry, Scopolia carniolica Jacq ditemukan pada

bagian daun dan akar. Hyoscyamine merupakan precursor dari scopolamine (Egmond, 2000).

Hyoscyamine digunakan sebagai parasympatholitics yang berkompetisi dengan

asetikolin. Antikolinergik umumnya digunakan sebagai mydriatics, mengendalikan sekresi air

liur dan asam lambung, Hyoscyamine digunakan untuk mengontrol gejala yang berhubungan

dengan gangguan saluran gastrointestinal (GI). Hyoscyamine bekerja dengan mengurangi

gerakan lambung dan usus dan sekresi cairan lambung, termasuk asam. Hyoscyamine juga

digunakan dalam pengobatan kejang kandung kemih, penyakit ulkus peptikum, divertikulitis,

kolik, iritasi sindrom usus, sistitis, dan pankreatitis. Hyoscyamine juga dapat digunakan untuk

mengobati kondisi jantung tertentu, untuk mengendalikan gejala penyakit Parkinson dan

rhinitis (pilek), dan untuk mengurangi produksi air liur berlebih. (American Society of

Health-System Pharmacists, 2010).

BIOSINTESIS

Cincin tropan yang hadiri dalam bentuk hyoscyamine berasal dari putresin melalui

garam N-methylpyrrolinium, yang menunjukan adanya dua asam amino yaitu ornithine dan

arginin yang terlibat dalam biosintesis putresis dalam jalur alternatif. Dekarboksilasi ornithine

menghasilkan putresin, sedangkan arginin diubah menjadi agmatine untuk menghasilkan

putresin. Selanjutnya metilasi S-adenosyl-metionin (SAM) tergantung pada putresin dikatalis

oleh putresin N-methyltransferase membentuk N-methylputrescine.

Gambar 13.

9

Langkah berikutnya dalam biosintesis memerlukan kondensasi asetat yang sesuai

berasal intermediate dengan N-methylpyrrolinium. Hygrine, sebuah alkaloid yang secara

resmi produk dari kondensasi aseton dengan N-methylpyrrolidine, itu selama bertahun-tahun

dianggap sebagai perantara dalam biosintesis skopolamin, tetapi studi terbaru menunjukkan

hygrine yang tidak terlibat dalam biosintesis cincin tropan. Semua spesies tanaman diteliti

sejauh memiliki dua kegiatan reduktase tropinone ketat stereospesifik, satu (TRI)

memproduksi tropine dan lainnya (TRII) memproduksi pseudotropine tropin. Tropin

diesterifikasi untuk menghasilkan hyoscyamine (Palazon et all, 2008)

Tahap berikutnya dalam biosintesis hyoscyamine, esterifikasi tropine dan asam tropic.

Asam tropik dari hyoscine dan hyoscyamine berasal dari fenilalanin, seperti asam α-hidroksi-

β-fenilpropionat (asam phenyllactic) dari tropane alkaloid Littorine. Incorporations tertentu

diperoleh dengan fenilalanin. Asam tropis dibentuk oleh penataan intra-molekul

phenyllactate. Hiosiamin disentesis dari Littorine dengan proses yang melibatkan penataan

ulang intramolekul dari gugus phenyllactate dari alkaloid.

Gambar 14. fenilalanin ke daerah tropis asam dan α-hidroksi-β-fenilpropionat asam

3. CALYSTEGINES

Calystegines adalah kelompok baru alkaloid polihidroksi dengan kerangka nortropan.

Calystegines adalah alkaloid nortropan terhidroksilasi berasal dari jalur biosintesis tropan

alkaloid. Calystegine adalah inhibitor glycosidase kuat dan terdapat pada sayuran seperti

kentang, tomat, dan kubis. Akumulasi Calystegine dalam kultur akar digambarkan meningkat

dengan ketersediaan karbohidrat. (Richter, 2007)

10

Biosintesis

Biosintesis Calystegines juga berasal dari cincin tropan. Seperti halnya Hyoscyamine,

scopolamine, atropine dan golongan tropan lainya, calystegine juga melalui rangkaian

biosintesis yang sama seperti yang telah dipaparkan sebelumnya. Namun ketika reduktase

tropione, calystegines terbentuk dari pseudotropine yang merupakan salah satu hasil reduktase

tropione selain tropine (Evans, 978-0-7020-2933-2). Biosintesis Calystegines ditandai dengan

hilangnya kelompok metil pada nitrogen dengan menjadi gugus hidroksil pada heterosiklik.

Tiga sampai lima gugus hidroksil dalam berbagai posisi. (Palazon., et al, 2008)

Gambar 15.

Calystegine berasal dari jalur biosintesis tropane alkaloid (Palazon,2008)

Calystegines terbukti ditemukan pada tanaman Convolvulaceae, Solanaceae dan

Moraceae. Dalam jumlah besar calystegines diproduksi oleh family Solanaceae. Calystegines

ditemukan pada tumbuhan Atropa belladona dalam jumlah besar, selain itu juga ditemukan di

Datura wrightii pada bagian akar dan Datura stramonium pada bagian akar dan daun (Asano.,

et al, 1997). Selain itu dalam beberapa penelitan juga menyebutkan bahwa calystegine

ditemukan pada Hyoscyamus niger bagian daun, bunga dan biji. Calystegia sepium

merupakan salah satu tanaman yang memproduksi calystegine pada bagian daun dan akar,

Convolvulus arvensis pada bagian daun dan akar, Physalis alkekengi pada bagian daun

(Egmond, 2010).

11

Manfaat dari Calystegine memiliki khasiat yang hampir sama dengan tropan lainya

seperti antikolinergik, antiemetik, parasympatholytic, anestesi dan banyak tindakan

farmakologis lainnya (Asano et al, 1997). Caystegine B2 dan C1 yang terkandung dalam

murbei bermanfaat untuk menurunkan kadar gula darah dan memiliki aktivitas antioksidan

4. Kokain

Kokain adalah alkaloid tropan yang ditemukan pada famili Erityhtroxylaceae spesies

Erythroxylem coca dan E. novogranatense. Tanaman coca merupakan tumbuhan semak,

cabang-cabangnya berwarna kemerahan, daun oval, bunga pentamer berwarna putih

kekuningan. (Leliqia,dkk, 2006)

Kokain secara tradisional dimanfaatkan untuk menahan lapar dan lelah. Tanaman

kokain telah dikultivasi, dioptimasi dan diproduksi sejak 5000 tahun yang lalu di

pegunungan Andes. E. coca varietas coca merupakan tanaman liar di Peru, Bolivia dan

Andes sedangkan E. Novogranatense ditemukan tumbuh di Columbia dan Venezuela. Pada

tanah kering Peru utara dan Ekuador ditemukan tanaman coca jenis E. novogranatense.

(Leliqia,dkk, 2006)

Komposisi kimia dalam tanaman coca adalah minyak esensial, metil salisilat,

flavonoid, tanin, dan alkaloid. Alkaloid dalam tanaman coca dapat mencapai 0,5-1,5%

bergantung spesies dan geografis. 30-50% alkaloid yang diperoleh berupa ester volatile

sebagai basa bebas yaitu kokain dan sisanya berupa derivat kokain seperti ecgonin (sinamil

kokain), truxilline dan pirolidin (higrin dan kuskohigrin). (Leliqia,dkk, 2006)

Kokain merupakan anestesi lokal. Sebagai anestesi kontak, kokain memblok kanal ion

dalam membran neuronal dan menginterupsi propagasi dari potensial aksi yang berhubungan

dengan pesan sensori. Kokain juga merupakan parasimpatomimetik, bekerja dengan cara

memblok pengambilan kembali dopamin dan noradrenalin pada presinaps neuron dengan cara

berikatan dengan transporter. Stimulasi adrenergik ini menyebabkan hyperthermia, midriasis

12

Gambar 16. Struktur Kokain (US. Department of Justice, 1993 )

dan vasokontriksi. Vasokontriksi ini menyebabkan resistensi meningkat dan meningkatkan

tekanan darah serta denyut jantung. Kokain mempengaruhi system saraf pusat sehingga

pemakai merasakan euphoria, hiperaktif, dan halusinasi. Kokain juga digunakan dalam

minuman ringan tertentu. (Satendra Singh, 2000)

Kokain ketika tercium, terhisap, tertelan, atau digunakan pada selaput lendir akan

diserap dari semua situs paparan menuju intravena. Terjadinya aksi kokain tergantung pada

modus asupannya, misalnya, sekitar 30 menit untuk inhalasi dan 1-2 menit untuk injeksi

intravena. Waktu paruh eliminasi kokain adalah sekitar 40-60 menit, kecuali pada dosis yang

sangat tinggi. Kokain dimetabolisme oleh plasma dan hati, kolinesterase diubah metabolit

yang larut air dan diekskresikan pada urin. Metabolit tersebut di dalam urin berfungsi sebagai

penanda penggunaan kokain yang dapat dideteksi hingga 24-36 jam setelah penggunaan

pertama dari kokain, tergantung pada rute pemberian dan aktivitas kolinesterase. (Satendra

Singh, 2000

BIOSINTESIS

Atom karbon tambahan yang diperlukan untuk sintesis kokain yang berasal dari asetil-

KoA, dengan penambahan dua unit asetil-KoA untuk kation N-metil-1-pirolinum.

Penambahan pertama adalah reaksi Mannich dengan anion enolat dari asetil-KoA yang

bertindak sebagai nukleofil terhadap kation pirolinum. Penambahan kedua terjadi melalui

kondensasi Claisen. Hal ini menghasilkan campuran rasemat dari substitusi kedua pirolidin,

dengan retensi tioester dari kondensasi Claisen. Dalam pembentukan tropinon dari rasemat

etil [2,3-13C2]4(N-metil-2-pirolidinil)-3-oksobutanoat tidak terdapat preferensi untuk kedua

stereoisomer. Dalam biosintesis kokain, hanya enansiomer-(S) dapat mensiklik untuk

membentuk sistem cincin kokain tropan. Stereoselektivitas reaksi ini diteliti lebih lanjut

melalui studi prokiral diskriminasi dari hidrogen metilen. Hal ini disebabkan karena pusat

kiral ekstra di C-2. Proses ini terjadi melalui oksidasi, yang menimbulkan kembali kation

pirolinium dan pembentukan anion enolat, dan reaksi intramokuler Mannich. Sistem cincin

tropan mengalami hidrolisis, metilasi dependen SAM, dan reduksi melalui NADPH untuk

pembentukan methylecgonine. Bagian benzoil yang diperlukan untuk pembentukan kokain

diester disintesis dari fenilalanin melalui asam sinamat. Benzoil-CoA kemudian

menggabungkan dua unit molekulnya untuk membentuk kokain.

13

Erythroxylon coca merupakan tanaman penghasil kokain. Daun koka telah digunakan

di Amerika Selatan sebagai pengunyahan dari zaman yang sangat awal. Mereka sebelumnya

disediakan untuk penggunaan tunggal dari pemimpin pribumi dan Inca. Coca diperkenalkan

ke Eropa sekitar 1688 dan kokain diisolasi pada tahun 1860. Dengan menerapkan alka-loid

dalam operasi mata pada tahun 1884 Carl Koller adalah orang pertama yang memperkenalkan

ke dalam praktek klinis sehingga gemborkan era anestesi modern. (Evans,2006)

5. Scopulamine

Scopolamine adalah bagian dari alkaloid tropane yang paling penting karena memiliki

aktivitas fisiologis yang lebih tinggi dan efek samping yang lebih sedikit. Permintaan untuk

scopolamine ini diperkirakan sekitar 10 kali lebih besar daripada hyoscyamine dan bentuk

atropin lainnya. Dengan demikian, telah muncul ketertarikan dalam meningkatkan jumlah

scopolamine di dalam produksi tanaman dan vitrokultur. Dalam hal produksi bioteknologi

14

Gambar 17. Biosintesis Cocaine (Wikipedia, 2009 )

Gambar 18. Tanaman Erythroxylon coca ( Stephany Watson, 2011)

scopolamine, dengan meningkatkan jumlah sel tumbuhan dapat menghasilkan senyawa ini.

(Molecules, 2008 )

Biosintesis

Scopolamine adalah alkaloid tropan yang paling relevan secara luas digunakan. Jalur

metabolisme mereka dimulai di putresin, poliamina yang dibagi oleh beberapa jalur metabolik

(misalnya: alkaloid piridin). Peran putresin metil transferase adalah menyerap putresin dari

gugus poliamina, yang merupakan lintas-titik antara metabolisme primer dan sekunder

terhadap jalur alkaloid tropan. Enzim PMT mengkatalisis reaksi dari putresin N-metil putresin

dengan S-adenosyl metionin sebagai donor metil. Bagian terakhir dari jalur biosintesis

alkaloid tropan adalah reaksi enzimatik yang dikatalisis oleh enzim hyoscyamine-6β-

hidroxylase (H6H), 2-oxoglutarate bergantung pada dioksigenase yang mengkatalisis

hidroksilasi yang dari hyoscyamine ke skopolamin dalam dua langkah. Langkah pertama

adalah hidroksilasi hyoscyamine sampai 6β-hydroxyhyoscyamine, reaksi yang memerlukan 2-

oxoglutarate, Fe2 +, molekul oksigen, dan askorbat. Langkah kedua adalah epoksidasi

intermediate 6β-hydroxyhyoscyamine memproduksi 6,7-β-hiosiaminepoksida (skopolamin).

(Alejandra Maria,2010)

15

Gambar 19 . Struktur Scopolamine ( Blokland, 2005)

Gambar. 20. Hyoscine N-butil bromida diperoleh dari hyoscyamine (A) atau atropin (B). Skopolamin adalah produk akhir dalam jalur alkaloid tropane yang

merupakan prekursor dari hyoscyamine. ( Alejandra Maria,2010)

16

Alkaloid ini biasanya ditemukan pada tanaman dari famili Solanaceae dan

Erythroxylaceae. Scopolamine diproduksi dalam jumlah besar pada tanaman Duboisia spp

dan Datura metel. Sumber utama bahan baku untuk produksi alkaloid tropan di seluruh dunia

adalah daun Duboisia spp, yang mengandung 2-4% dari total alkaloid, dengan lebih dari 60%

scopolamine dan 30% dari hyoscyamine. Budidaya konvensional beberapa varietas yang

dapat menumpuk hingga 6% scopolamine telah didirikan di Australia, Ekuador dan Brasil.

(Molecules, 2008 )

Scopolamine dalam tubuh manusia bertindak sebagai kompetitor asetilkolin pada

reseptor muscarine perifer dan pusat; pelecehan dengan mudah dapat dikenali oleh luas

berkeringat dan air liur. Seperti banyak amina tersier scopolamine menghambat reseptor SSP

dan hasil penyalahgunaan dalam psikosis akut atau delirium.

Scopolamine adalah alkaloid yang sebagian besar digunakan dalam pengobatan oleh

aktivitas antikolinergiknya. Antikolinergik umumnya digunakan sebagai mydriatics dan untuk

mengendalikan sekresi air liur dan asam lambung, memperlambat motilitas usus dan

mencegah muntah. Dapat juga digunakan untuk pengobatan kejang otot, asma, kram usus, dan

diare. Pada orang lanjut usia digunakan untuk mengurangi atau menghilangkan rasa sakit.

Gejala awal penyalahgunaan scopolamine termasuk mulut kering, melebar pupil,

kemerahan pada wajah dan leher, tekanan darah dan suhu tubuh tinggi, jantung berdebar.

Gejala ini dapat diikuti oleh halusinasi ekstrim, agitasi, agresi, koma bahkan kematian.

(Palazon, 2008 )

17

Gambar 21 . Tanaman Datura Metel ( Flickr, 2009)

Gambar 22. Tanaman Duboisia spp ( Flickr, 2009)

3. ALKALOID AMINA

Amina adalah senyawa sederhana yang berasal dari amonia (NH3) dengan satu atau

lebih atom hidrogen digantikan oleh atom karbon. Penggantian satu, dua atau tiga atom

hidrogen masing-masing akan menghasilkan amina primer, amina sekunder dan amina tersier.

Asam amino dan alkaloid merupakan derivate dari amina, namun, alkaloid yang mengandung

atom nitrogen hanya terdapat pada amino yang melekat pada cincin benzena (tidak

heterosiklik, Oleh karena itu amina alkaloid yang sering dianggap sebagai 'alkaloid semu').

Prekursor untuk alkaloid amina adalah asam amino aromatik-fenilalanin, tirosin dan triptofan.

(Pengelly, 2004)

1. Ephedrine

Ephedrine memliki struktur yang sederhana, kerangka aromatik berasal dari

fenilalanin, sementara kelompok metil tambahan (CH3) berasal dari metionin. Struktur dasar

terjadi di beberapa bentuk isomer, salah satunya (diastereoisomer) adalah pseudoefedrin.

(Samuelsson 1992)

18

19

Ephedrine berasal dari herba Ephedra (Ma-huang), Famili Ephedraceae. Digunakan

sebagai sumber alkaloid efedrin dan pseudoefedrin. Species Ephedra diantaranya Ephedra

sinica, E. equisetina E. gerardiana , E. intermedia and E. major. (Pengelly, 2004)

Ephedrine mengandung sekitar 0,5-2,0% alkaloid. Dari total seluruhnya, ephedrine

(dan isomernya) terbentuk dari 30 sampai 90% alkaloid yang juga ada dalam bentuk

Pseudoefedrine. Bagian Akar tanaman juga mengandung sejumlah alkaloid makrosiklik

(ephedradines) dan feruloylhistamine yang memiliki sifat hipotensi. (Evans, 2009)

Biosintesis

Efedrin terbentuk dari penyatuan unit C 6-C 1 dan unit C 2, kemudian diubah menjadi

benzaldehida atau asam benzoat. (J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 2052) digunakan 13 C-2 dan

H sebagai prekursor dalam memberi makan percobaan dengan E. gerardiana yang telah

menunjukkan bahwa gabungan asam benzoat gugus CH3CO asam piruvat untuk membentuk

efedrin dengan alkaloid 1 phenylpropan-1,2-dion dan (S) - (-)-2-amino-1- phenylpropan-1-

one (cathinone) sebagai perantara. Rute ini diilustrasikan pada Gambar dibawah ini . 1-

Phenylpropan-1,2-dion dan cathinone adalah konstituen Catha edulis. (Evans, 2009)

20

Gambar 24. Struktur Ephedrine (Penglley, 2004)

Gambar 25. Biosintesis Ephedrine (Evans, 2006)

Seluruh bagian tanaman dari Ephedra sinica digunakan dalam pengobatan.

Ephedrine merupakan stimulan sistem saraf pusat atau simpatomimetikum dan juga potensial

menstimulasi reseptor α, β1 danβ 2 adrenergik. Efeknya meliputi vasokonstriksi, peningkatan

tekanan darah dan denyut nadi, bronkodilatasi dan diuresis. Dalam penggunaan berlebihan

akan menyebabkan insomnia, takikardia dan pusing. Dalam pengobatan herbal Ephedra

digunakan dalam pengobatan asma dan alergi. Ephedra juga dapat menyembuhkan bronkitis,

emfisema, rhinitis, serta masuk angin dan flu. (Pengelly, 2004)

2. Colchicine

Merupakan alkaloid toksik dan karsinogenik yang diperoleh dari ekstrak tumbuhan

Colchicum autumnale Famili Lliaceae dan beberapa anggota Famili Colchicaceae lainnya,

seperti Gloriosa superba. Rumus kimianya C22H25NO6.

Biji Colchicine adalah biji matang dan kering dari tanaman Colchicum autumnale.

Bijinya mengandung 0,8% Colchicine. Colchicine berbentuk serbuk amorf berwarna kuning

pucat yang berubah warna menjadi gelap jika terpapar sinar matahari. (Leliqia,dkk, 2006)

21

Gambar 26. Tanaman Ephedra sinica (Losito, 2009)

Gambar 27. Batang Tanaman Ephedra sinica (Losito, 2009)

Gambar 28. Struktur Colchicine (Wikipedia, 2006)

22

Biosintesis

Biosintesis colchicine melibatkan prekursor asam amino fenilalanin dan tirosin.

Pemberian Colchicum autumnale dengan radioaktif asam amino, tirosin-2-C14, menyebabkan

sebagian masuk dalam sistem cincin colchicine. Induksi penyerapan radioaktif fenilalanin-2-

C14 oleh Colchicum byzantinum (tanaman lain dari famiili Colchicaceae), mengakibatkan

efisiensi penyerapan dengan colchicine. (Leete, 1963) Percobaan pemberiaan radioaktif pada

Colchicum autumnale mengungkapkan bahwa Colchicine dapat disintesis dari (S)-

Autumnaline. Jalur biosynthesis terjadi terutama melalui para-para phenolic coupling

reaction yang melibatkan isoandrocymbine. Molekul yang dihasilkan mengalami O-metilasi

diarahkan oleh S-adenosylmethionine (SAM). Proses oksidasi yaitu pembelahan cincin

siklopropana mengarah pada pembentukan cincin tropolone dikandung oleh N

formyldemecolcine. N-formyldemecolcine menghidrolisis kemudian menghasilkan molekul

demecolcine, yang juga berjalan melalui demethylation oksidatif yang menghasilkan

deacetylcolchicine. Molekul colchicine muncul akhirnya setelah penambahan asetil-Koenzim

A ke deacetylcolchicine. (Maier,1997)

23

Gambar 29 Biosintesis Colchicine (Wikipedia, 2009)

Colchicine berguna sebagai antineoplasmik, stimulan Sistem Saraf Pusat, pengobatan

asam urat, dengan menghambat migrasi leukosit dan mereduksi asam laktat yang dihasilkan

leukosit sehingga mengurangi deposit asam urat, dan Colchicine digunakan untuk pengobatan

gout. (Pengelly, 2004). Colchicine meringankan penyakit gout dengan menekan aksi inflamasi

yang muncul akibat serangan leukosit pada endapat Kristal urat pada cairan sinovial.

Keefektifan Colchicine mengarah pada kemampuannya memodifikasi fungsi

polymorphonuclear neuthrophil (PMN) yang berperan untuk menurunkan respon inflamasi

yang dinduksi kristal urat tersebut. (Melmon, 1992)

3. Mescaline

Diperoleh dari sejenis tumbuhan cactus Lophophora williamsii (fam : Cactaceae)

dikenal dengan nama Peyote.

24

Gambar 30. Tanaman Colchicum autumnale (Anonim, 2007)

Gambar 31. Struktur Mescaline ( Wikipedia,2009)

Biosintesis

Mescaline disentesis dari tirosin atau fenilalanin terhidroksilasi. Dalam Lophophora

williamsii, dopamin mengkonversi menjadi mescaline dalam jalur biosintesis yang melibatkan

Mo-metilasi dan hidroksilasi aromatik. (Dewick, 2009)

Tirosin dan fenilalanin berfungsi sebagai prekursor metabolisme untuk sintesis

mescaline. Tirosin melalui proses dekarboksilasi dengan tirosin dekarboksilase akan

menghasilkan tyramine dan kemudian menjalani oksidasi pada karbon 3 oleh hidroksilase

monophenol atau menjadi hidroksilasi pertama oleh tirosin hidroksilase untuk membentuk L-

DOPA dan dekarboksilasi oleh DOPA dekarboksilase. Ini membuat dopamin mengalami

metilasi oleh catechol-O-methyltransferase (COMT) oleh S-adenosyl metionin (SAM. Hasil

ini kemudian dioksidasi lagi oleh enzim hidroksilase. Alkohol di substituen alkil mengalami

metilasi final di 4 karbon oleh guaiakol-O-methyltransferase.Metilasi akhir ini hasil langkah

dalam produksi mescaline. (Dewick, 2009)

Fenilalanin berfungsi sebagai prekursor dengan terlebih dahulu diubah menjadi L-

tirosin hidroksilase oleh asam L-amino. Setelah dikonversi, itu mengikuti jalur yang sama

seperti dijelaskan di atas. (Dewick, 2009)

25

Gambar 32. Biosintesis Mescaline (Dewick, 2009)

Tumbuhan cactus Lophophora williamsii (fam : Cactaceae) dikenal dengan nama

Peyote. yang dapat menyebabkan halusinasi dan euphoria

26

Gambar 3.12 Tanaman Lophophora williamsii (Anonim, 2010)