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Síndrome Metabólico e Insulinoresistencia
Dr. Alberto Maiz
5 de Mayo 2012
Conflictos de Interés
Dr. Alberto Maiz2012• Honorarios por presentaciones en reuniones de Sociedades
Científicas:–Eli Lilly–Boehringer Ingelheim –Bristol‐Myers Squibb
Temario
• Definiciones• Magnitud del Problema• Conceptos Fisiopatológicos• Manifestaciones Clínicas• Criterios de Diagnóstico• Tratamientos
Resistencia a la InsulinaRespuesta biológica subnormal a una determinada
concentración de insulina, especialmente en relación a la homeostasis de la glucosa
Síndrome MetabólicoCondición clínica, cuyo fundamento fisiopatológico más
frecuente es la resistencia a la insulina y que se asocia a un alto riesgo de Diabetes Mellitus 2 y de Enfermedad Cardiovascular Ateroesclerótica
Prediabetes ¿enfermedad?• Disglicemia: Glicemia de Ayuno Alterada (GAA)
100‐125 mg/dl• Intolerancia a la glucosa (ITG):
Glicemia 140‐199 mg/dl 2h post 75 g glucosa oral• HbA1c: 5,7 a 6,4%
Tres Definiciones
50
Síndrome Metabólico: Prevalencia en adultos según NCEP ‐ ATP III
%
años
n 8.814 n 3.619
USA (NHANES,1994): Chile (Minsal‐PUC,2003):
Ford ES et al. JAMA: 287; 356 ‐ 359, 2002
23,7% 22,6%
hombres mujeres
http://epi.minsal.cl/epi/html/invest/ENS/InformeFinalENS.pdf
Prevalencia de Diabetes y Síndrome Metabólico en Chile (%)
2003: ENS n 3.619 >s 17 años MINSAL http://www.encuestasalud.cl/ens/wp‐content/uploads/2011/09/folletoENS.pdf2010: ENS n 4.656 >s 15 años MINSAL http://www.minsal.cl/portal/url/page/minsalcl/g_home/home.html.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
2003 2009
DiabetesSMet
22,6
6,39,4
35,0
Conceptos Fisiopatológicos
Relaciones entre Resistencia a la Insulina y Obesidad
INSULINA
• Hormona polipeptídica secretada por las células β de los islotes del páncreas: basal + incrementos postprandiales
• Efectos:– metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas– expresión de genes– crecimiento y diferenciación celular
• Sus acciones dependen:– Concentración sanguínea (secreción)– Sensibilidad de tejidos
0
Desayuno Almuerzo Cena
100
50
25
0
Insulina(µU/ml)
Glucosa(mg/dl)
ProducciónHepática
UtilizaciónPeriférica
La Insulina es Fundamental en la Regulación de la Glicemia
Efectos Moleculares de la Insulina
Resistencia a la Insulina
RESISTENCIA INSULINICA Hiperinsulinemia
Genética
Obesidad abdominaledadRN desnutridomenopausiasedentarismotabacodrogas
• Los defectos genéticos del receptor de insulina son muy raros y graves (ej. Leprechaunismo)• La mayoría de los sujetos tienen una predisposición genética (poligénica) que se expresa en sujetos susceptibles por factores adquiridos (ej. Obesidad) a nivel postreceptor
La Obesidad Abdominal se asocia a mayor Resistencia a la Insulina
Tejido Adiposo VisceralÁcidos Grasos Libres
Citokinas: FNT & IL‐6
AdiponectinaPAI‐1
Resistina
Leptina
Angiotensinógeno
Resistencia a la InsulinaHiperglicemia DM Tipo 2
DislipidemiaAterogénica
Pro‐Inflamación
Pro‐Trombosis
Hipertensión Arterial
Grundy S, 2004
El Tejido Adiposo es Clave en la Resistencia a la Insulina
Obesidad Resistencia a Insulina
Síndrome Metabólico
La Resistencia a la Insulina es la Madre del S. Metabólico y la Obesidad es la Abuela
Genética +
Ingesta +
Sedentarismo
Manifestaciones Clínicas
El Síndrome Metabólico
Síndrome Metabólico• Reaven (1988): “Sindrome X” una agrupación de factores con alto riesgo Cardiovascular
– Aumento de la Insulinemia– Diabetes Tipo 2– Aumento de Triglicéridos y déficit del Col‐HDL– Hipertensión arterial – Ateroesclerosis
• Posteriormente se denominó “Sind. de Resistencia a la Insulina”o “Sindrome Metabólico”, agregando atributos
– Obesidad víscero‐abdominal– Lipoproteínas LDL pequeñas y densas– Hígado graso– Hiperuricemia– Aumento de PAI‐1 y fibrinógeno– Hiperandrogenismo y Síndrome de ovario poliquístico– Acantosis nigricans
Síndrome MetabólicoCondición patológica de alta prevalencia (35% en ENS‐2009), asociada a resistencia a la insulina, que aumenta el riesgo de: Diabetes Tipo 2 (x 5)Enfermedad Cardiovascular (x 2 a 3)
• Obesidad visceral• Disglicemia• Hipertensión
• Dislipidemia• Pro‐inflamación• Pro‐trombosis
3 o más de los siguientes factores:• Obesidad abdominal CC (cm) Hombres 102
Mujeres 88
• Triglicéridos (mg/dl) 150 o en tratamiento
• C‐HDL (mg/dl) Hombres < 40Mujeres < 50 o en tratamiento
• P. Arterial (mm Hg) 130 / 85 o en tratamiento
• Glicemia (mg/dl) 100 o en tratamiento
(NCEP‐ATPIII: JAMA 2001; 285: 1‐12 & Circulation 2005; 112)
El Diagnóstico del SMet es Clínico
La determinación de la Resistencia a Insulina NO es necesaria para el diagnóstico del SMet
• El HOMA‐IR evalúa sólo el estado basal. Es útil en estudios epidemiológicos y para evaluar tratamientos
• No es un criterio diagnóstico por ATP III ni por IDF
• Variabilidad no controlada en la calidad de las determinaciones de insulina
• El Clamp Euglicémico Hiperinsulinémico y el Modelo de Bergman se usan en investigación
Resistencia a la Insulina
• Fundamento fisiopatológico del SMet
• Condición de riesgo de ECV, DM‐2, SOP, NASH
• Laboratorio: HOMA (Homeostasis Model Assessment) (Mathews D et al. Diabetologia 1985; 28: 412)
Comparación con Clamp euglicémico hiperinsulinémico con r = ‐ 0,82 (p <0,0001) (Bonora E et al. Diabetes Care 2000; 23:57)
Normal < 2,6 (Acosta A et al. Rev Med Chile 2002; 130: 1227)
HOMAIR = Insulinemia (uU/ml) x Glicemia (mmol/L)22,5
Patologías Asociadas a Obesidad Resistencia Insulina – S. Metabólico
Acantosis nigricans
Disfunción endotelial/ Enfermedad Cardiovascular
Hígado Graso/Cirrosis/ Hepatocarcinoma
SOP/Infertilidad
Diabetes Tipo 2
Dislipidemia aterogénicaVLDL
Adaptado de DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:787–835.
–10 10 Años
Complicaciones Macrovasculares
0
RI ‐ SMet ‐ Prediabetes Diabetes tipo 2
La Resistencia a la Insulina precede a la Diabetes Tipo 2
Función y Masa de células
Resistencia insulina
Complicaciones Microvasculares
Acción de IncretinasDiagnóstico
Glicemia
La Resistencia a la Insulina aumentael Riesgo de DM Tipo 2:
53,329,1
15,9
Secreción : Insulina / Gli 30 ‐ 0 min
Resistencia: HOMAIR
El 82,4% de los casos que
desarrollaron DM Tipo 2 eran
resistentes a la insulina
Haffner S. Circulation, 2000
San Antonio Heart Study: Conversión a Diabetes Tipo 2
ChREBP carbohydrate response element binding protein SREBP‐1c sterol regulatory element binding protein 1c CPT‐1 carnitine palmitoyl transferase 1 CETP cholesterol ester transfer protein LH lipasa hepática
Resistencia a la Insulina: (1) Hígado graso
Mitocondria
Ciclo Krebs
AGL
AGβ‐oxidación
Piruvato
Citrato
Acetil‐CoA
Malonil‐CoA
TGs
CPT‐1
Glucosa
Insulina
ChREBPSREBP‐1c
CETP
CETP
VLDLHDLColE
TglsLH ApoA‐1
Tgls
LDL
LDLp&d LDL‐oxLH
β‐oxidación y síntesis AG de novo
Captación AGL
(2) DislipidemiaAterogénica
TGs (VLDL) LDL p&d Col‐HDL
Disfunción Endotelial:•Pro‐Inflamación: ICAM, VCAM, MCP‐1•Pro‐Trombosis: PAI‐1•Pro‐Proliferación: MAPK• Pro‐Vasoconstricción: NO, ET‐1
Resistencia a Insulina Disfunción Endotelial
FFAAdipokinas
Insulina
Citokinas
PCRFibrinógeno
glucosa
Dislipidemia
ATERO‐TROMBOSIS
VLDL
Grundy S, 2004
Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study: 1.209 hombres 42 ‐ 60 años sin DM ni ECV
Ajustados por edad, año de examen, C‐LDL, tabaquismo, antec Fliar de EC, fibrinógeno, RGBlancos, consumo de alcohol, nivel socioeconómico
Lakka HM et al. JAMA 2002; 288:2709
El SMet / RI aumenta x 2 a 3 el Riesgo Cardiovascular y la Mortalidad
¿Porqué es importante diagnosticar y tratar a los sujetos con Síndrome Metabólico?
• Porque es un problema de alta y creciente frecuencia en la población (incluso en niños)
• Porque aumenta el riesgo de enfermedades crónicas con alto costo individual y social
• Porque se puede modificar con medidas no farmacológicas y farmacológicas
Tratamiento del Síndrome Metabólico
Tratamiento del S. Metabólico• Mejorar la sensibilidad a la insulina
– Reducir el sobrepeso– Dieta – Ejercicio– Fármacos
• Tratamiento de patologías asociadas– Diabetes– Dislipidemias– Hipertensión arterial
Prevención de DM y ECV
El Tratamiento de la Obesidad es la Medida más Efectiva para Reducir la Resistencia a al Insulina
Reducciones de 5 a 10 % del peso mejoran la sensibilidad a la insulina en 30 a 60%
Programa en Prediabéticos con Sobrepeso y Obesidadn 276
0
10
20
30
40
50
60
70
IMC ≥30
Glicemia ≥100
HOMA‐IR ≥2,5
Inicial 4° mes
*p< 0,01
*
*
*
% casos
Alarcón A, Moreno M et al, 2005
La Dieta Mediterránea se Asocia a unaDisminución de:
• Síndrome MetabólicoPanagiotakos DB et al. Am Heart J 2004;147:106‐112Tortosa A et al. Diabetes Care 2007; 30: 2757‐59 Esposito K et al JAMA 2004; 292: 1440‐46
• ObesidadMendez MA et al. J Nutr 2006;136:2934‐38Sánchez‐Villegas A et al. Int J Obes 2006;30:350‐58Schroder H et al. J Nutr 2004;134:3355‐61
• Diabetes Mellitus Tipo 2Panagiotakos DB et al. Diabet Med 2005;22:1581‐88
• Resistencia a la InsulinaPanagiotakos DB et al. J Am Coll Nutr 2007;26:32‐38
• Hipertensión ArterialPanagiotakos DB et al. J Hypertens 2003;21:1483‐89Panagiotakos DB et al. Am J Clin Nutr 2004;80:1012‐18
• Aceite de oliva, principal grasa culinaria
• Abundantes vegetales frescos, frutas, verduras y cereales
• Legumbres y frutos secos
• Consumo frecuente de pescado
• Consumo moderado de vino con comidas
•Moderado consumo de lácteos
• Bajo consumo de carnes rojas y azúcares simples
• Uso frecuente de especias como limón, ajo y hierbas
DIETA MEDITERRANEA
La Dieta Tipo Mediterránea Reduce la Prevalencia de SMet y el RCV
Esposito K et al JAMA 2004; 292: 1440‐46
Intervención a 2 años en sujetos con SMet (ATP III): con Dieta Mediterránea (n90) y Grupo Control (n90)
• Consejo nutricional y Guía de ejercicio
La Dieta Tipo Mediterránea Reduce la Prevalencia de SMet y el RCV
Esposito K et al JAMA 2004; 292: 1440‐46
Intervención a 2 años en sujetos con SMet:Dieta Mediterránea (DM n90) y Grupo Control (Co n90)
Peso 74 76 -2,8*Glicemia 105 112 -6*HOMA-IR 2,5 3,7 -1,1*Col-total 188 191 -9TGs 150 173 -19*Fx Endotel 7,9 6,1 +1,7*PCR us 1,7 2,8 -1**
SMet (n) 42 78 - 36*
DM Control DM vs Co
*p0,001; **p=0,01
Resultados de la intervención con Dieta Tipo Mediterránea en Maestranza Diesel
Índice de Alimentación Mediterránea
n
Evolución del Índice Aliméntate Sano (IAS) (Hombres)
X = 4,85X = 4,85
X = 5,65X = 5,65 X = 6,74X = 6,74
X = 7,38X = 7,38
Leighton F et al, 2008
Evolución de la prevalencia e incidencia de SMet en Maestranza Diesel (n=96)
Mes 4 Mes 8 Mes 12
SMet basal
SMet nuevos casos
Leighton F et al, 2008
Dieta en Síndrome Metabólico
Proteínas 15% Más pescado y proteínas vegetales
Proteínas 15%
Carbohidratos55%
Vegetales, fruta, legumbres,
almidones de bajo IG
CH de alto IG
Monoinsaturadas
Polinsaturadas
Saturadas
Grasas40%
Carbohidratos45%
Grasas30%
Alcohol 30 g/d Sal 4 g/d
Adaptado de Riccardi G et al Brit J Nutr 2000; 83: S143‐S148
Ejemplo de prescripción de Dieta en SMet
Mujer 32 años , obesa (IMC 31; CC 92), hipertensa (145/95), dislipidémica (C‐LDL 124; C‐HDL 32; TGs 328), prediabética (Glicemia 105), sedentaria
A Nutricionista:• Dieta hipocalórica 1.200 Cal en 4 comidas
– Proteínas (20% de Cal) = 60 g– Carbohidratos (50% de Cal) = 150 g
• Sin sacarosa ni fructosa• Alta en fibra (25g)
– Grasas (30% de Cal) = 40 g• < 7% grasas saturadas y < 200 mg colesterol
– Sal 4g y supresión del alcoholAdemás:
• Estimular actividad física• Considerar su ingreso a un Programa de Obesidad• Considerar indicación de metformina
Tratamiento de la Resistencia a la Insulina Reduce el Riesgo de Diabetes
1Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108–S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537–544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393–403. 4Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):56–60. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289–297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:2072–2207. 7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27:155–161. 8Knowler WC, et al. Diabetes 2005; 54:1150–1156. 9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:2796–2803. 10DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105. 11ACT NOW Trial Investigators. N Engl J Med 2011; 364:1104‐1115.
*vs control
†vs placebo
DPS1
58%*
42%*
58%†
31%†
26%*
50%†
0%
28%*25%†
37%†
Da Qing2 DPP3
Cambio Estilo vida
75%†
Fármacos
DPP3FHSG4
Gliclazida MET MET + Estilo vida
IDPP5 IDPP5 STOP‐NIDDM6
Acarbosa Orlistat + Estilo vida
XENDOS7
MET
DPP8
Troglitazona
TRIPOD9 DREAM10
Rosiglitazona
62%†
72%†
Pioglitazona
ACT NOW11
Uso Eventual de Metformina en Sujetos con S. Metabólico / Prediabetes
• Prediabéticos (GAA/ITG/HbA1c >5,7) – < 45 años – IMC ≥ 35– Dislipidemia (↑TGs y ↓ CHDL)– HTA – Familiares con DM Tipo 2
• SOP• Esteatosis hepática
No está indicada si hay sólo Resistencia a la Insulina diagnosticada por HOMA‐IR
Conclusiones• El SMet es una condición patológica asociada a Obesidad y Resistencia a la Insulina con alta y creciente prevalencia
• SMet es un diagnóstico clínico operacional para definir sujetos en riesgo de DM, Enfermedad Cardiovascular, Hígado Graso y SOP
• El tratamiento del SMet debe enfocarse a cambios de estilo de vida (dieta, ejercicio), reducción del sobrepeso y eventualmente fármacos (metformina)
• El tratamiento de los componentes del SMet es específico para cada patología (Dislipidemia, Hipertensión arterial, Disglicemia)