LYMPHOMES NON HODGKINIENS Quelques notions pour l’Interniste Christophe BONNET Hématologie...
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LYMPHOMES NON HODGKINIENS
Quelques notions pour l’Interniste
Christophe BONNETHématologie Clnique
CHU Liège
Bruxelles, 15 décembre 2012
• Epidémiologie• Présentation clinique• Agents étiologiques• Classification• Diagnostic• Bilan initial • Facteurs pronostiques• Options thérapeutiques• Evaluation de la réponse• Conclusions
La TEP au 18FDG
Sommaire
EPIDEMIOLOGIE
• LNH = 5ème cancer le plus fréquent en Europe (2 000 nouveaux cas en Belgique chaque année)
• LNH = 6ème cancer le plus létal en Europe• Augmentation progressive de l’incidence des LNH durant le
siècle dernier tant c/o l’homme que la femme (stabilisation après 1995).
• Augmentation de l’incidence avec l’âge + prolongation de l’espérance de vie situation médicale de plus en plus fréquemment rencontrée (1/2 des diagnostics posés c/o patients de plus de 60 ans).
Fischer SG et al, Oncogene 2004; 23:6524-6534
CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
1. Adénopathie périphérique
• Circonstance de découverte la plus fréquente• Diagnostic différentiel
– Infection bactérienne/virale– Toxoplasmose– Lymphomes– Métastases d’une néoplasie «solide»
• Quand biopsier?
1. Adénopathie périphérique• Quand biopsier?
– Localisation– Diamètre, consistance, mobilité– Nombre, symétrie– Sensibilité– Signes inflammatoires généraux– Radiographie thoracique– Splénomégalie associée– Evolution, histoire clinique– Age
• Gastroscopie• Endoscopie digestive basse• Examen ORL• Examen neurologique• Altération de l’état général Symptômes généraux
• Altération de l’hémogramme• …
2. Autres
- Perte involontaire de plus de 10% du poids corporel en moins de 6 mois- Sudations nocturnes perdurant plus d’un mois- Fièvre > 38°C perdurant plus d’une semaine sans étiologie infectieuse
AGENTS ETIOLOGIQUES
• Immunodeficience: -congénitale,-transplantation,
-agents immuno-suppresseurs, -maladies auto-immunes,
-VIH,• Pesticides• Agents infectieux:
-EBV, HHV8, hep C, VIH, HTLV1, (hep B?)-helicobacter pylori, borrelia, chlamydia,
campylobacter, • Obésité• Teinture pour cheveux, tabac ?, benzène ?
Bosly A., BHS 2010
CLASSIFICATIONS
Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues
B CELL’S LYMPHOMAS: 90% T CELL’S LYMPHOMAS: 10%
-OMS 2008: Classification actuelle -Plus 50 entités différentes
Pronostics différents Traitements différents
DIAGNOSTIC
Diagnostic• Etape très importante• Biopsie chirurgicale > biopsie “aveugle” à
l’aiguille• Biopsie ganglion cervical APRES examen ORL comportant endoscopie• Travail d’équipe
Diagnostic: quelques exemples…• Histologie:
– Taille cellulaire, taille nucléaire, pattern de croissance de la population tumorale, …
• Immunophénotype:
• Données de cytogénétique:– t (11;14)(q13;q32): L. à cellules du manteau– t (14;18)(q32;q21): L. folliculaire– t (8;14)(q24;q32): L. de Burkitt– t (2;5)(p23;q35): L. T anaplasique à grandes cellule ALK+
• Données de biologie moléculaire:– Cycline D1: L à cellules du manteau– c-MYC: L. de Burkitt
BILAN INITIAL
détermine la stade de la maladie évalue le pronostic évalue l’état général du malade
Stadification d’Ann Arbor
MALADIE LOCALISEE
MALADIE AVANCEE
Considérations générales • Antécédents personnels• Symptômes généraux• Examen clinique complet• Analyses sanguines
– Sang complet– Orientation générale (LDH)– Hépatites B & C, HIV, EBV – Β2 micro-globuline– Electrophorèse protéines sériques
• Aspiration médullaire et biopsie osseuse• CT scan thoraco-abdo-pelvien• ECG & ETT (anthracyclines!)• PET scan cf ci-dessous
Situations particulières• Ponction lombaire:
– L. B diffus à grandes cellules (ORL, testiculaire, épidurite, mammaire, médullaire, > 2 atteintes extra-ganglionnaires, VIH)
– L. à cellules du manteau “blastoïde”– L. de Burkitt et lymphoblastique
• Patients jeunes: sauvegarde de la fertilité• L. à cellules du Manteau:
– Envahissement fréquent du tube digestif endoscopies hautement recommandées
– Examen ORL• L. de la Zone Marginale:
– Gastrique Helicobacter Pylori– Cutané Borrelia Burgdoferi – Intestinal Campylobacter Jejuni – Oculaire Chlamidia Psytaci
Cheson BD, J Clin Oncol. 2007;25:579-86
La TEP au 18 FDG
Permet de découvrir des sites envahis méconnus dans 25% des cas
FACTEURS PRONOSTIQUES
Lymphomes T versus B
LBDGC Index Pronostique International (IPI)• IPI
– Stade III ou IV– ECOG >1– LDH > No– EN > 1– Age > 60 ans
• aaIPI – Stade III or IV– ECOG >1– LDH > No
HI
100
75
50
25
00 2 4 6 8 10
100
75
50
25
00 2 4 6 8 10
0-123
4-5
0
1
23
En pratique clinique: IPI reste essentiel pour déterminer l’intensité du traitement à administrer à chaque patient.
The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993;329:987-994
LYMPHOME FOLLICULAIREFollicular Lymphoma International Prognostic Index
• Low: 0-1 point• Intermediate: 2 points• High: ≥ 3 points
• Age > 60 ans• Stade III or IV• Taux d’Hb < 12 gr/%• LDH > No.• Sites ggl. > 4
Solal Celigny P. et al. BLOOD 2004
LYMPHOME A CELLULES DU MANTEAUMantle Cell International Prognostic Index• MIPI score = [0.03535 x age (yrs)] x age (yrs)] + 0.6978 (if ECOG > 1) +
[1.367 x log10(LDH/ULN)] + [0.9393 X log10(WBC count)]
• MIPI score “simplifié” Points Age (ans) ECOG (PS) LDH/No GB (Cell./mm³)
0 < 50 0 - 1 < 0.67 < 6700
1 50 – 59 --- 0.67 – 0.99 6700 - 9999
2 60 -69 2 – 4 1.00 – 1.49 10,000 – 14,999
3 ≥ 70 --- ≥ 1.50 ≥ 15,000
0-3
4-56-11
MIPI score OS médian (mois)
Low Risk 0 -3 Not reached
Intermediate Risk 4 - 5 51
High Risk 6 - 11 29
Blood 2008; 111: 558-565
DLBCL
FL (Dupuis et al. ASH 2011)
N: 118 PFS @ 2 years OS @ 2 years
Interm. PET (n=111)
Neg (76%) 86% ND
Pos (24%) 61% ND
Final PET (n=106)
Neg (78%) 87% 100%
Pos (22%) 51% 88%
En pratique clinique:Pas d’adaptation
thérapeutique.
La TEP au 18 FDG:réponse métabolique précoce
TRAITEMENT
Lymphomes indolents Lymphomes agressifsL. Folliculaire – L. de la Zone Marginale - …
Diffuse Large B cell L – Burkitt L - …
Incurable (sauf si maladie localisée)
Curable
Traitement peut, dans certains cas, être différé par rapport au diagnostic
Traitement initié immédiatement après le diagnostic
Objectif principal: prolonger la PFS obtention de la RC non absolument nécessaire.
Obtention de la RC indispensable
Considerations générales
Modalités thérapeutiquesW. and W. Chimiothérapie
Rituximab
AutogreffeAllogreffe
Radio Immuno Thérapie
Radiothérapie
Antibody-drug conjugate
?Les nouvelles molécules
Radiothérapie• Lymphomes indolents localisés curatrice• Conditionnement avant greffe de moelle (TBI)• Traitement symptomatique (douleur, TTM
palliatif)Effets secondaires:
-aigus: nausées, vomissements, diarrhée, dysphagie, fatigue-tardifs: tumeurs solides, incidents cardio-vasculaires
Surveillance attentiste
• Lymphome folliculaire sans « critères thérapeutiques »
• Lymphomes du manteau en phase leucémique ??
WaW / Inf / predmustine
(Poly)-chimiothérapie
Exemple: «CHOP» (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone)
Adriamycine
Vincristine
Cyclophosphamide
Prednisone
Rituximab
Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
L. B diffus à grandes cellules
Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
CHVP
CVP
CHOP
L. Folliculaire
INDUCTION
MAINTENANCE
Rituximab/2 mois x 12
Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
Années
1996-2004
1975-1996
Fortes doses d’aracytineAutogreffe en première ligne
Utilisation du rituximab
L. à cellules du Manteau
Nouveaux monoclonauxOfatumumab (ARZERRA) Obinituzumab (GA101)
• Lymphome indolent en rechute • Schouten H et al., J. Clin. Oncol 2003.
• Lymphome du manteau en première ligne• Dreyling M et al., Blood, 2005.
• Lymphome B diffus à grandes cellules – En rechute
• Philip T et al., NEJM, 1995.• Gisselbrecht C et al. J. Clin. Oncol 2010
– En première ligne (aaIPI élevé): CONTREVERSE• Greb A et al, Cancer Treatment Reviews 2007
Autogreffe
Avec RITUX
Sans RITUX
(le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur)– LBDGC en RP ou en rechute après autogreffe– LF & L à cellules du manteau en rechute après
autogreffe
Allogreffe
Hosing C. et al., Annals of Oncology 2003
Radio-Immuno-Thérapie (RIT)
Z-BEAM
RIT
UX
IMA
B
d-21 d-14Z
EV
AL
INY90 : 0,4 mCi/Kg
d-7 d-6 d-5 d-4 d-3 d-2 d-1 d0
B E E E E
A A A A M
GR
AF
T
Rituxan 250 mg/m2
111In Zevalin 5 mCi
Rituxan 250 mg/m2
90Y Zevalin 0.4 mCi/kg (maximum 32 mCi)
Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte
Antibody-drug conjugateHODGKIN LYMPHOME ANAPLASIQUE à GRANDES CELLULES
Les « nouvelles » molécules
EVALUATION DE LA REPONSE
Cheson 1999Critères scanographiques
Cheson 2007Critères métaboliques
R. complète ↓ 100% TEP négative
R. complète incertaine ↓ >75% DESUET
R. partielle ↓ >50% Persistance d’une lésion(site connu)
Mal. stable = =
Progression-Nouvelle lésion-↑ >25% taille lésion connue
-Nouvelle lésion-↑ taille ancienne lésion
Attention aux faux positifs BIOPSIE !!!
Evaluation de la réponse
CONCLUSIONS
• LNH: cancer hématologique le plus fréquent.• Diagnostic précis indispensable• Bilan initial: étape très importante pour définir le
stade, les facteurs pronostiques et choisir le traitement le plus adéquat.
• Rôle important de la TEP lors du bilan initial et de l’évaluation thérapeutique des malades porteurs d’un L. B diffus à grandes cellules (LF and L à cellules du manteau)
• Rituximab: révolutionnaire pour le traitement des L. de phénotype B (avec modification des lignes de conduites thérapeutiques pour plusieurs entités histologiques.
Conclusions (1)
• Haut pourcentage de guérison en présence d’un L. B diffus à grandes cellules, pronostic favorable en présence d’un L. folliculaire, L à cellules du manteau restent associés à un pronostic sombre
• Résultats prometteurs des nouvelles molécules et de l’allogreffe de cellules souches.
• Résultats thérapeutiques des L. de phénotypes T autres que les anaplasiques ALK+ restent décevant.
Conclusions (2)