LUTS / HPB Tratamento Farmacológico
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LUTS / HPB
Tratamento Farmacológico
Quando a Monoterapia é Suficiente?
Rogério Simonetti
Declaração de Conflito de Interesse
De acordo com a Norma 1595/2000 do CFM e a Resolução RDC
96/2008 da ANVISA declaro que nos últimos 2 anos realizei:
Apresentações como palestrante convidado:
Aché , Astellas , GSK
Não possuo ações de mercado das companhias citadas.
Os meus pré-requisitos para participar das atividades são autonomia do
pensamento científico, independência de opinião e liberdade de expressão.
Opções de Tratamento Medicamentoso
Classes de drogas em Monoterapia
Alfa bloqueador
Inibidor 5 Alfa redutase
Inibidor 5 Fosfodiesterase
Antimuscarínicos
Agonistas Beta 3
DDAVP
Associações
Associação de Drogas
Vantagens
Efeito sinérgico
Maior eficácia sem aumento dos efeitos adversos
Mesma eficácia com redução dos efeitos adversos
Maior aderência (um só comprimido)
Associação para todos os pacientes?
Desvantagens da Associação em LUTS
Desvantagens
• Aumento de eventos adversos
• Aumento do custo
• Maior taxa de abandono
Gratzke C et al. Eur Urol 2015; 67:1099-109.
Aderência ao tratamento para LUTS/HPB
• estudo coorte populacional (Itália)
• N: 213.936
100% 100% 100%
70%
18%
59%
35%
9%
34%
Cindolo et al. Eur Urol 2015.
Alfa-bloqueadores
Oelke M et al. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.
Benign Prostatic Obstruction (BPO) . Update 2015
-1D AR
-1A AR
Drogas
Doxazosina
Alfuzosina
Tansulosina
Silodosina
Terazosina
McConnell J et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398;
Natureza progressiva da HPB não tratada
Agravamento dos sintomas
RUA e necessidade de
cirurgia
Consequências da evolução
progressiva para o paciente
Os marcadores clínicos para
progressão da HPB incluem
Idade >62 anos
Tamanho da próstata (>30 cc)
PSA ≥1,6 ng/mL
Diminuição do Fluxo (Qmax < 10mL/s)
Natureza progressiva da HPB
McConnell J et al. New Engl J Med 2003; 349: 2387.
Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Study
Estudo placebo-controlado3047 homens com LUTS Seguimento: 5 anos
O risco de RUA é alto?
Anos
10,0
8,0
6,0
4,0
2,0
0,00,0 1,00,5 2,01,5 2,5 3,5 4,5 5,53,0 4,0 5,0
Estudo MTOPS
Placebo
Doxazosina
Incidência acumulada de cirurgia invasiva (%)
Placebo
Doxazosina
Incidência acumulada de RUA (%)
Incid
ência
acum
ula
da (
%)
Gráfico 21: adaptado a partir da referência 7.7 - MCCONNELL, JD. et al. N Engl J Med, 349(25): 2387-98, 2003.
O α-bloqueador não reduz a incidência
acumulada de RUA ou terapia
invasiva em comparação a
placebo
• Disfunção erétil
• Diminuição da libido
• Redução do volume ejaculado
– por atonia da vesícula seminal e não por diminuição
da produção
• “Redução nos níveis do PSA sérico, que podem
interferir no Rastreamento do CaP”
Inibidores da 5-alfa redutase: Efeitos adversos
Roehrborn CG. Urology 2002; 60:434-41
Terapia Combinada (AB+ I5AR): Impacto na Ejaculação
• Meta-análise, 23 RCTs
• Tansulosina x Placebo (OR:8,58)
• Finasterida ou Dutasterida x Placebo (OR:2,73)
• Terapia Combinada x AB (OR: 3,75)
• Terapia Combinada x I5AR (OR: 2,76)
Gacci M, et al. J Sex Med. 2014
A Terapia Combinada aumenta 3 vezes o risco de disfunção ejaculatória em relação às monoterapias
Adição de antimuscarínico ao α-bloqueador
MacDiarmid SA et al. Mayo Clin Proc 2008;83:1002-10; Chapple CR et al. Eur Urol 2009;56:534-43; Kaplan SA et al. J Urol 2009;182:2825-30; Yamaguchi O et al. Urology
2011;78:126-33; Kaplan SA et al. BJU Int 2012;109:1831-40
P vs. placeboP<0,001
P=0.037
P<0,006
P=0,011 P>0,05
Estudos controlados duplo-cegos de 12 semanas, de adição de antimuscarínicos em pacientes com sintomas de BH após 4 semanas de tratamento com α1-bloqueadores
Adição de Antimuscarínico ao Alfa-bloqueador
Desafios no tratamento: baixa aderência aos AM
• Dados de prescrição de 12 meses no Reino Unido
Wagg A et al. BJU Int 2012;110:1767-74
% dos pacientes que mantiveram tratamento com AM no período de 12 meses
0
1
20
30
40
50
60
70
80
90
100
10
Pac
ien
tes
(%)
Meses9 108765432 11 12
Solifenacina(N=1,381)
Tolterodina ER (N=1,758)
Tolterodina IR (N=482)
Oxibutinina ER (N=590)
Oxibutinina IR (N=1371)
Propiverina (N=97)
Trospium (N=352)
Darifenacina (N=23)
Flavoxato (N=89)
Mirabegrona – agonista β3-adrenérgico
-1.17
-1.34
-1.57
-1.93
-1.27
-1.59
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
† NS
†
Incontinência Número de micções
Placebo
Mirabegrona 50 mg
Tolterodina SR 4 mg
†
Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63:283–295.
MedDRA (v.9.1)
preferred
term, n (%)
Placebo (n=494) Mirabegrona Tolterodina LA
4 mg (n=495)50 mg (n=493) 100 mg (n=496)
Hipertensão 38 (7.7) 29 (5.9) 27 (5.4) 40 (8.1)
Boca seca 13 (2.6) 14 (2.8) 14 (2.8) 50 (10.1)
Obstipação 7 (1.4) 8 (1.6) 8 (1.6) 10 (2.0)
A maioria dos homens têm LUTS mistos
EpiLUTS• N: 14.139 ≥ 40 a• 71% com LUTS
Irwin DE et al. Eur Urol 2006; 50:1306-14.
E
Sint. de esvaziamento: ESint. de armazenamento: ASint. pós-miccionais: PM
A + E
A
PM
E + PM
A+PM
A+E+PM
10,4%12,1%
24,3%
2%
3%
9,1%
10,3%
Estudos controlados com placebo de 12 semanas em homens com LUTS de armazenamento predominates
Monoterapia com antimuscarínicos para homens com sintomas de armazenamento predominantes
Oelke M et al. EAU Guideline on Male LUTS. Update February 2012 * Sign. vs. placebo (P<0.05)
(N=163) (N=745) (N=425) (N=745) (N=235)
*
*
*
Tratamento com i5PDE
*p<0,05, **p<0,01, ***p≤0,001 comparado ao placebo. a Os valores para a semana 1 são baseados no mIPSS
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0 Placebo
Tadalafil 5 mg
Tamsulosin 0.4 mg
IPSS
To
tal
Alt
era
ção
Mé
dia
LS
do
Iníc
io
Início Semana 4Semana 1a Semana 12
**
***
***
**
*** *
Oelke et al. Eur Urol 2012
Alteração Média no IPSS
Eventos que ocorreram em ≥ 3% (qualquer grupo)Tadalafil 5 mg diário
(N=472)
Dispepsia 30 (6.4%)
Cefaléia 26 (5.5%)
Dor nas costas 26 (5.5%)
Hipertensão 17 (3.6%)
Congestão nasal 16 (3.4%)
Abandono devido aos EAs 18 (3.8%)
Wrishko et al. J Sex Med 2009
Terapia com i5PDE – Eventos Adversos
Opção pela Monoterapia
Uma droga será eficaz para os sintomas
Risco de progressão da doença é duvidoso
Preocupação com os efeitos adversos
Preocupação com os Custos
Diretrizes da EAU: foco nos sintomas, levar em conta condições de base e risco de progressão da doença
Condições benignas da próstata e/ou bexiga
TRATAMENTOBaseado no:- Tipo de LUTS
- Severidade dos LUTS- Risco de progressão da doença- Co-morbidades- Incômodo/qualidade de vida- Preferências do paciente
LUTS esvaziamentopredominante
LUTS mistos
LUTS armazenamentopredominante
Excluídas outras doenças/condições
Gravas S et al. EAU Guideline on Male LUTS. Update April 2014
Tratamento Medicamentoso da HPB
LUTS e Próstata < 40g AB
LUTS próstata >40g
Sintomas que podem aguardar 6
meses
I 5 AR
LUTS + DE e próstata<40g I5PDE
LUTS de armazenamento predominante AM ou Agonista Beta 3
Opções de Monoterapia contempladas no Guideline da EAU
Não somos todos iguais .....