L’utilizzo delle prostaglandine ed analoghinel trattamento delle ulcere ischemiche

VI Corso Avanzato di aggiornamento LA RIPARAZIONE TESSUTALE DELLE LESIONI CRONICHE CUTANEE - 27/29 Settembre 2007 Hotel delle Terme di Agnano – Napoli

SECONDA UNIVERSITA’ degli STUDI di NAPOLIAZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA

Dipartimento di chirurgia generale e specialistica ad indirizzo oncologicoUnità Operativa di CHIRURGIA GENERALE e GERIATRICA

Direttore: Prof. Silvestro Canonico

Dott. Manfredi Mancone

A.O.P. - comorbilità

Il 60% delle A.O.P. è associato a malattia coronarica o cerebrale:

Coesistenza di insufficienza coronarica: 40-60% (con coronarografia: 90%)

Coesistenza di lesioni carotidee: 25-50%

Il 40% delle coronaropatie e delle cerebrovasculopatie è associato ad A.O.P.

Malattie cerebrovascolari

24,7% 7,4% 29,9%

19,2%

3,8%

3,3%

11,8%

Coronaropatie

Arteriopatieperiferiche CAPRIE (n= 19.185)

Coccheri S, Eur Heart J 1998

A.O.P. II stadio: mortalità

… IERI

Mortalità del 50% a 5 anni (Allen ’50)

Spettanza di vita inferiore a 10 anni (Bloor ’61)

pazienti con età tra i 55 e i 65 anni muoiono pereventi cardiaci (Stammers ’54)

A.O.P. II stadio: mortalità

…OGGI

A.O.P. CONTROLLIa 5 anni: 30% 10 %a 10 anni: 50% 15%a 15 anni: 70% 30%

Arteriopatia steno-ostruttiva clinica

Classificazione di Fontaine Manifestazione clinicaStadio I asintomaticoStadio II a ClaudicatioStadio II b Claudicatio <200metriStadio III (ischemia critica)

dolore a riposo

Stadio IV (ischemia critica)

lesione trofica

Termine utilizzato per definire i pazientiin cui l’arteriopatia degli arti inferiori si manifestacon dolori a riposo (III stadio secondo Fontaine)

o con lesioni trofiche (IV stadio)

Ischemia critica (CLI)

Management of Peripheral Arterial Disease (PAD) TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) Marzo 2000

Caratterizzata dalla sintomatologia “5P”dolore (pain)assenza di polsi (pulseness)pallore (pallor)parestesie (paresthesias)disfunzione muscolare (paralysis)

Incidenza stimata, 14 casi / 100.000 abitanti / anno

circa 8.000 casi / anno in Italia

Ischemia critica (CLI)

Ischemia critica (CLI)

(Revisione della letteratura)

Guariti MortiVivi amputati CLI persistente

Ischemia critica (CLI) follow-up a 6 mesi

Follow-up(mesi)

Sopravvivenzadopo rivascolarizzazione

Rif.bibliografico

12 75% 1

36 50-60% 2,3,4

1. Varty K et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998; 16: 159-1632. Holdsworth RJ et al. Eur J vasc Endovasc Surg 1997; 13: 164-1733. Humphreyes WV et al. Br J Surg 1995; 82: 1361-13634. Troeng T et al Eur J Surg 1994; 160: 17-25

Ischemia critica (CLI)- follow-up

CHIRURGIA TRADIZIONALEANGIOPLASTICATERAPIA MEDICA

Ischemia critica (CLI) Terapia

Rappresenta un’indicazione assoluta

Ischemia critica (CLI) Terapia chirurgica

Trend stent vascolari Italia (1999-2002)

Claudicatio 72%, Ischemia critica 28%

Successo tecnico

82 - 96%

fattore prognostico negativo• ostruzione• calcificazioni TASC EJVES 2000; 19: Suppl A. S88

PTA (Angioplastica Transluminale Percutanea)

Controllo del dolore e dell’infezione

Ottimizzazione della funzione cardiaca e respiratoria

Supporto a pazienti rivascolarizzati

Gestione di pazienti non rivascolarizzabili

Ischemia critica (CLI) Terapia medica

• Anti -PLT / ACE- inibitori / statine• Inibitori GP IIb / IIIa

• Anti-ossidanti• Anti-trombossano• Inibitori dell’endotelina• Anti-neutrofili• Anti-leucotrieni• Anti-Platelet Activating Factor

Cardiovasc Surg 2002; 10: 620-630Br J Surg 2003; 90: 1470-1478J Am Coll Cardiol 2004; 43: 276-283

Tutti si sono rivelati efficaciin laboratorio, ma nessuno ha fino ad ora dimostrato

una favorevole attività in clinica

Trattamenti sperimentali

Use of prostanoids in critical limb ischemia

… “Patients who have a viable limb in whomrevascularization procedure are impossible, carry apoor chance of success or have previously failed,and particulary when the alternative is amputation,may be treated with prostanoids.”

TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) Marzo 2000

Medical treatment of critical limb ischaemiaThe only pharmacological agent so far

convincingly shown to have a positive influence on the prognosis of patientswith critical limb ischaemia is a syntheticprostacyclin (Ilomedin, Iloprost), whichis given intravenously daily for a periodof 2–4 weeks. In a meta-analysis, rest pain and ulcer sizeimproved in comparison with placebo.

Metanalisi risultati studi prospettici randomizzatiiloprost vs placebo

705 pazienti con ischemia critica

(stadio III – IV Fontaine)

Iloprost 0,5- 2 ng/Kg/m’x 6h/dieper un periodo variabile da 2 – 4

settimane

Loosemore T, Chalmers T, Dormandy J. A meta-analysis of randomized placebo control trials in Fontaine stages III and IV peripheral occlusive arterial disease.

Int Angiol 1994;13:133–142.

Fosfolipidi di membranaFosfolipidi di membrana

FosfolipasiFosfolipasi

Acido arachidonicoAcido arachidonico

5-H PETE5-H PETE ProstaglandineProstaglandineProstaglandine

D2, E2, F2Prostaglandine

D2, E2, F2

Leucotriene A4Leucotriene A4

5-HETE5-HETELeucotriene

B4Leucotriene

B4LeucotrieneC4, D4, E4

LeucotrieneC4, D4, E4

ProstaciclinaPGI2

ProstaciclinaPGI2

Trombossano A2Trombossano A2

ChemiotassiAdesione leucocitaria

ChemiotassiAdesione leucocitaria

VasocostrizioneBroncospasmoAumento permeabilità

VasocostrizioneBroncospasmoAumento permeabilità

VasodilatazioneInibizione aggregazionepiastrinica

VasodilatazioneInibizione aggregazionepiastrinica

VasocostrizioneAggregazione piastrina

VasocostrizioneAggregazione piastrina

METABOLITI DELL’ACIDO ARACHIDONICO

LipossigenasiLipossigenasi Ciclo-ossigenasiCiclo-ossigenasi

LipossineA4, B4

LipossineA4, B4

ISCHEMIA CRITICA

STENOSIARTERIOSA

RIDUZIONE PRESSIONE DI PERFUSIONE

ALTERAZIONE SISTEMA DI CONTROLLO (PGI2)

Il ruolo dei leucociti nelle malattie vascolari ischemiche

Attivazione neutrofili e monociti

de Donato G, Gussoni G, de Donato GM: Chir Ital, 2004; 56: 769-80

Ischemia / reperfusion

Depletione di metaboliti ad elevato valore energetico / prodotti di degradazione cellule danneggiate

AlterazioneNO-sintetasi

ipoxantina

Radicali superossido

Perossidazione lipidi

Lesione cellulare

Esposizione collagene

PLT aggregazione -attivazione

Alterazione bilancio vasocostrizione/vasodilatazione

Sintesi e rilascio TXA2

Basso flusso - ↑↑ inflammazione

"No reflusso” / "Reflusso paradosso"

ipercoagulabilità

Trombosimicrovascolare

Acidosi, Alterazione pompa N+/ K+,

Omeostasi Ca++

Fuoriuscita Fluidi

Disfunzione cellule endoteliali

compressione estrinseca

Restringimentolume vasale

Incremento calcio

Rilascio citochine

InflammationeAttivazione

PMNs / mast-cells

Up-regulationmolecole adesione

leucociti-altre cellule

Radicali liberi,Acido arachidonico

citochine

↓PGI2Da endotelio

PROSTANOIDI - Prostaglandina (PGE1) - Alprostadil

azione vasodilatatoria

aggregazione piastrinica

attivazione dei leucociti neutrofili e monociti

blocca il rilascio di enzimi litici e radicali liberi

azione anti-infiammatoria, antagonista della bradichinina

stimola la crescita delle cellule epidermiali

incremento di TcPO2

Meccanismo d’azione

PROSTANOIDI – Prostaciclina - (PGI2) - Iloprost

Analogo sintetico stabile della prostaciclina

azione vasodilatatoria

inibisce adesione endoteliale dei leucociti

inibitore adesione e aggregazione trombocitaria

attività fibrinolitica per aumentata liberazione t-PAinibitore del rilascio del PAI

Meccanismo d’azione

PROSTANOIDI – Prostaciclina - (PGI2) - Iloprost

Meccanismo d’azione

Inibizione aggregazione piastrinicamediata dalla stimolazione dell’adenilatociclasi con aumento di cAMP e riduzione di Ca++ citosolico

Prostaglandina (PGE1) e Prostaciclina

Vasa. 2004 Aug;33(3):119-24 Mechanisms of anti-ischemic action of prostaglandin E1 in peripheral arterial

occlusive disease. Schrör K, Hohlfeld T.

Modificazioni genetiche a livello trascrizionale

- cellule muscolari vascolari (inibizione espressione VCAM, indotto da TNF-α)

- fibroblasti (inibizione espressione del collagene tipo 1, indotto da IL-1)

- espressione di molecole di adesione (E-selectin, ICAM-1, VCAM-1)

- rilascio di growth factors (CYR61, CTGF)

Meccanismo d’azione

Attività farmacologica di confronto

Formule di struttura

ALPROSTADIL: indicazioni

Ischemia critica quando non è indicato intervento chirurgico o angioplastica

Morbo di Burger (tromboangioite obliterante) in stadio avanzato quando non è indicato intervento chirurgico

o angioplastica

ALPROSTADIL: modalità di somministrazione

40mcg in infusione ev di 2 ore per 28gg

urokinase plasminogen activator (u-PA), urokinase plasminogenactivator soluble receptor (su-PAR), plasminogen activator inhibitor 1

(PAI-1), tissue plasminogen activator (t-PA) in SSc

Clin Exp Rheumatol. 2005; 23(5):671-7The fibrinolytic system components are increased in systemic sclerosis and

modulated by Alprostadil (alpha1 ciclodestryn). Bandinelli F; Matucci Cerinic M

Sclerodermia vs Controlli

u-PA basal levels (p < 0.001)Aprostadil (p < 0.001)

su-PAR basal levels (p < 0.001)(p < 0.002)Aprostadil Permane più alto dei controlli (p = 0.03)

PAI-1 basal levels (p < 0.001)Permane più basso dei controlli (p = 0.001)

t-PA basal levels (p < 0.0001)Permane più alto dei controlli (p = 0.001)

Aprostadil

Aprostadil

60 mg in 250 cc NaCl 0.9%).

Aumentata fibrinolisi nella SSc

ILOPROST: indicazioni

Ischemia critica quando non è indicato intervento chirurgico o angioplastica

Fenomeno di Raynaudda sclerodermia

Morbo di Burger (tromboangioite obliterante) in stadio avanzato quando non è indicato intervento chirurgico

o angioplastica

ILOPROST: modalità di somministrazione

Infusione con pompa peristaltica:

0,5- 2 ng/Kg/m’ x 6h/die per 28gg

0,5- 2 ng/Kg/m’ x 12h/die per 12-14gg

Somministrazione con deflussore low

dose e short-term

1,5 ng/Kg/m’ x 16h/die per 7gg

Infusione con pompa siringa

0,5- 2 ng/Kg/m’ x 6h/die per 3-5gg

0,5- 2 ng/Kg/m’ x 8h/die per 5gg

+ 1 fl ogni 4-6 settimane

0,5- 2 ng/Kg/m’ x 6h/die per 5gg ogni 3 mesi

Ischemia critica Fenomeno di Raynaudda sclerodermia

ILOPROST: modalità di somministrazione

Pompa peristaltica

ILOPROST: modalità di somministrazione

Pompa siringa

Controindicazioni

- Scompenso cardiaco congestizio acuto o cronico- Infarto miocardico negli ultimi sei mesi- Coronaropatie ed aritmie cardiache rare, valvulopatie

(stenosi aortica e mitralica)- Ipotensione severa- Ipertensione arteriosa grave- BPCO grave- Emorragie in atto o condizioni di aumentato rischio

emorragico (Ulcera gastrica, traumi)- Epatopatie acute o croniche scompensate- Particolare precauzione in pazienti con insufficienza renale

(cretinina >1.5ml/dl)

Effetti collaterali

Flushing, cefalea, nausea e vomito

Ipotensione, dolori addominali crampiformi, diarrea, sudorazione, astenia, sensazione di calore

Dolori crampiformi ai polpacci, artralgie, parestesie, senso di stanchezza, ipertermie, febbre, senso di freddo, stato confusionale, agitazione, apatia, ipertensione arteriosa, tachicardia, aritmia

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Jun;70(6):503-9. Microcirculation and tolerability following i.v. infusion of PGE1 and iloprost:

a randomized cross-over study in patients with critical limb ischemia.Schellong S, Altmann E, Rogatti W.

Adverse effects occurred in 19.4% (PGE1) and 30.6% (iloprost) of patients

Tollerabilità e risultati della infusione di iloprost

Diabetes Metab 2003; 29: 36-43Tolerance of iloprost and results of treatment of chronic severe lower limb

ischaemia in diabetic patients. A restrospective study of 64 consecutive cases. Duthois S,Cailleux N.

Non ci sono stati casi di intolleranza

Responders: riduzione del dolore, di lesioni trofiche ed incremento del cammino

A 1 anno

Major amputation34.3%

A 2 mesi

45.3%

Conservative walking53.1%

79.3% Alive without amputation Responders

1 year alive without amputation

79,3%

31,4%

% o

f pat

ient

s100

Responders

Non responders

tolerance of iloprost and results of treatment of chronic severe lower limb ischaemia in diabetic patients.a retrospective analysis. duthois s et al. diabetes metab 2003:29:36-43.

Iloprost durante bypass femoro distaleValutazione pervietà vasale

- infusione dopo anestesia iloprost 1ng/kg/min per infusione ev per 1 hbolo 3000ng in corrispondenza innesto vasale- somministrazione 1 ora dopo la fine dell’intervento di 20ml/h per 6 ore al 2 3 giorno dosaggio di 20-40ml/h

Eur J Vasc Endovasc 1996; 12: 363-371

The Iloprost Bypass International Study Group. Effects of perioperative iloprost on patency of femorodistal bypass grafts.

RP, misurata con un tubo in silicone, con sonda misuratrice di flusso e

trasduttore pressorio

Int Angiol. 2000 Dec;19(4):358-65.Effect of intravenous iloprost and alprostadil (PGE1) on peripheral resistance

during femoro-distal reconstructions. Krueger U, Scholz H, Karrenberg R.

Studio randomizzato prospettico: effetti iloprost e alprostadil su resistenza periferica (RP) durante una

ricostruzione femoro-distale

Alprostadil ed Iloprost inducevano decremento RP

Iloprost induceva un significativo decremento RP

in basale e dopo trattamento con alprostadil (4.4 ng/min/kg) o

iloprost (2 ng/min/kg) ev

Iloprost, effetti sui parametri emodinamici

riduzione della RP del 40% dopo bolo di iloprost

Eur J Vasc Surg. 1992; 6: 194-198 : Iloprost reduces peripheral resistance duringfemoro distal reconstruction Smith FCT, Tsang GMK

Doppler flussimetro e trasduttore di pressione

miglioramento del flusso ematico a livello dell’innesto del 52%

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Jun;70(6):503-9. Microcirculation and tolerability following i.v. infusion of PGE1 and iloprost: a

randomized cross-over study in patients with critical limb ischemia.Schellong S, Altmann E, Rogatti W.

Effetti sul microcircolo (tcPO2)di PGE1 ed Iloprost

Incremento di Median tcPO2, 30 minuti dopo la fine dell’infusione

Incremento della Transcutaneous oxygen pressure (tcPO2) values

PGE1: first hour 20 microg, next 2h 30 mcg Iloprost: first hour 0.5 ng/kg/min, next 2h 1.0 ng/kg/min

2 mmHg

PGE1 9 mmHg

Iloprost

Vasc Endovascular Surg. 2006 Aug-Sep;40(4):303-11. Transcutaneous oxygen and carbon dioxide levels with iloprost administration in diabetic critical limb

ischemia. Melillo E, Ferrari M, Balbarini A, Pedrinelli R

tcPCO2

tcPO2

>53 mm HgPredictions of failure

>23 mm Hg

tcPO2 e tcPCO2 PREDITTORI DI EFFICACIA E DI FALLIMENTO DI TERAPIA CON ILOPROST

Predictions of success

Angiology. 1999 Apr;50(4):283-8.Prognostic aspects of TcPO2 in iloprost treatment as an alternative to

amputation. Chomard D, Habault P, Ledemeney M, Haon C

Predittività tcPO2 nel preservare arti dall’amputazione

Vasa. 1995;24(1):62-71.[Prostacyclin (iloprost) as an adjuvant in local surgical therapy of stage IV

arterial occlusive disease--is quantification of the therapeutic effect possible with tcPO2 measurements? Breuer C, Abri O.

EFFETTI ILOPROST (6 weeks) SULLA PROGNOSI DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO LOCALE E SULLA tcPO2 IN LESIONI ISCHEMICHE

prospective, open, controlled, randomized study

Iloprost ev for 6 h/die (mean dose: 1.7 ng/kg/min)

Cicatrizzazione delle ferite 60% del gruppo con iloprost27% del gruppo di controllo

Amputazioni maggiori 13% del gruppo con iloprost27% del gruppo di controllo

8.1 mmHg ± 11.2; p < 0.05 nel gruppo iloprostNel gruppo di maggiore guarigione delle lesionitcPO2

Dopo tre settimane di infusione un incremento di 10 mmHg di tcPO2predittivo di guarigione

Hypertens Res. 2004 Feb;27(2):85-91Increase in peripheral blood flow by dministration of prostaglandin E1 in patients with peripheral arterial disease, accompanied by up-regulation of hepatocyte growth factor. Makino H, Aoki M, Morishita R.

PGE1 120 mcg/die per 14 gg

Prostaglandin E1 (PGE1) effetti sul flusso sanguigno e sulla regolazione del hepatocyte growth factor (HGF)

Significativo incremento sierico del HGF, fattore di crescitaangiogenico con azione anti apoptosi sulle cellule endoteliali

Aumento della produzione locale di HGF per incremento di cAMP

Significativo incremento del flusso sanguigno al laser Doppler

Efficacia clinica iloprost in 146 pazienti conarteriopatia obliterante al III – IV stadio Fontaine

GISAP Group - International Angiology 13, 1,70-74, 1994

RIDUZIONE DEL DOLORE

Eur J Vasc Endovasc Surg. 2000 Oct;20(4):358-62. Two randomised and placebo-controlled studies of an oral prostacyclin

analogue (Iloprost) in severe leg ischaemia. The Oral Iloprost in severe Leg Ischaemia Study Group.

Tolerabilità ed efficacia iloprost per os vs placebo multicentre, placebo controlled, double-blind, randomized prospective

Survived without major amputation, ulcers or gangrene and no rest pain

0

5

10

15

20

25

30

placebo

Iloprost mcg 50-100 per 2 die

Iloprost mcg 150-200 per 2 die

p=0.014 p=0.05

4 weeks for a year

Ann Ital Chir. 2003; 74(4):453-7[Conservative treatment of chronic obstructive arterial disease with iloprostand physical training: assessment of results in 5 years of a study with 360

patients] Apperti M; Masella A; Sabia D; Verde I

360 patients with and without diabetic with P.A.O.D. at the stage of II, III, & IV, with Buerger Syndrome

Iloprost 2 ng/kg/min for 6 hours a day, for a minimum of 1 week and a maximum of 3 weeks with cycles of therapy every 3, 6 or 12 months

12.2% major amputations

A 5 anni Iloprost + intensive Home Exercise Program

3.6% deads

improvement of the gait's distance from 50-200%

Efficacia Iloprost nel trattamento della PAOD

Eur Rev Med Pharmacol Sci. 1998; 2(2):53-9Clinical and circulatory effects of Iloprost either administered for 1 week or 4

weeks in patients with peripheral obstructive arterial disease at Leriche-Fontaine stage III. Arosio E; Sardina M; Prior M; Zannoni M; Bianchini C

Efficacia Iloprost nel trattamento dell’ulcera ischemica

Incremento deambulazione, Riduzione dolore

Iloprost i.v. infusion up to 2 ng/Kg/min for 6/h/day for 28 days (Group A) Iloprost i.v. infusion up to 1.5 ng/Kg/min for 16/h/day for 7 days (Group B).

Incremento parametri pletismografici e laser Doppler

Incremento dembulazione +84% e 85%

Riduzione dolore ischemico -45% e -48%

Angiology, Vol. 56, No. 4, 409-415 (2005)PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent Claudication:

A Meta-analysis. Klaus Amendt,

Meta-analisi di studi clinici prospettici randomizzati controllati sulruolo delle prpostaglandine sulla claudicatio intermittens

PGE1 vs altre prostaglandine (beraprost, iloprost, AS-013)

miglioramento della claudicatio intermittens p<0.001

avversi minori p<0.001

Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 3Prostanoids for intermittent claudicationM Reiter, RA Bucek, A Stümpflen, E Minar

Aumento significativo nella deambulazione anche dopo il trattamento

Cinque studi di confronto tra effetti della PGE1 contro placebo

Prostaciclina non aumenta significativamente la deambulazione

Meta-analisi eterogenea di 18 studi

Reazioni avverse nel 23.6%

Reazioni avverse nel 13.7%

Ischemia critica - Terapia con prostanoidi

UK Severe Limb Ischaemia Study Group 1991 EUR J Vasc surg 1991; 5:511-516

151 pazienti Iloprost (80) v/s placebo (71)Infusione di 2 ng/kg/min X 6 h/die per 28 gg.

Ischemia critica - Terapia con prostanoidi

UK Severe Limb Ischaemia Study Group 1991 EUR J Vasc surg 1991; 5:511-516

ILOPROST PLACEBO

Amputazioni 31% 47%Morte 12% 24%

Sopravvivenza 57% 29%Guarigione Ulceree miglioramento 70% 31%dolore

Vasc Med. 1996; 1(2):155-8Prostanoid drug therapy for peripheral arterial occlusive disease--the

European experience. Dormandy JA

Durante i 12 anni ultimi i risultati di trials randomizzati controllati sono stati effettuati in circa 2000 pazienti in Europa.

Alcune di questi trials hanno indicato un beneficio significativo confrontato a placebo in termini di

amputazioni maggiori o morte durante i 6 mesi che seguono una terapia di 2 - 4 settimane di iloprost

endovenoso.

Vasa. 2004; 33(3):137-44Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies in peripheral arterial occlusive disease stages III and IV. Creutzig A; Lehmacher W; Elze M

Meta-analisi di studi placebo-controllati in pazienti = 254

Guarigione dell'ulcera e/o riduzione di dolore alla fine del trattamentoPGE1 47.8%Placebo 25.2%

p = 0.0294

Amputazioni maggiori e morte dopo 6 mesi di follow-upPGE1 22.6%Placebo 36.2% p = 0.0150

fattori inducenti

ATTIVAZIONE ENDOTELIALE ATTIVAZIONEIMMUNITA’ CELLULARE

AUTOANTICORPI

MECCANISMI CITOTOSSICI

ATTIVAZIONE DI FIBROBLASTI E TESSUTO MUSCOLARE LISCIO

DEPOSIZIONE DI MATRICE EXTRACELLULARE

PDGF

IL-2

TGF-β

MAGROFAGI

PIASTRINE

IL-1 IL-4 IL-6 FIBRONECTINA

CELLULE B CELLULE T

INTERAZIONE RECIPROCA

Ipotesi patogenetica della sclerosi sistemica\

IL1-β

Interazioni patogenetiche nella sclerosi sistemica

CTFG

Fattore di crescita del tessuto connettivo (CTFG)

• Citochina profibrotica

• Produzione indotta dal TGF-beta

• Espresso in modo elevato nei pazienti sclerodermici

• Espressione correlata alla gravità della malattia

ILOPROSTTGFBeta

CTGF

Fibrosi

VCAM-1

ICAM-1

Iloprost nella terapia della sclerodermia

Inibitore di CTFGBlocco della sintesi del collagene nei fibroblasti espostia TGF-ß con limitazione della fibrosi nella sclerodermia

Stratton R. iloprost suppresses connective tissue growth factor production in fibtoblasts and in the skin of sclerodermia patients. J Clin Invest 2001; 108; 241-250

Iloprost, effetti sul fenomeno di Raynaud seconario a sclerodermia

Ann Intern Med 1994; 120: 199-206

FM Wigley et al. Iloprost per via endovenosa in pazienti con fenomeno di Raynaudsecondario a sclerosi sistemica.

% di efficacia a 9 settimane% riduzione attacchi Raynaud

Angiology, Vol. 57, No. 1, 99-102 (2006)The Prostacyclin Analog, Treprostinil Sodium, Provides Symptom Relief in

Severe Buerger’s Disease. A Case Report and Review of Literature Bernardo Fernandez, Deborah Strootman,

Uso di un analogo delle prostacicline:treprostinil sodium (Remodulin®)

nella Buerger’s disease (thromboangiitis obliterans or TAO)

This case report experience suggests that subcutaneous treprostinil therapy could be clinically useful in Buerger’s disease that does not improve with smoking cessation, particularly in the

presence of critical limb ischemia where other therapeutic options have failed

Iloprost nella terapia delle ulcere da vasculite degli arti inferiori secondarie ad artrite reumatoide

Iloprost 1- 2 ng/Kg/m’x 6-8h/dieper 21-28gg

D.J. Veale e coll. Remissione delle ulcere nel 50% dei casi

Iloprost nella terapia delle ulcere da piodermagangrenosum in corso di colite ulcerativa in fase attiva

Iloprost 2 ng/Kg/m’x 6-8h/dieper 14gg

Mazzone e coll. Remissione delle ulcere nel 100% dei casi in 14 gg di terapia

SECONDA UNIVERSITA’ degli STUDI di NAPOLIAZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA

DIPARTIMENTO di CHIRURGIA GENERALE E SPECIALISTICAAD INDIRIZZO ONCOLOGICO

Unità Operativa di CHIRURGIA GENERALE e GERIATRICADirettore: Prof. Silvestro Canonico

SECONDA UNIVERSITA’ degli STUDI di NAPOLIAZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA

DIPARTIMENTO di CHIRURGIA GENERALE E SPECIALISTICAAD INDIRIZZO ONCOLOGICO

Unità Operativa di CHIRURGIA GENERALE e GERIATRICADirettore: Prof. Silvestro Canonico

“Patients who have a viable limb in whomrevascularization procedure are impossible, carry apoor chance of success or have previously failed,and particulary when the alternative is amputation,

may be treated with prostanoids.”

TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) Marzo 2000