Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

L’UCI com vector toxicològic

Edurne Fdez. de Gamarra Martínez

Farmacèutica hospitalària. Servei de Farmàcia HSCSP.

Reunió SOCMIC. Barcelona, 8 novembre 2011

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Interacciones… ¿qué queremos saber?

¿Dónde buscar información?

Valoración de las interacciones

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auPaciente que ingresa en UCI con:

1. Neutropenia febril.2. Pancitopenia3. Sepsis de foco desconocido4. Insuficiencia respiratoria

Antecedentes:

♣ Equizofrenia paranoide

♣ Hipertensión arterial

♣ Diabetes melitus con vasculopatía (nefropatía y retinopatía)

♣ Hiperuricemia

♣ Inicio profilaxis primaria para VIH dos semanas antes del ingreso

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au► Entre su medicación habitual...

Simvastatina

Colchicina

Lopinavir/Ritonavir

Lamivudina/Zidovudina

Antipsicóticos

Antihipertensivos

Analgesia

Protección gástrica

+ Tratamiento en UCI (entre otros)

Ceftriaxona, metronidazol, fluconazol, aciclovir...

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auINTERACCIÓN FARMACOLÓGICA

► Los efectos de un fármaco son modificados por la presencia de otro

fármaco, un preparado fitoterapéutico, un alimento o bebida o

alguna sustancia química ambiental.

► Posibles efectos:

> Incremento de toxicidad. Ej. IMAO – alimentos tiramínicos

> Reducción de la eficacia. Ej. Warfarina – Rifampicina

> Interacciones con efectos beneficiosos y útiles

Afectación: PK/PD, eficacia/toxicidad

Fármaco objeto/fármaco precipitante

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auINTERACCIÓN FARMACOLÓGICA

► INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

► INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

> Absorción:

› Cambios en pH 

› Formación de complejos 

› Cambios en motilidad gastrointestinal

› Inducción o inhibición de la unión a proteínas transportadoras

› Malabsorción causada por fármacos

> Distribución

› Unión a proteínas

› Inducción o inhibición de la unión a proteínas transportadoras

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auINTERACCIÓN FARMACOLÓGICA

► INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

> Metabolismo:

› Cambios en metabolismo de primer paso

› Inducción enzimática

› Inhibición enzimática

› Factores genéticos implicados en el metabolismo de fármacos

› Predicción de interacciones mediante estudio de las isoenzimas del cit P450

> Excreción:

› Cambios en pH urinario

› Alteración excreción tubular renal activa

› Cambios en flujo sanguíneo renal

› Excreción biliar y ciclo enterohepático

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> Índice terapéutico del fármaco objeto

> Elevado metabolismo primer paso

> Dosis del fármaco precipitante

> Concentración del fármaco objeto

> % fármaco metabolizado por CYP

> Actividad enzimática basal

> Enfermedad concomitante

> Genética

INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA… ¿Son todas igual de peligrosas? ¿Qué factores modifican el riesgo de una interacción?

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au► INTERACCIONES: GRANDES DESCONOCIDAS

► Pocos estudios controlados

► Diferencias en sistemas de clasificación, terminología ymetodología

► Limitaciones de los sistemas de soporte

► Desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios

Escasa evidenciaInformación contradictoria

Alertas irrelevantesEscaso conocimiento

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auInteracciones: ¿Qué queremos saber?

► Gravedad:

> ¿Qué importancia tiene?

> ¿Cuál es su incidencia?

► Fiabilidad

> ¿La interacción, está demostrada o no?

► Mecanismo

► Manejo clínico:

> ¿Cómo se puede actuar?

> ¿Existen alternativas sin interacción?

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auCalidad de información sobre interacciones

► Gran variabilidad en calidad y fiabilidad

► Los mejores datos...

> EECC con gran N en condiciones estrictamente controladas

► Los peores datos...

> Casos anecdóticos, no controlados, experimentación animal

► ¿Todos los fármacos de una misma familia tienen el mismoperfil de interacciones? Noooo!!!

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¿Dónde buscar información?

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auHerramientas de detección de interacciones

► ¿Conocerlas todas?

► Dominar las + frecuentes

► Conocer fármacos “alerta”

► Prescripción electrónica

> Alertas sobre interacciones riesgo de “fatiga”

> Selección y revisión de interacciones

► Validación órdenes médicas, trabajo multidisciplinar

► Cash JJ; Alert fatigue; Am J Health Syst Pharm 2009; 66 (23): 2098-101

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au¿Dónde buscar información?

► Micromedex Healthcare Series

> Interaction Effect

> Summary

> Severity: Contraindicated / Major / Moderate / Minor / Unknown

> Onset

> Substantiation (Documentation): Excellent / Good / Fair / Unknown

> Clinical Management

> Probable Mechanism

> Literature Reports

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auEj. Búsqueda en Micromedex de la interacción CICLOSPORINA-VORICONAZOL

► Interaction Effect: increased cyclosporine plasma concentration

► Coadministration with voriconazole, a CYP3A4 inhibitor, has resulted in increasedcyclosporine blood levels (Romero et al, 2002), with considerable interindividual variability(Mori et al, 2009). A decrease in cyclosporine levels is expected with the discontinuation ofvoriconazole (Groll et al, 2004).

► Severity: major

► Onset: delayed

► Substantiation: established

► Clinical Management: When initiating therapy with voriconazole in patients alreadyreceiving cyclosporine, it is recommended that the cyclosporine dose be reduced to one-half of the original dose and followed with frequent monitoring ofthe cyclosporine blood levels. When voriconazole is discontinued, cyclosporine levelsshould be frequently monitored and the dose increased as necessary. Monitor patientsfor cyclosporine adverse effects (nephrotoxicity and infection).

► Probable Mechanism: inhibition of CYP3A4-mediated cyclosporine metabolism byvoriconazole

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au¿Dónde buscar información?

► MEDSCAPE Drug Interaction Checker► http://www.medscape.com/► FREE Registration

► Food & Drug Administration► www.fda.gov► Fármacos retirados del mercado por problemas de seguridad?

► The Medical Letter Online► Adverse Drug Interacions Program► Disponibilidad esperada: 2011

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au¿Dónde buscar información?

► www.ema.europa.eu► Guideline on the Investigation of Drug Interactions► Informes EPAR, Public Assessment Report

► www.medicine.iupui.edu/clinpharm/DDIs/► Indiana University. School of Medicine. Department of

Medicine: Division of Clinical Pharmacology► Cytochrome P450 drug interaction table

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► GEMFIBROZILO

► FLUCONAZOL

► BUPROPION

► FLUOXETINA

► PAROXETINA

► QUINIDINA

► INDINAVIR

► NELFINAVIR

► RITONAVIR

► CLARITROMICINA

► ITRACONAZOL

► KETOCONAZOL

► NEFAZODONA

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► TABACO

► FENOBARBITAL

► FENITOÍNA

► RIFAMPICINA

► ETANOL

► ISONIAZIDA

► CARBAMAZEPINA

► GLITAZONAS

► HIERBA DE SAN JUAN

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au¿Dónde buscar información?

► Arizona CERT:► Center for Education and Research on Therapeutics► http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm

► Pharmacy Times: boletines de información► http://www.pharmacytimes.com/drug-interactions► Triple drug interactions► When is an interaction likely to cause harm?

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Lexi-Comp database (Lexi-Comp, Inc, Hudson, Ohio)

► Each interaction monograph contains thefollowing ratings:

► RELIABILITY RATING: Indicating the quantityand nature of documentation for an interaction

► RISK RATING

> A - No Known Interaction

> B - No Action Needed

> C - Monitor Therapy

> D - Consider Therapy Modification

> X - Avoid Combination

► SEVERITY RATING - Indicating the reportedor possible magnitude of an interactionoutcome

¿Dónde buscar información?

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RISK RATING

ACTION DESCRIPTION

A NO KNOWN INTERACTION Data have not demonstrated eitherpharmacodynamic or pharmacokineticinteractions between the specified agents.

B NO ACTION NEEDED Data demonstrate that the specifiedagents may interact with each other, butthere is little to no evidence of clinicalconcern resulting from theirconcomitant use.

C MONITOR THERAPY Data demonstrate that the specifiedagents may interact with each other in aclinically significant manner. The benefitsof concomitant use of these 2 medicationsusually outweigh the risks. Anappropriate monitoring plan should beimplemented to identify potential negativeeffects. Dosage adjustments of one orboth agents may be needed in a minorityof patients.

Lexi-Comp database (Lexi-Comp, Inc, Hudson, Ohio)

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D CONSIDERTHERAPYMODIFICATION

Data demonstrate that the 2 medications mayinteract with each other in a clinically significantmanner. A patient-specific assessment must beconducted to determine whether the benefits ofconcomitant therapy outweigh the risks. Specificactions must be taken to realize the benefitsand/or minimize the toxicity resulting fromconcomitant use of the agents. These actions mayinclude aggressive monitoring, empiric dosagechanges, and choosing alternative agents.

X AVOIDCOMBINATION

Data demonstrate that the specified agents mayinteract with each other in a clinically significantmanner.The risks associated with concomitant useof these agents usually outweigh the benefits.These agents are generally consideredcontraindicated.

Lexi-Comp database (Lexi-Comp, Inc, Hudson, Ohio)

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► Hansten PD, Horn JR, Hazlet TK. ORCA: OpeRational ClassificAtion of druginteractions. J Am Pharm Assoc (Wash). Mar-Apr 2001;41(2):161-165.

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Concordance of Severity Rating Provided in Four Drug Interaction Compendia (Abarca J et al; J Am Pharm Assoc. 2004;44(2))

“… little agreement exists among commonly used drug interactioncompendia for DDIs… A concerted effort to identify DDIs of thehighest clinical importance is needed to design effective strategiesto avoid and manage them. Such interventions could decreaseunnecessary DDI alerts, improve the efficiency of the medicationdelivery process, and decrease the likelihood of interactingmedications being dispensed to patients”

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► CONSIDERAR..

> Efectos clínicos de la interacción

> Mecanismo

> Condiciones que mitigan o exacerban los efectos

> Genética, comorbilidad, ruta de administración…

> Alternativas para fármaco objeto o precipitante

> Sugerencias monitorización

INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA: Manejo

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► Anticipar inicio de acción y efecto máximo

► Cambiar fármaco objeto/precipitante

► Considerar alternativas con similar farmacología pero distintoperfil de interacciones

► “Circunvalar” interacción sin cambiar los fármacos, mediantecambio de vía de adm, horarios, formulación. Ej. I dosis-dep, Fcon elevado EPP hepático, I pH dependientes

► Monitorización respuesta: nivel plasmático, clínica

INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA: Manejo

► Hansten PD and Horn JR ,The Top 100 Drug Interactions; A Guide toPatient Management, 2009;7, H&H Publications, Freeland, WA

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► Am J Health Syst Pharm. Jan 1 2009;66(1):38-44.

► ¿De dónde salen las 25 DDIs?

► Malone DC, Abarca J, Hansten PD et al. Identification of

serious drug-drug interactions: results of the Partnership To

Prevent Drug-Drug Interactions. J Am Pharm Assoc. 2004;

44:142-51.

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► Crit Care Med 2010; 38 (6): S126-S135)

REVISIÓN MECANISMOS DE INTERACCIÓN (I)

► Absorción: pH, motilidad GI, metabolismo GI, quelantes, alteraciónflora, glicoproteína P intestinal

► Distribución

► Metabolismo hepático: CYP 3A4, CYP 2C9/2C19, polimorfismos

► Eliminación renal: filtración glomerular, secreción y reabsorción tubular

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au► Crit Care Med 2010; 38 (6): S126-S135)

REVISIÓN MECANISMOS DE INTERACCIÓN (II)

► Interacciones relacionadas con la enfermedad:

> Sepsis, IQ, trauma (citoquinas, flujo hepático...)

> Síndrome prolongación QT

> Coagulopatías

> Infección

► Interferencias con pruebas de laboratorio

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au► Crit Care Med 2010; 38 (6): S126-S135)

► Identificación de interacciones

> Hansten and Horn’s Drug Interaction Analysis and Management

> American Hospital Formulary Service

> Physician’s Desk Reference

> Lexi-Comp’s Drug Information Handbook

> Electronic databases: Micromedex, Clinical Pharmacology

> Computer decision support

► Familiarización con interacciones importantes

► Evaluar cada paciente en su contexto…

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► Cada miembro del equipo multidisciplinar puede tomarresponsabilidades en la prevención y resolución de lasinteracciones medicamentosas.

> Médicos: revisión y justificación de las prescripciones,búsqueda de posibles interacciones al agregar o retirartratamientos, integración de la información aportada en los“pases” multidisciplinares.

> Enfermería: valoración y monitorización de la administraciónde medicamentos, documentación de efectos adversos ocambios en el paciente.

> Farmacéuticos: revisión de las prescripciones, asesoramientoen la elección de fármacos/sustituciones, monitorización deefectos adversos.

► Crit Care Med 2010; 38 (6): S126-S135)

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► Journal of Critical Care 2011; 26: 104.e1-104.e6

► Estudio prospectivo, 10 semanas, pacientes MICU

► Presencia de interacciones significativas? Recomendaciones

► Comparación periodo actuación vs situación basal

► Impacto sobre nº interacciones, LOS, discharge status, mortalidad

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► Journal of Critical Care 2011; 26: 104.e1-104.e6

► N = 137 (intervención); N = 129 (pre-intervención)

► Interacciones D-X: 0,81/pacientes (rango: 0-10)

► Interacciones D-X que requiren intervención: 28/111 (25%)

► Intervenciones aceptadas: 23/28 (82%)

> 79%: prevención RAMs

> 21%: mejora efectividad terapéutica

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D CONSIDERTHERAPYMODIFICATION

Data demonstrate that the 2 medications mayinteract with each other in a clinically significantmanner. A patient-specific assessment must beconducted to determine whether the benefits ofconcomitant therapy outweigh the risks. Specificactions must be taken to realize the benefitsand/or minimize the toxicity resulting fromconcomitant use of the agents. These actions mayinclude aggressive monitoring, empiric dosagechanges, and choosing alternative agents.

X AVOIDCOMBINATION

Data demonstrate that the specified agents mayinteract with each other in a clinically significantmanner.The risks associated with concomitant useof these agents usually outweigh the benefits.These agents are generally consideredcontraindicated.

Lexi-Comp database (Lexi-Comp, Inc, Hudson, Ohio)

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au► Journal of Critical Care 2011; 26: 104.e1-104.e6

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auInteracciones detectadas

► Ceftriaxona-calcio: incompatibilidad física

► Diltiazem-fenitoína: ↓ metab fenitoína, ↑ riesgo toxicidad

► Diltiazem-simvastatina: ↑ simvastatina riesgo miopatía

► EFV/ETC/TNF-midazolam: riesgo toxicidad por MDZ

► Macrólidos-simvastatina: riesgo miopatía

► Salmeterol/fluticasona-atazanavir: ↑ fluticasona, ↓ cortisol

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auInteracciones detectadas

► Calcio-levotiroxina:

> formación quelato ↓ absorción

► Carbidopa/levodopa-hierro:

> ↓ absorción levodopa…

► Hierro-levotiroxina:

> ↓ absorción levotiroxina…

► Ciprofloxacino-MgOH:

> quelación ↓ absorción

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au¿Qué le pasaba al paciente que ingresó en UCI…?

► LOPINAVIR/RITONAVIR + COLCHICINA

► Inhibición CYP3A4 aumento [colchicina] toxicidad

► Risk Rating: D “Consider therapy modification”

► Severity: Major Reliability Rating: Good

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auUn clásico para terminar… ¿Qué antiepiléptico + antibiótico

pueden dar esta llamativa interacción?

► Paciente con convulsiones y

tratamiento antibiótico de

amplio espectro, que a pesar

del tratamiento anticomicial

sigue presentando clínica de

epilepsia…

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► Mientras no se demuestre lo contrario, con más de dosmedicamentos puede haber interacción.

► Conocer fuentes de información fiables.

► Evitar alertas inútiles.

► Una interacción específica puede tener distinta clasificación(en cuanto al manejo) en distintos pacientes.

► El riesgo de una interacción medicamentosa es siempre“paciente-específica”

► Valorar impacto clínico, relevancia, manejo… estudioindividualizado de cada caso.

CONCLUSIONES

www.santpau.cat

<efernandezg@santpau.cat>

Edurne Fz. de Gamarra Martínez.Farmacèutica Adjunta. Servei de Farmàcia

Atenció Farmacèutica a malalts crítics, pediátrics & COT.