Lubert Stryer

Biochemie4. Auflage

Aus dem Englischen übersetztvon Günther Stoll, Brigitte Pfeiffer und Johannes Guglielmi

Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg • Berlin • Oxford

Inhalt

I. Der molekulare Bauplan des Lebens

1. Einführung 3

Molekülmodelle veranschaulichen dreidimensionaleStrukturen 4

Raum, Zeit und Energie 5

Reversible Wechselwirkungen von Biomolekülenwerden von drei Arten nichtkovalenter Bindungenvermittelt 7

Die biologisch wichtigen Eigenschaften des Wasserssind seine Polarität und seine Kohäsionsfähigkeit 9

Wasser solvatisiert (löst) polare Moleküle undschwächt dadurch Ionenbindungen undWasserstoffbrücken 10

Hydrophobe Wechselwirkungen: In Wasser neigenunpolare Moleküle zur Assoziation 11

Der Aufbau des Buches 11

2. Struktur und Funktion der Proteine 17

Proteine sind aus einem Satz von 20 Aminosäurenaufgebaut 18

Aminosäuren werden durch Peptidbindungen zuPolypeptidketten verknüpft 23

Proteine besitzen spezifische Aminosäuresequenzen,die von Genen bestimmt werden 24

Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine

neue Eigenschaften 25

Die Peptideinheit ist starr und planar 26

Polypeptidketten können sich zu regelmäßigenStrukturen wie der a-Helix falten 28Die yS-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoffbrückenzwischen den Strängen stabilisiert 29

Polypeptidketten können ihre Richtung umkehren,indem sie Haarnadelschleifen ausbilden 30

Die dreisträngige Kollagenhelix wird durch Prolin undHydroxyprolin stabilisiert 31

Proteine haben viele Möglichkeiten,Wasserstoffbrücken auszubilden 32

Wasserlösliche Proteine falten sich zu kompaktenStrukturen mit unpolaren Kernen 33

Es gibt vier Organisationsebenen des Proteinaufbaus 35

Die Aminosäuresequenz eines Proteins legt seinedreidimensionale Struktur fest 36

Spezifische Bindung und Übertragung vonKonformationsänderungen sind entscheidendeKriterien der Wirkung von Proteinen 38

Anhang: Die Säure-Base-Theorie 42

X INHALT

3. Die Erforschung von Proteinen 47

Proteine können durch Gelelektrophorese getrennt undanschließend sichtbar gemacht werden 48

Proteine lassen sich aufgrund ihrer Größe, Ladung undBindungsaffinität reinigen 50

Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Trennung vonBiomolekülen und zur Molekulargewichtsbestimmung 53

Das Molekulargewicht eines Proteins kann durchElektrospraymassenspektroskopie präzise bestimmtwerden 55

Aminosäuresequenzen können durch automatisiertenEdman-Abbau bestimmt werden 55

Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptidezerlegen, um die Analyse zu erleichtern 59

Die Technik der DNA-Rekombination hat dieProteinsequenzierung revolutioniert 61

Aminosäuresequenzen liefern vielfältige Informationen 62

Mit hochspezifischen Antikörpern kann man Proteinequantitativ bestimmen und lokalisieren 63

Die Konformation der Proteinhauptkette läßt sichdurch Circulardichroismus sehr genau bestimmen 65

Röntgenkristallographische Untersuchungen geben einBild von der dreidimensionalen Struktur auf atomarerEbene 67

Die magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR)kann die Struktur von Proteinen in Lösung aufklären 69

Peptide kann man mit automatisiertenFestphasenmethoden synthetisieren 71

4. DNA und RNA: Träger der Erbanlagen 79

Die DNA besteht aus vier verschiedenen Basen, die anein Rückgrat aus Zucker- und Phosphatgruppengebunden sind 79

Die Transformation von Pneumokokken durch DNAzeigte, daß Gene aus DNA bestehen 81

Die Entdeckung der DNA-Doppelhelix durch Watsonund Crick revolutionierte die Biologie 84

Bei der DNA-Replikation dienen die komplementärenStränge einander als Matrizen 86

Die DNA-Replikation ist semikonservativ 87

Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 89

DNA-Moleküle sind sehr lang 90

Einige DNA-Moleküle sind ringförmig und bildenSuperhelices 91

Die DNA wird von DNA-Polymerasen repliziert, dieihre Instruktionen von Matrizen beziehen 91

Einige Viren weisen während eines Teils ihresLebenszyklus einzelsträngige DNA auf 93

Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 93

Die Replikation von RNA-Tumorviren und anderenRetroviren verläuft über doppelhelikale DNA-Zwischenstufen 94

5. Der Fluß der genetischen Information 99

Unterschiedliche RNA-Sorten spielen Schlüsselrollenbei der Genexpression 100

Entdeckung der messenger-RNA, desInformationsträgers bei der Proteinsynthese 101

Hybridisierungsversuche zeigten, daß messenger-RNAzu ihrer DNA-Matrize komplementär ist 103

Die gesamte zelluläre RNA wird vonRNA-Polymerasen synthetisiert 103

Die RNA-Polymerase erhält ihre Instruktionen voneiner DNA-Matrize 104

Die Transkription beginnt in der Nähe vonPromotorstellen und endet an Terminationsstellen 105

Die transfer-RNA ist das Adaptermolekül bei derProteinsynthese 106

Die Aminosäuren werden - von einem bestimmtenStartpunkt aus - von jeweils drei Basen codiert 107

Die Entschlüsselung des genetischen Codes:Synthetische RNA kann als messenger dienen 108

Trinucleotide fördern die Bindung spezifischertransfer-RNA-Moleküle an die Ribosomen 110

Auch Copolymere mit definierter Sequenz halfen, den

Code aufzuklären 110

Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 112

Die messenger-RNA enthält Start- und Stopsignale fürdie Proteinsynthese 114Der genetische Code ist nahezu universell 114

Die Sequenzen der Gene und der von ihnen codiertenProteine sind colinear 115

Die meisten eukaryotisehen Gene sind Mosaiken aus

Introns und Exons 116

Viele Exons codieren Proteindomänen 118

In der Evolution entstand die RNA wahrscheinlich vorder DNA und den Proteinen 119

6. Die Erforschung der Gene 123

Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifischeFragmente 124

Restriktionsfragmente können durch Gelelektrophoresegetrennt und sichtbar gemacht werden 125

DNA-Sequenzen lassen sich durch spezifischechemische Spaltung bestimmen (Maxam-Gilbert-Methode) 126

DNA wird meistens durch kontrollierte Unterbrechungder Replikation sequenziert (Didesoxymethode nachSänger) 127

INHALT XI

DNA-Sonden und Gene können mit automatisiertenFestphasenmethoden synthetisiert werden

DNA kann durch Hybridisierung an Oligonucleotid-gittern (DNA-Chips) sequenziert werden

Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sindunentbehrliche Werkzeuge für die DNA-Rekombination

Plasmide und der Phage X sind bevorzugte Vektorenfür die DNA-Klonierung in Bakterien

Nach enzymatischer Spaltung von Genom-DNAkönnen spezifische Gene kloniert werden

Chromosomenwanderung erlaubt die effizienteAnalyse langer DNA-Bereiche

Ausgewählte DNA-Sequenzen können mit derPolymerasekettenreaktion (PCR) stark vermehrtwerden

Die PCR ist eine leistungsfähige Technik in dermedizinischen Diagnostik, der Forensik und dermolekularen Evolution

Mit mRNA hergestellte komplementäre DNA (cDNA)kann in Wirtszellen exprimiert werden

In Eukaryotenzellen eingebaute neue Gene könnenwirkungsvoll exprimiert werden

Transgene Tiere beherbergen und exprimieren Gene,die in ihre Keimbahn eingeführt wurden

Mit tumorinduzierenden (Ti-)Plasmiden kann manneue Gene in Pflanzenzellen einschleusen

Neuartige Proteine können durch ortsspezifischeMutagenese konstruiert werden

Die Technik der DNA-Rekombination hat neuePerspektiven eröffnet

II. Konformation, Dynamik und Funktion vonProteinen

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7. Porträt eines allosterischen Proteins

Die prosthetische Gruppe, die den Sauerstoff bindet,ist das Häm

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Myoglobin hat eine kompakte Struktur und einenhohen a-Helix-Anteil 157

Eine sterisch behinderte Umgebung der Hämgruppe istfür die reversible Oxygenierung unerläßlich 158

Die Bindung von Kohlenmonoxid wird durch dieAnwesenheit des distalen Histidins erschwert 161

Das zentrale Myoglobinexon codiert eine funktionelleHämbindungseinheit 162

Hämoglobin besteht aus vier Polypeptidketten 163

Die Röntgenstrukturanalyse des Hämoglobins: einVierteljahrhundert leidenschaftlicher Forschung 163

Die Hämoglobinuntereinheiten ähneln in ihrerdreidimensionalen Struktur stark dem Myoglobin 164

Allosterische Wechselwirkungen befähigenHämoglobin zum koordinierten Transport von O2, CO2

undH + 166

Die Bindung von Sauerstoff an Hämoglobin geschiehtkooperativ 166

Der Hill-Koeffizient ist ein Maß für die Kooperativität 167

Die kooperative Sauerstoffbindung des, Hämoglobinserleichtert den Sauerstofftransport 168

H + und CO2 fördern die Freisetzung von Sauerstoff(Bohr-Effekt) 168

BPG erniedrigt die Sauerstoffaffinität desHämoglobins 168

Fetales Hämoglobin besitzt eine größereSauerstoffaffinität als das Hämoglobin der Mutter 169

Durch Oxygenierung ändert sich die Quartärstrukturvon Hämoglobin auffallend 169

Wenn Sauerstoff bindet, ändert sich dieQuartärstruktur, da er das Eisenatom in diePorphyrinebene hineinbewegt 171

BPG vermindert die Sauerstoff äffinität durchQuervernetzung von Desoxyhämoglobin 172

Kohlendioxid bindet sich an die endständigenAminogruppen des Hämoglobins und erniedrigt seineSauerstoffaffinität 173

Desoxygenierung erhöht die Affinität verschiedenerprotonenbindender Zentren 173

Nach dem Sequenzmodell für allosterischeWechselwirkungen ändert eine Untereinheit nach deranderen ihre Konformation 174

Nach dem Symmetriemodell für allosterischeWechselwirkungen ändern alle Untereinheiten ihreKonformation gemeinsam 175

Kommunikation innerhalb eines Proteinmoleküls 176

Sichelförmige Erythrocyten bei einem Fall vonschwerer Anämie 177

Sichelzellanämie ist ein erblicher, chronischerhämolytischer Defekt 177

XII INHALT

Die Löslichkeit des desoxygeniertenSichelzellhämoglobins ist ungewöhnlich gering 178

Entdeckung einer Molekularkrankheit: eine einzigeAminosäure in der ß-Kette ist mutiert 178

„Klebrige" Bereiche auf dem desoxygeniertenHämoglobin S führen zu faserigen Präzipitaten 179

Das häufige Auftreten des Sichelzellgens hängt mitdem gegen Malaria verliehenen Schutz zusammen 181

Fetale DNA kann man auf das Sichelzellgen hinüberprüfen 181

Die Molekularpathologie des Hämoglobins 182

Thalassämien sind genetische Defekte derHämoglobinsynthese 183

Auswirkungen der Entdeckung vonMolekularkrankheiten 184

8. Enzyme: Grundlegende Konzepte und Kinetik 191

Enzyme besitzen gewaltige katalytische Aktivität 191

Enzyme sind hochspezifisch 192

Die katalytische Aktivität vieler Enzyme istregulierbar 193

Enzyme wandeln verschiedene Energieformenineinander um 194

Die freie Energie ist die wichtigste thermodynamischeFunktion in der Biochemie 194

Die Beziehung zwischen der Veränderung der freienStandardenergie und der Gleichgewichtskonstanteneiner Reaktion 196

Enzyme können Reaktionsgleichgewichte nichtverschieben 197

Enzyme beschleunigen Reaktionen durchStabilisierung von Übergangszuständen 198

Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist dererste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 198

Einige zentrale Eigenschaften aktiver Zentren 199

Das Michaelis-Menten-Modell erklärt die kinetischenEigenschaften vieler Enyzme 201

Vmax und KM können durch Variation derSubstratkonzentration ermittelt werden 203

Die Bedeutung von KM und Vmax 204

Das kinetische Optimum der enzymatischen Katalyse:Das kcat/KM-Kriterium 205

Enzyme können durch spezifische Moleküle gehemmtwerden 206

Kompetitive und nichtkompetitive Hemmung könnenkinetisch unterschieden werden 208

Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 209

Analoga des Übergangszustands sind starkeEnzyminhibitoren 210

Verwendet man Analoga des Übergangszustands als Im-munogene, lassen sich katalytische Antikörper gewinnen 211

Penicillin hemmt irreversibel ein Schlüsselenzym derZellwandsynthese in Bakterien 213

9. Katalytische Strategien 219

Flemings Entdeckung des Lysozyms 219

Lysozym spaltet die Bakterienzellwand 220

Lysozym ist ein kompaktes Protein mit komplexer

Faltung 221

Die Identifizierung des aktiven Zentrums im Lysozym 221

Die Bindungsweise von tri-/V-Acetylglucosamin,

einem kompetitiven Inhibitor 222

Von der Struktur zum enzymatischen Mechanismus 223

Ein Carbeniumion ist ein entscheidendesZwischenprodukt der Katalyse 225Experimentelle Befunde stützen den postuliertenMechanismus 227Bei der Hydrolyse von RNA durch Ribonuclease Atritt intermediär ein zyklisches Phosphat auf 228

Phosphor bildet bei der RNA-Hydrolyse einenpentakovalenten Übergangszustand 229

Carboxypeptidase A: Ein zinkhaltiges proteolytischesEnzym 230

Die Substratbindung löst am aktiven Zentrum derCarboxypeptidase A große strukturelle Änderungen aus 231

Ein Zinkion im aktiven Zentrum aktiviert einWassermolekül 233

Chymotrypsin ist eine Serinprotease 233

Während der Katalyse wird ein Teil desSubstratmoleküls kovalent an Chymotrypsin gebunden 234

Die Acylgruppe wird von einem ungewöhnlichreaktiven Serinrest des Enzyms gebunden 235

Nachweis der katalytischen Rolle von Histidin 57durch Affinitätsmarkierung 236

Serin, Histidin und Aspartat bilden im Chymotrypsineine katalytische Triade 236

Während der Katalyse entsteht vorübergehend eintetraedrisches Zwischenprodukt 237

Trypsin und Elastase: Variationen zum ThemaChymotrypsin 238

Die vier Hauptfamilien der proteolytischen Enzymesind Serin-, Zink-, Thiol- und Aspartatproteasen 239

Die katalytisch wirksame Anordnung in Pepsin bestehtaus einem aktivierten Wassermolekül zwischen zweiAspartaten 240

Eine Aspartatprotease ist für die Replikation desmenschlichen Immunschwäche-Virus (HIV) notwendig 241

Auch RNA-Moleküle können sehr wirksameKatalysatoren sein 242

INHALT XIII

10. Regulatorische Strategien 249

Die Aspartat-Transcarbamoylase unterliegt derFeedback-Hemmung durch das Endprodukt derPyrimidinbiosynthese 250

Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus trennbarenregulatorischen und katalytischen Untereinheiten 251

Röntgenanalysen enthüllten die Struktur der ATCaseund ihres Komplexes mit einem Bisubstratanalogon 252

Allosterische Wechselwirkungen in der ATCasewerden von großen Veränderungen der Quartärstrukturvermittelt 254

Die Bindung der Substrate an die ATCase führt zu einemvollständig symmetrischen allosterischen Übergang 255

ATP und CTP regulieren die ATCase-Aktivität durchBeeinflussung des Gleichgewichts zwischen T- undR-Form 256

Phosphorylierung ermöglicht eine äußerst wirksameRegulation der Aktivität bestimmter Proteine 256

Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA)durch Freisetzung ihrer katalytischen Untereinheit 258

ATP und Substratprotein binden sich an eine tiefe Spalteder katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 258

Viele Enzyme werden durch eine spezifischeproteolytische Spaltung aktiviert 259

Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltungeiner einzigen Peptidbindung aktiviert 260

Die proteolytische Aktivierung von Chymotrypsinogenläßt eine Substratbindungstelle entstehen 262

Bei der Aktivierung von Trypsinogen wird eine sehrbewegliche Region geordnet 262

Pepsinogen spaltet sich in saurem Milieu selbst zumhochaktiven Pepsin 263

Der Pankreas-Trypsininhibitor bindet sich sehr fest andas aktive Zentrum des Trypsins 263

Eine ungenügende Aktivität von arAntitrypsin führtzur Zerstörung der Lunge und zum Emphysem 264

Die Blutgerinnung erfolgt über eine Kaskade vonZymogenaktivierungen 264

Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibringerinnselumgewandelt 266

Thrombin ist homolog zu Trypsin 266

Vitamin K ist zur Synthese von Prothrombin undanderen calciumbindenden Proteinen notwendig 267

Die Bluterkrankheit (Hämophilie) verriet einen frühenGerinnungsschritt 268

Der mit der Technik der DNA-Rekombination pro-duzierte antihämophile Faktor ist therapeutisch wirksam 269

Thrombin und andere Serinproteasen derGerinnungskaskade werden irreversibel durchAntithrombin III gehemmt 269

Plasmin löst Fibringerinnsel auf 270

11. Struktur und Dynamik von Membranen 277

Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grundlage fürdie Vielfalt biologischer Membranen 278

Phospholipide stellen den größten Anteil derMembraniipide 278

In vielen Membranen kommen außerdem Glykolipideund Cholesterin vor 281

Membraniipide sind amphipathische Moleküle miteinem hydrophilen und einem hydrophoben Teil 282

Amphipathische Moleküle bilden eine gerichtetemonomolekulare Schicht an einer Luft-Wasser-Grenzfläche 283

Phospholipide und Glykolipide bilden in wäßrigenMedien leicht bimolekulare Schichten 284

Lipiddoppelschichten sind nichtkovalente, kooperativeStrukturen 285

Lipidvesikel (Liposomen) und planareDoppelschichtmembranen sind wertvolleModellsysteme 285

Lipiddoppelschichten sind für Ionen und die meisten

polaren Moleküle praktisch nicht permeabel 286

Transportantibiotika sind Carrier oder Kanalbildner 287

Der Ionenfluß durch einen einzigen Kanal in derMembran kann gemessen werden 288Proteine bewerkstelligen die meistenMembranvorgänge 289

Viele Membranproteine durchspannen dieLipiddoppelschicht 290

Lipide und zahlreiche Proteine können in derMembranebene rasch diffundieren 291

Membranproteine wandern nicht von einerMembranseite zur anderen, Membraniipide nur sehrlangsam 293

Biologische Membranen sind flüssige Mosaike ausLipiden und Proteinen 293

Alle biologischen Membranen sind asymmetrisch 294

Die Membranfluidität wird von derFettsäurezusammensetzung und vom Cholesteringehaltbestimmt 294

Kohlenhydrateinheiten sitzen auf der extrazellulärenSeite der Plasmamembran 295

Man kann aus gereinigten Komponentenfunktionsfähige Membransysteme rekonstituieren 296

Glycophorin, ein Transmembranprotein, bildet eineKohlenhydrathülle um Erythrocyten 298

Transmembranhelices können ausAminosäuresequenzen exakt vorausgesagt werden 299

Spectrin bildet ein Membranskelett, das es denErythrocyten ermöglicht, starken Scherkräftenstandzuhalten 300

XIV INHALT

Elektronenmikroskopische Untersuchungen undRöntgenstrukturanalysen kristalliner Membranproteinesind höchst aufschlußreich 301

12. Membrankanäle und -pumpen 309

Der Acetylcholinrezeptorkanal vermittelt dieWeiterleitung von Nervensignalen über Synapsen 310

Die fünf Untereinheiten des Acetylcholinrezeptors sindsymmetrisch um die Pore herum angeordnet 311

Mit Patch-clamp-Leitfähigkeitsmessungen kann mandie Aktivität eines einzelnen Kanals bestimmen 312

Xenopus-EizeWen exprimieren mikroinjizierte mRNAs,die Untereinheiten des Acetylcholinrezeptors codieren 313

Die Bindung von zwei Molekülen Acetylcholin öffnetvorübergehend eine kationenselektive Pore 314

Aktionspotentiale entstehen durch vorübergehendeÄnderungen der Na+- und K+-Permeabilität 316

Tetrodotoxin und Saxitoxin sind wirksameNeurotoxine, da sie Natriumkanäle blockieren 317

In Lipiddoppelschichten eingebaute gereinigteNatriumkanäle sind funktionsfähig 318

Die vier sich wiederholenden Einheiten desNatriumkanals bilden eine stark selektive Pore 319

Ein Kanal ist spannungssensitiv, wenn sich bei derÖffnung der Pore geladene Gruppen durch dieLipiddoppelschicht bewegen 320

Vier positiv geladene Transmembranhelices dienen alsSpannungssensoren 321

Wie die Natriumkanäle haben auch die Kaliumkanäle

S4-Spannungssensoren 322

Kaliumkanäle sind hochselektiv 323

Die Inaktivierung erfolgt durch den Verschluß derPore: das Kugel-Ketten-Modell 324Gap junctions ermöglichen den Fluß von Ionen undkleinen Molekülen zwischen kommunizierendenZellen 324

Membrankanäle zeigen viele wiederkehrende Motive 326

Aktiver Transport benötigt die gekoppelte Zufuhrfreier Energie 327

Der Transport von Natrium- und Kaliumionen über diePlasmamembran wird durch ATP-Hydrolyseangetrieben 328

Die Bindungshöhlung ist bei jedem Transportzyklusabwechselnd zur Zellinnen- und zur Zellaußenseitegerichtet 330

Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe, indemes ihre Dephosphorylierung blockiert 331

Calciumionen werden durch ähnliche ATPasen ausdem Cytosol gepumpt 332

Der Natriumgradient über die Membran kannangezapft werden, um Ionen und Moleküle zu pumpen 334

Viele bakterielle Transportsysteme werden von einemProtonenfluß über die Zellmembran betrieben 334

Das Bacteriorhodopsin ist eine lichtgetriebeneProtonenpumpe in Halobakterien 335

13. Signalübertragungsprozesse 343

Bakterien besitzen Chemorezeptoren, die aufLockstoffe und Schreckstoffe reagieren und Signale andie Geißeln senden 344

Die Richtung der Geißeldrehung bestimmt, obBakterien gleichförmig schwimmen oder taumeln 344

Bakterien reagieren auf zeitliche, nicht auf plötzlicheräumliche Gradienten 345

Vier Arten von Chemorezeptoren übertragen Signaledurch die Plasmamembran 346

Eine vom Rezeptor ausgelöstePhosphorylierungskaskade kontrolliert die Richtungder Geißeldrehung 347

Die Anpassung an chemotaktische Reize wird durchdie reversible Methylierung von Chemorezeptorenvermittelt 349

Eine Stäbchenzelle der Netzhaut kann von einemeinzigen Photon erregt werden 350

Rhodopsin, das Photorezeptorprotein derStäbchenzellen, gehört zu einer Familie vonRezeptoren mit sieben Helices 352

Der Sehvorgang wird durch die Photoisomerisierungvon ll-czs-Retinal eingeleitet 353

Photoerregtes Rhodopsin aktiviert eine G-Protein-kaskade, die zur Hydrolyse von zyklischem GMP führt 354

Der Verschluß von kationenspezifischen Kanälendurch die Hydrolyse von zyklischem GMP erzeugteinen Nervenimpuls 356

Die lichtinduzierte Senkung des Calciumspiegelskoordiniert die Regeneration und Adaptation 357

Das Farbensehen wird von drei Zapfenrezeptorenvermittelt, die Homologe des Rhodopsins sind 358

Zyklisches AMP, ein „zweiter Bote" bei der Wirkungvieler Hormone, wird von der Adenylat-Cyclasegebildet 359

Sieben-Helix-Rezeptoren aktivieren die Adenylat-Cyclase durch ein stimulatorisches G-Protein (Gs) 360

Zyklisches AMP stimuliert die Phosphorylierung vielerZielproteine durch die Protein-Kinase A (PKA) 362

Die rezeptorvermittelte Hydrolyse vonPhosphatidylinositolbisphosphat erzeugt zweiMessenger 363

Inositol-l,4,5-trisphosphat (IP3) öffnet Kanäle,wodurch Calciumionen aus intrazellulären Speichernfreigesetzt werden 364

Diacylglycerin aktiviert die Protein-Kinase C (PKC),die viele Zielproteine phosphoryliert 365

INHALT XV

Sieben-Helix-Rezeptoren und G-Proteine spielenSchlüsselrollen in verschiedenenSignalübertragungsprozessen 366

Das Calciumion ist ein ubiquitärer cytosolischerBotenstoff 367

EF-Hände sind wiederkehrende calciumbindendeModule 368

Calmodulin stimuliert nach Bindung von Calciumviele Enzyme und Transportproteine 369

Membrandurchspannende Rezeptor-Tyrosin-Kinasenkontrollieren Zellwachstum und -differenzierung 370

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen werden durchligandeninduzierte Dimerisierung aktiviert 371

Die SH2-Domänen von Zielproteinen erkennenaktivierte Tyrosin-Kinase-Rezeptoren 372

Viele krebsauslösende Gene (Oncogene) codierenveränderte signalübertragende Proteine 373

Mutationen im ras-Gen, welche seine GTPase-Aktivität blockieren, lösen Krebs aus 374

Ras ist von zentraler Bedeutung für die Kontrolle derZellentwicklung 375

Antigen-Antikörper-Komplexe lösen dieKomplementkaskade aus, die zur Lyse von Zielzellenführt 396

Verschiedene Antikörperklassen werden durch das„Springen" von VH-Genen gebildet 397

Cytotoxische T-Zellen zerstören infizierte Zellen, diean MHC-Klasse-I-Proteine gebundene fremde Peptidepräsentieren 398

Helfer-T-Zellen stimulieren B-Zellen, die fremde, anMHC-Klasse-II-Proteine gebundene Peptidepräsentieren 399

Die Proteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes(MHC) sind sehr verschiedenartigeAntigenpräsentatoren 400

Peptide, die von MHC-Proteinen präsentiert werden,besetzen eine tiefe, von a-Helices flankierte Spalte 401

T-Zell-Rezeptoren sind antikörperähnliche Proteine mitvariablen und konstanten Regionen 402

CD8 auf cytotoxischen und CD4 auf Helfer-T-Zellenarbeiten mit dem T-Zell-Rezeptor zusammen 403

Menschliche Immunschwächeviren unterdrücken dasImmunsystem durch die Zerstörung von Helfer-T-Zellen 404

14. Antikörper und T-Zell-Rezeptoren 381

Spezifische Antikörper werden nach Kontakt miteinem Antigen synthetisiert 382

Antikörper werden durch Selektion, nicht durchInstruktion gebildet 383

Antikörper bestehen aus antigenbindenden Fragmentenund Effektorfragmenten 384

Monoklonale Antikörper fast jeder erwünschtenSpezifität sind leicht herzustellen 385

Leichte (L) und schwere (H) Antikörperkettenbestehen aus einer variablen (V-) und einer konstanten(C-)Region 387

Immunglobuline bestehen aus homologen Domänen 388

Die Immunglobulinfaltung, ein Doppelblatt aus/^-Strängen, bietet ein flexibles Grundgerüst zurErzeugung von Vielfalt 389

Röntgenstrukturanalysen zeigten, wie AntikörperHaptene und Antigene binden 390

Variable und konstante Regionen werden vongetrennten Genen codiert, die verknüpft werden 392

Für die variablen Regionen der L- und H-Ketten gibtes mehrere hundert Gene 392

/-Gene (joining) und D-Gene idiversity) erhöhen dieAntikörpervielfalt 393

Durch kombinatorische Verknüpfung und somatischeMutation können mehr als 108 Antikörper gebildetwerden 394

Fünf Immunglobulinklassen vermittelnunterschiedliche Effektorfunktionen 395

15. Molekulare Motoren 411

Ein Muskel besteht aus interagierenden dicken unddünnen Proteinfilamenten 412

Die dicken und dünnen Filamente schieben sichineinander, wenn sich der Muskel kontrahiert 413

Myosin bildet die dicken Filamente, hydrolysiert ATPund bindet reversibel Aktin 414

Myosin besteht aus zwei globulären Köpfen, die miteinem langen superspiralisierten a-Helix-Schwanzverbunden sind 415

Aktin polymerisiert zu dünnen Filamenten 417

Die Polarität der dicken und dünnen Filamente kehrtsich in der Mitte eines Sarkomers um 418

Die Kontraktionskraft entsteht durchKonformationsänderungen der Myosin-Sl-Köpfe 419

Mit Myosin beschichtete Kügelchen wandern in einerRichtung an gerichteten Aktinfäden entlang 421

Troponin und Tropomyosin vermitteln die Regulationder Muskelkontraktion durch Calciumionen 423

Aktin und Myosin haben in fast allenEukaryotenzellen kontraktile Funktionen 424

Der Schlag von Cilien und Geißeln wird von einerdurch Dynein induzierten Gleitbewegung derMikrotubuli verursacht 425

Die schnelle GTP-betriebene Assoziation undDissoziation von Mikrotubuli ist ein zentrales Ereignisder Morphogenese 427

Kinesin bewegt Vesikel und Organellen in einerRichtung an Mikrotubulusbahnen entlang 429

XVI INHALT

Ein einziger Kinesinmotor kann ein Vesikel auf einerMikrotubulusbahn bewegen 431

Bakterien bewegen sich durch Drehung ihrer Geißelnfort 432

Die Geißeldrehung der Bakterien wird von einemProtonenfluß angetrieben 432

16. Proteinfaltung und -design 439

Proteine falten sich durch zunehmende Stabilisierungvon Zwischenprodukten statt durch zufällige Suche 440

Molten globales, die native Sekundärstrukturenenthalten, entstehen früh im Verlauf der Faltung 441

Ein Ramachandran-Plot zeigt die erlaubtenKonformationen der Hauptkette 442

Aminosäurereste haben unterschiedliche Neigungenzur Ausbildung von a-Helices, /7-Faltblatt-Strukturenund ^-Schleifen 444

a-Helices und /^-Faltblätter bilden Faltungsmotive(Supersekundärstrukturen) 445

Teilweise gefaltete Zwischenprodukte können

entdeckt, abgefangen und charakterisiert werden 447

Lysozym hat mehrere parallele Faltungswege 449

Native Zwischenprodukte mit Disulfidbrücken prägendie Faltung eines Trypsininhibitors 449Subdomänen können sich in native Strukturen falten 451

Die Proteinfaltung wird in vivo von Isomerasen undChaperonen katalysiert 452

Im Verlauf der Evolution wurden viele Proteine aufgeringe Stabilität hin selektiert 453

Ganz unterschiedliche Aminosäuresequenzen könnenzu verblüffend ähnlichen Proteinfaltungen führen 455

Es gibt vielversprechende Ansätze, diedreidimensionale Struktur eines Proteinsvorherzusagen 455

Proteindesign erlaubt es, unser Verständnisgrundlegender Prinzipien zu überprüfen und nützlicheneue Moleküle zu entwerfen 457

III. Stoffwechselenergie: Erzeugung undSpeicherung 465

17. Der Stoffwechsel: Konzepte und Grundmuster

Eine thermodynamisch ungünstige Reaktion kanndurch eine begünstigte angetrieben werden

ATP ist die universelle Währung der freien Energie inbiologischen Systemen

ATP wird kontinuierlich gebildet und verbraucht

Die strukturelle Grundlage für das hohePhosphorylübertragungspotential des ATP

Creatinphosphat ist ein Reservoir für energiereichesPhosphat im Muskel

Die ATP-Hydrolyse verschiebt das Gleichgewichtgekoppelter Reaktionen um einen Faktor von 108

NADH und FADH2 sind die wichtigsten Elektronen-Carrier bei der Oxidation von Brennstoffmolekülen

NADPH ist der wichtigste Elektronendonor beireduktiven Biosynthesen

Coenzym A ist ein universeller Carrier fürAcylgruppen

Aktivierte Carrier zeigen beispielhaft den modularenAufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels

Die meisten wasserlöslichen Vitamine sindBestandteile von Coenzymen

Fettlösliche Vitamine sind an so unterschiedlichenProzessen wie der Blutgerinnung und dem Sehvorgangbeteiligt

Ascorbat (Vitamin C) wird für die Hydroxylierung vonProlinresten im Kollagen benötigt

Die einzelnen Abschnitte der Energiegewinnung ausNahrungsstoffen

Stoffwechselprozesse werden auf drei grundlegendeArten reguliert

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INHALT XVII

Mit der magnetischen Kernresonanzspektroskopiekann man Stoffwechselvorgänge in intaktenOrganismen verfolgen 481

Die zentrale Rolle der Ribonucleotide im Stoffwechselspiegelt ihren frühen Ursprung wider 482

18. Kohlenhydrate 487

Monosaccharide sind Aldehyde oder Ketone mit vielenHydroxylgruppen 488

Pentosen und Hexosen zyklisieren zu Furanose- undPyranoseringen 490

Die Konformation der Pyranose- und Furanoseringe 493

Kohlenhydrate sind mit Alkoholen und Aminen durchglykosidische Bindungen verknüpft 493

Zur Energieerzeugung und bei Biosynthesen sindphosphorylierte Zucker unentbehrliche Intermediate 494

Saccharose, Lactose und Maltose sind die häufigstenDisaccharide 495

Die meisten Erwachsenen vertragen keine Milch, weilihnen die Lactase fehlt 496

Glykogen, Stärke und Dextran sind mobilisierbareGlucosespeicher 496

Die Cellulose, das wichtigste strukturbildende Polymerder Pflanzen, besteht aus linearen Glucoseketten 497

Glykosaminoglykane sind anionischePolysaccharidketten aus repetitivenDisaccharideinheiten 498

Oligosaccharide sind an integrale Membranproteineund viele sezernierte Proteine geheftet 499

Als Lectine bezeichnete kohlenhydratbindendeProteine vermitteln viele biologischeErkennungsprozesse 500

Die Zelladhäsion wird durch das Wechselspielzwischen Selectinen und ihren Kohlenhydratpartnerngesteuert 502

19. Die Glykolyse 507

Die wichtigsten Strukturen und Reaktionen im

Überblick 508

Bildung von Fructose-l,6-bisphosphat aus Glucose 509

Entstehung von Glycerinaldehyd-3-phosphat durchSpaltung und Isomerisierung 511Energieerhaltung: Phosphorylierung und Oxidation desGlycerinaldehyd-3-phosphats sind miteinanderverbunden 512

Bildung von ATP aus 1,3-Bisphosphoglycerat 512

Bildung von Pyruvat und Erzeugung eines zweitenATP-Moleküls 513

Der Energiegewinn aus der Umwandlung von Glucosein Pyruvat 513

Der Eintritt von Fructose und Galactose in die

Glykolyse 515

Wenn die Transferase fehlt, ist Galactose stark toxisch 517

Die Phosphofructokinase ist das Schlüsselenzym beider Kontrolle der Glykolyse 517Ein reguliertes bifunktionelles Enzym synthetisiertFructose-2,6-bisphosphat und baut es ab 518

Hexokinase und Pyruvat-Kinase bestimmen ebenfallsdie Geschwindigkeit der Glykolyse 519

Verschiedene Schicksale des Pyruvats: Ethanol, Lactatoder Acetyl-Coenzym A 521

Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielenDehydrogenasen sehr ähnlich 522

Induced fit bei der Hexokinase: Glucose verschließtden Spalt des aktiven Zentrums 523

Die Aldolase bildet mit Dihydroxyacetonphosphat eineSchiff-Base 523

Kinetische Perfektion bei der Katalyse:Die Triosephosphat-Isomerase in Aktion 524

Bei der Oxidati on des Glycerinaldehyd-3-phosphatsentsteht ein Thioester 525

Arsenat, ein Phosphatanalogon, wirkt als Gift durchdie Entkopplung von Oxidation und Phosphorylierung 527

2,3-Bisphosphoglycerat, ein allosterischer Effektor desHämoglobins, entsteht aus 1,3-Bisphosphoglycerat 527

Enolphosphate sind leistungsfähigePhosphorylgruppendonoren 528

Eine Gruppe von Transportproteinen ermöglicht es derGlucose, in tierische Zellen zu gelangen oder sie zuverlassen 529

20. Der Citratzyklus 535

Die Entstehung des Acetyl-CoA aus Pyruvat 535

Ein Überblick über den Citratzyklus 536

Citrat entsteht durch Kondensation von Oxalacetat undAcetyl-Coenzym A 536

Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 537

Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxylierungin a-Ketoglutarat überführt 537

Succinyl-CoA entsteht durch oxidativeDecarboxylierung von a-Ketoglutarat 537

Eine energiereiche Phosphatbindung geht ausSuccinyl-CoA hervor 538

Die Regenerierung von Oxalacetat durch Oxidation

von Succinat 538

Die Stöchiometrie des Citratzyklus 539

Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex ist einmultimeres Aggregat aus drei Arten von Enzymen 541Eine Variation des Multienzymprinzips:Der a-Ketogiutarat-Dehydrogenase-Komplex 544

XVIII INHALT

Beriberi beruht auf Thiaminmangel 545

Die Konformation der Citrat-Synthase verändert sichstark bei der Bindung von Oxalacetat 545

Symmetrisch aufgebaute Moleküle könnenasymmetrisch reagieren 547

Der Wasserstofftransfer durch NAD+-Dehydrogenasenerfolgt stereospezifisch 548

Der Citratzyklus liefert zahlreicheBiosynthesevorstufen 549

Der Glyoxylatzyklus ermöglicht es Pflanzen undBakterien, auf Acetat zu wachsen 550

Bei Bakterien wird die Isocitrat-Dehydrogenase durchPhosphorylierung im aktiven Zentrum inaktiviert 551

Die Regulation des Pyruvat-Dehydrogenase-

Komplexes erfolgt durch reversible Phosphorylierung 551

Kontrolle des Citratzyklus 552

Anhang: Das RS-System der Chiralität 553

21. Die oxidative Phosphorylierung 557

Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten

in den Mitochondrien statt 558

Redoxpotentiale und Änderungen der freien Energie 559

Eine Potentialdifferenz von 1,14 V zwischen NADHund O2 treibt die Elektronentransportkette an 561Die Atmungskette besteht aus drei Protonenpumpen,die über zwei mobile Elektronen-Carrier verbundensind 562

Am Anfang der Atmungskette werden Elektronen mithohem Potential vom NADH auf dieNADH-Q-Reduktase übertragen 562

Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 565

Über Ubichinol (QH2) treten Elektronen vom FADH2

der Flavoproteine ebenfalls in die Atmungskette ein 565

Die Elektronen fließen vom Ubichinol über dieCytochrom-Reduktase zum Cytochrom c 565

Die Cytochrom-Oxidase katalysiert den Transfer vonElektronen vom Cytochrom c zum O2 567

Elektrostatische Wechselwirkungen sind zurAnkopplung des Cytochroms c an seineReaktionspartner entscheidend 569

Elektronen können zwischen Gruppen übertragenwerden, die nicht miteinander in Kontakt stehen 570

Die Konformation des Cytochroms c blieb imwesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre langkonstant 571

Elektronenübertragungen in der Atmungskette könnendurch spezifische Inhibitoren blockiert werden 572

Oxidation und Phosphorylierung sind über eineprotonenmotorische Kraft gekoppelt 572

Eine protonenleitende Einheit Fo und eine katalytischeEinheit Fj bilden einen Enzymkomplex zurATP-Synthese 574

Der Protonenfluß durch die ATP-Synthase führt zurFreisetzung von fest gebundenem ATP 575

Die Elektronen des cytosolischen NADH gelangendurch Shuttle-Systeme in die Mitochondrien 577

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit demAustritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokasegekoppelt 578

Die mitochondrialen Transporter für Metabolitenhaben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 579

Die vollständige Oxidation der Glucose ergibt etwa30 ATP 579

Die Geschwindigkeit der oxidativen Phosphorylierung

wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 581

Ein Kurzschluß im Protonengradienten erzeugt Wärme 581

Das Superoxidradikal und andere toxische Derivatedes O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 582Energieübertragung durch Protonengradienten:Ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 583

22. Der Pentosephosphatweg und dieGluconeogenese 589

Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH undC5-Zucker 589

Zwei NADPH werden bei der Umwandlung vonGlucose-6-phosphat in Ribulose-5 -phosphat erzeugt 590

Über ein Endiol wird Ribulose-5-phosphat zu Ribose-5-phosphat isomerisiert 590

Pentosephosphatweg und Glykolyse sind über dieTransketolase und die Transaldolase miteinanderverbunden 591

Die Geschwindigkeit des Pentosephosphatzyklus wirdvom NADP+-Spiegel kontrolliert 592

Die Verwertung des Glucose-6-phosphats hängt vomBedarf an NADPH, Ribose-5 -phosphat und ATP ab 593

Der Pentosephosphatweg ist im Fettgewebe weitausaktiver als in der Muskulatur 595

TPP, die prosthetische Gruppe der Transketolase,überträgt einen aktivierten C2-Aldehyd 596

Das aktivierte Dihydroxyaceton wird von derTransaldolase als Schiff-Base gebunden 597

Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenaseruft eine arzneimittelinduzierte hämolytische Anämiehervor 597

Die Glutathion-Reduktase überträgt Elektronen mittelsFAD von NADPH auf oxidiertes Glutathion 599

Glucose kann aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufensynthetisiert werden 599

Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 600

INHALT XIX

Biotin ist ein mobiler Carrier von aktiviertem CO2 602

Die Pyruvat-Carboxylase wird durch Acetyl-CoAaktiviert 603

Oxalacetat wird in das Cytosol eingeschleust undin Phosphoenolpyruvat umgewandelt 603

Sechs energiereiche Phosphatbindungen müssen fürdie Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendetwerden 604

Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprokreguliert 604

Substratzyklen verstärken Stoffwechselsignale underzeugen Wärme 606

Das bei der Muskelkontraktion entstehende Lactat undAlanin wird in der Leber in Glucose umgewandelt 607

23. Der Glykogenstoffwechsel 613

Die Phosphorylase katalysiert die phosphorolytischeSpaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 614

Ein debranching enzyme ist ebenfalls zumGlykogenabbau notwendig 615

Die Phosphoglucomutase wandelt Glucose-1-phosphatin Glucose-6-phosphat um 616

Die Leber enthält Glucose-6-phosphatase, einHydrolyseenzym, das der Muskulatur fehlt 617

Synthese und Abbau des Glykogens verlaufen auf

getrennten Wegen 618

UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glucose 618

Die Glykogen-Synthase katalysiert die Übertragungvon Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsendeKette 619Ein Verzweigungsenzym {branching enzyme) bildeta-l,6-Bindungen 620

Das Glykogen ist ein Glucosespeicher mit großemNutzeffekt 620

Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischenSpaltung von Glykogen beteiligt 621

Die Phosphorylase wird durch allosterischeWechselwirkungen und reversible Phosphorylierungreguliert 622

Strukturveränderungen an der Kontaktfläche derUntereinheiten werden auf die katalytischen Zentrenübertragen 623

Die Phosphorylase-Kinase wird durchPhosphorylierung und Calciumionen aktiviert 625

Die Glykogen-Synthase wird durch diePhosphorylierung eines spezifischen Serinrestesinaktiviert 625

Eine cAMP-Kaskade steuert koordiniert die Syntheseund den Abbau von Glykogen 626

Die Protein-Phosphatase 1 kehrt die Steuerungseffekteder Kinasen auf den Glykogenstoffwechsel um 627

Insulin stimuliert die Glykogensynthese, indem es dieProtein-Phosphatase 1 aktiviert 628

Der Glykogenstoffwechsel in der Leber reguliert denBlutglucosespiegel 629

Verschiedene genetisch bedingteGlykogenspeicherkrankheiten sind bekannt 630

24. Der Fettstoffwechsel 635

Die Nomenklatur der Fettsäuren 636

Fettsäuren variieren in Kettenlänge und Sättigungsgrad 636

Triacylglycerine stellen hochkonzentrierteEnergiespeicher dar 637

Triacylglycerine werden durch cAMP-gesteuerteLipasen hydrolysiert 637

Fettsäuren werden durch sequentielle Abspaltung vonC2-Einheiten abgebaut 638

Vor der Oxidation werden Fettsäuren an Coenzym Agebunden 638

Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsäurenin die mitochondriale Matrix 639

Acetyl-CoA, NADH und FADH2 werden in jederRunde der Fettsäureoxidation erzeugt 640

Die vollständige Oxidation von Palmitat liefert106 ATP 642

Zur Oxidation ungesättigter Fettsäuren sind eineIsomerase und eine Reduktase erforderlich 643

Ungeradzahlige Fettsäuren liefern im letztenThiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 643

Wenn der Fettabbau vorherrscht, entstehenKetonkörper aus Acetyl-CoA 644

In einigen Geweben ist Acetoacetat der

Hauptbrennstoff 645

Tiere können Fettsäuren nicht in Glucose umwandeln 645

Synthese und Abbau der Fettsäuren erfolgen aufgetrennten Wegen 646Der entscheidende Schritt in der Fettsäuresynthese istdie Bildung von Malonyl-Coenzym A 646

Die Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese sind an

ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebunden 647

Der Verlängerungszyklus in der Fettsäuresynthese 648

Die Stöchiometrie der Fettsäuresynthese 650Fettsäuren werden in Eukaryoten von einemmultifunktionellen Enzymkomplex synthetisiert 650

Die flexible Phosphopantetheineinheit des ACPtransportiert das Substrat von einem aktiven Zentrumzum nächsten 651

Citrat transportiert Acetylgruppen zurFettsäuresynthese aus den Mitochondrien in dasCytosol 652

Die Quellen des NADPH für die Fettsäuresynthese 653

XX INHALT

Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schlüsselrollebei der Kontrolle des Fettsäurestoffwechsels 654

Die Verlängerung der Fettsäuren und die Einführungvon Doppelbindungen werden von zusätzlichenEnzymen durchgeführt 655

Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfachungesättigten Fettsäuren ab 656

Aspirin hemmt die Synthese der Prostaglandine durchAcetylierung der Cyclooxygenäse 658

25. Der Aminosäureabbau und der Harnstoffzyklus 663

a-Aminogruppen werden durch oxidativeDesaminierung von Glutamat in Ammoniumionenüberführt 664

In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischenprodukt 665

Der Spalt im aktiven Zentrum der Aspartat-Aminotransferase schließt sich, wenn das Substrat alsSchiff-Base gebunden wird 666

Pyridoxalphosphat, ein außerordentlich vielseitigesCoenzym, katalysiert zahlreiche Reaktionen vonAminosäuren 667

Serin und Threonin können direkt desaminiert werden 668

NH4 wird bei den meisten terrestrischen Wirbeltierenin Harnstoff umgewandelt und dann ausgeschieden 668

Der Harnstoffzyklus ist mit dem Citratzyklusverbunden 670

Ererbte Defekte im Harnstoffzyklus verursachenHyperammonämie und können zu Gehirnschädigungenführen 670

Kohlenstoffatome aus dem Aminosäureabbau tauchenin wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 672

Die C3-Familie: Alanin, Serin und Cystein werden inPyruvat umgewandelt 673

Die C4-Familie: Aspartat und Asparagin werden zuOxalacetat 673

Die C5-Familie: Mehrere Aminosäuren werden überGlutamat in a-Ketoglutarat umgewandelt 674

Aus einigen unpolaren Aminosäuren entsteht Succinyl-CoA 674

Das Kobaltatom von Vitamin B1 2 ist im Coenzym B J 2

mit dem 5'-Kohlenstoff des Desoxyadenosinsverknüpft 675

Das Coenzym B1 2 erzeugt freie Radikale undkatalysiert dadurch intramolekulare Umlagerungen, andenen Wasserstoff beteiligt ist 677

Für die perniziöse Anämie ist eine verminderteResorption des Cobalamins verantwortlich 678

Mehrere vererbbare Defekte des Methylmalonyl-CoA-Stoffwechsels sind bekannt 678

Leucin wird zu Acetyl-CoA und Acetoacetat abgebaut 679

Phenylalanin und Tyrosin werden von Oxygenasen zuAcetoacetat und Fumarat abgebaut 680

Garrods Entdeckung der angeborenenStoffwechseldefekte 682

Eine Blockade der Hydroxylierung des Phenylalaninskann zu schwerer geistiger Retardierung führen 682

26. Die Photosynthese 687

Die Primärprozesse der Photosynthese laufen in denThylakoidmembranen ab 688

Die Entdeckung der Grundgleichung der

Photosynthese 689

Chlorophylle fangen Sonnenenergie ein 689

Die von vielen Chlorophyllen absorbierten Photonenwerden in ein Reaktionszentrum eingeschleust 690Das bei der Photosynthese entwickelte O2 stammt vomWasser 691

Die Hill-Reaktion: Bestrahlte Chloroplastenentwickeln Sauerstoff und reduzierenElektronenakzeptoren 692

Zwei Lichtreaktionen treten bei der Photosynthese inWechselwirkung 692

Die Photosysteme I und II besitzen komplementäreFunktionen 692

Das Photosystem II überträgt Elektronen vom Wasserzum Plastochinon und erzeugt einenProtonengradienten 693

Manganionen spielen bei der Abspaltung vonElektronen aus Wasser unter O2-Bildung eineSchlüsselrolle 695

Ein Protonengradient wird erzeugt, wenn Elektronendurch das Cytochrom bf vom Photosystem II zumPhotosystem I fließen 696

Das Photosystem I erzeugt NADPH über die Bildungvon reduziertem Ferredoxin, einem starkenReduktionsmittel 697

Ein zyklischer Elektronenfluß durch das Photosystem Iführt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 698

Ein Protonengradient über die Thylakoidmembrantreibt die ATP-Synthese an 699

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten, Bakterien undMitochondrien sind einander sehr ähnlich 699

Das Photosystem I und die ATP-Synthase befindensich in ungestapelten Thylakoidmembranen 701

Phycobilisomen dienen in Cyanobakterien und inRotalgen als molekulare Lichtleiter 701

Ein bakterielles photosynthetisches Reaktionszentrumwurde mit atomarer Auflösung bildlich dargestellt 702

Viele Herbizide hemmen die Photosynthese, indem siedie Reduktion eines Chinons blockieren 704

Wiederkehrende Prinzipien und Mechanismen inphotosynthetischen Reaktionszentren 704

INHALT XXI

Der Weg des Kohlenstoffs in der Photosynthese wurdedurch Pulsmarkierung mit radioaktivem C 0 2 verfolgt

C0 2 reagiert mit Ribulose-1,5 -bisphosphat unterBildung von zwei Molekülen 3-Phosphoglycerat

Katalytische Unvollkommenheit: Die Rubiscokatalysiert auch eine verschwenderischeOxygenasereaktion

Hexosephosphate werden aus Phosphoglyceratgebildet, und Ribulosebisphosphat wird regeneriert

Stärke und Saccharose sind die wichtigstenKohlenhydratspeicher der Pflanzen

Drei ATP und zwei NADPH werden verbraucht, umCO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu überführen

Thioredoxin spielt eine Schlüsselrolle bei derKoordination der Licht- und Dunkelreaktionen in derPhotosynthese

Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt diePhotosynthese durch Anreicherung von CO2

IV. Biosynthese der Bausteine

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27. Die Biosynthese von Membranlipiden undSteroidhormonen

Phosphatidat ist ein Zwischenprodukt bei der Synthesevon Phosphoglyceriden und Triacylglycerinen

CDP-Diacylglycerin ist das aktivierteZwischenprodukt bei der de «ovo-Synthese einigerPhosphoglyceride

Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylcholinentstehen aus Phosphatidylserin

Phosphoglyceride können auch aus einem CDP-Alkohol-Zwischenprodukt synthetisiert werden

Plasmalogene und andere Etherphospholipideentstehen aus Dihydroxyacetonphosphat

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Phospholipasen dienen als Verdauungsenzyme und zurErzeugung von Signalmolekülen 725

Die Synthese von Ceramid, dem Grundbaustein derSphingolipide 726

Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingolipide,die saure Zucker enthalten 727

Die Tay-Sachs-Krankheit: Ein erblicher Defekt desGangliosidabbaus 727

Cholesterin wird aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 728

Mevalonat und Squalen sind Zwischenprodukte derCholesterinsynthese 729

Acetyl-CoA und Acetoacetyl-CoA kondensieren zum3-HMG-CoA, der Vorstufe von Mevalonat 729

Squalen (C30) wird aus sechs MolekülenIsopentenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 730

Squalenepoxid zyklisiert zu Lanosterin, das dann inCholesterin umgewandelt wird 731

Salze der Gallensäuren, die sich vom Cholesterinableiten, erleichtern die Fettverdauung 732

Die HMG-CoA-Reduktase spielt eine Schlüsselrollebei der Einstellung der Geschwindigkeit derCholesterinsynthese 733

Cholesterin und Triacylglycerine werden vonLipoproteinen zu ihren Zielzellen transportiert 734

Der LDL-Rezeptor spielt eine wichtige Rolle bei derRegulation des Cholesterinstoffwechsels 735

Der LDL-Rezeptor ist ein Transmembranprotein mitfünf verschiedenen funktionellen Domänen 737

Das Fehlen des LDL-Rezeptors führt zuHypercholesterinämie und Arteriosklerose 737

Lovastatin, ein Hemmer der HMG-CoA-Reduktase,

erhöht die Anzahl der LDL-Rezeptoren 738

Nomenklatur der Steroide 738

Steroidhormone leiten sich vom Cholesterin ab 739

Steroide werden von Monooxygenasen hydroxyliert,die NADPH und O2 benötigen 740Pregnenolon entsteht durch Abspaltung der Seitenkette

aus Cholesterin 741

Die Synthese des Progesterons und der Corticoide 741

Die Synthese der Androgene und Östrogene 742

Das Fehlen der 21-Hydroxylase bewirkt Virilisierungund eine Vergrößerung der Nebennieren 742Vitamin D entsteht aus Cholesterin unter derringöffnenden Wirkung des Lichtes 743

Aus C5-Einheiten entsteht eine Vielzahl vonBiomolekülen 744

XXII INHALT

28. Biosynthese der Aminosäuren und des Häms 751

Stickstoff-Fixierung: Mikroorganismen können mitHilfe von ATP und einem hochwirksamenReduktionsmittel N2 in NH3 umwandeln 752

Der Eisen-Molybdän-Cofaktor der Nitrogenase bindetund reduziert N2 753

NH4 wird über Glutamat und Glutamin inAminosäuren aufgenommen 754

Aminosäuren entstehen aus Zwischenprodukten desCitratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 755

Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin, Prolin undArginin 757

Serin wird aus 3-Phosphoglycerat synthetisiert 757

Tetrahydrofolat überträgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 757

S-Adenosylmethionin ist der wichtigste

Methylgruppendonor 759

Cystein wird aus Serin und Homocystein synthetisiert 761

Shikimat und Chorismat sind Zwischenprodukte beider Biosynthese aromatischer Aminosäuren 761Die Tryptophan-Synthetase verdeutlicht das Prinzipder Substratkanalisierung bei der enzymatischenKatalyse 764

Die Aminosäurebiosynthese wird durch Feedback-Hemmung reguliert 764

Die Aktivität der Glutamin-Synthetase wird durch eineEnzymkaskade reguliert 767

Aminosäuren sind die Vorstufen einer großen Zahl vonBiomolekülen 768

Glutathion, ein y-Glutamylpeptid, dient alsSulfhydrylpuffer und Antioxidans 769

Stickstoffmonoxid (NO), ein kurzlebigesSignalmolekül, entsteht aus Arginin 770

Porphyrine werden in Säugern aus Glycin undSuccinyl-Coenzym A synthetisiert 771

Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichenDefekten des Porphyrinmetabolismus 773

Biliverdin und Bilirubin sind Zwischenprodukte beimHämabbau 773

29. Biosynthese der Nucleotide 779

Die Nomenklatur der Basen, Nucleoside undNucleotide 780

Der Purinring wird aus Aminosäuren, Derivaten desTetrahydrofolats und CO2 aufgebaut 780

PRPP ist der Donor der Ribosephosphateinheit in den

Nucleotiden 780

Der Purinring wird am Ribosephosphat aufgebaut 781

AMP und GMP entstehen aus IMP 782

Purinbasen können unter PRPP-Verbrauchwiederverwertet werden (salvage pathways) 784

AMP, GMP und IMP sind Feedback-Inhibitoren derPurinnucleotidbiosynthese 784

Der Pyrimidinring wird aus Carbamoylphosphat undAspartat synthetisiert 785

Orotat übernimmt eine Ribosephosphateinheit aus demPRPP unter Bildung eines Pyrimidinnucleotids 786

Die Pyrimidinbiosynthese wird in höheren Organismendurch multifunktionelle Enzyme katalysiert 786

Nucleosidmono-, -di- und -triphosphate sind

ineinander umwandelbar 787

CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 787

Die Biosynthese der Pyrimidinnucleotide wird inBakterien durch Feedback-Hemmung reguliert 788Die Ribonucleotid-Reduktase, ein Radikalenzym,katalysiert die Synthese von Desoxyribonucleotiden 788

Die Substratspezifität und die katalytische Aktivitätder Ribonucleotid-Reduktase werden genaukontrolliert 789

Thioredoxin und Glutaredoxin transportierenElektronen zur Ribonucleotid-Reduktase 790

Desoxythymidylat entsteht durch Methylierung vonDesoxyuridylat 791

Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert dieRegeneration von Tetrahydrofolat, einemC, -Überträger 792

Einige wertvolle krebshemmende Medikamenteblockieren die Synthese des Desoxythymidylats 792

NAD+ , FAD und Coenzym A werden aus ATP

gebildet 795

Purine werden im Menschen zu Urat abgebaut 796

Hohe Uratkonzentrationen im Serum verursachenGicht 796Das Urat besitzt eine nützliche Funktion alswirkungsvolles Antioxidans 798

Das Lesch-Nyhan-Syndrom: Selbstverstümmelung,geistige Retardierung und exzessive Uratproduktion 798

30. Die Koordination des Stoffwechsels 803

Die Grundzüge des Stoffwechsels: Eine Rekapitulation 804

Immer wiederkehrende Motive der

Stoffwechselregulation 805

Die wichtigsten Stoffwechselwege und Kontrollstellen 806

Wichtige Knotenpunkte: Glucose-6-phosphat, Pyruvat

und Acetyl-CoA 808

Die Stoffwechselprofile der wichtigsten Organe 810

Hormonelle Regulatoren desBrennstoffmetabolismus 812Die Leber puffert den Blutglucosespiegel 813

INHALT XXIII

Stoffwechselanpassungen minimieren bei langenHungerperioden den Proteinabbau

Zugvögel können lange Strecken fliegen, weil siegroße Fettdepots besitzen

Die Energie für einen Kurzstreckensprint und einenMarathonlauf stammt aus höchst unterschiedlichenBrennstoffen

Die Stoffwechselentgleisungen bei Diabetes beruhenauf einem relativen Insulinmangel undGlucagonüberschu ß

Glucose reagiert mit Hämoglobin zu einemempfindlichen Indikator des Blutglucosespiegels

V. Replikation und Expression der Gene

31. Die Struktur der DNA, ihre Replikation undReparatur

Die DNA ist in ihrer Struktur dynamisch und kannviele verschiedene Formen annehmen

Die große und die kleine Furche werden vonsequenzspezifischen Gruppen gesäumt, dieWasserstoffbrücken ausbilden können

Das 2'-OH der RNA paßt in eine A-DNA-Helix mitgeneigten Basenpaaren, aber nicht in eine B-DNA-Helix

Die Z-DNA ist eine linksgängige Doppelhelix, in derdie Phosphatgruppen des Rückgrats im Zickzackverlaufen

Die Restriktionsendonuclease EcoRV findet ihreZielsequenz, indem sie die große Furche der DNAabtastet

Die DNA-Ligase verknüpft DNA-Enden inDoppelhelixregionen

Die Verwindungszahl der DNA ist eine topologischeEigenschaft und bestimmt das Ausmaß derSuperspiralisierung

Die meisten natürlich vorkommenden DNA-Molekülesind negativ superspiralisiert

Die Topoisomerase I katalysiert die Entspannung dersuperspiralisierten DNA

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Die DNA-Gyrase katalysiert die ATP-getriebeneEinführung von negativen Superhelices in die DNA 839

Die DNA-Polymerase I, das zuerst entdecktematrizenabhängige Enzym 840

Die DNA-Polymerase I ist auch eine korrekturlesende3' —> 5' -Exonuclease 841

Die DNA-Polymerase I ist auch einefehlerkorrigierende 5' —> 3'-Exonuclease 842

Die DNA-Polymerase I enthält eine matrizenbindendeSpalte und ein aktives Zentrum mitPolymeraseaktivität 842

Die Entdeckung der DNA-Polymerasen II und III 843

Die Eltern-DNA wird entspiralisiert, und an denReplikationsgabeln wird neue DNA synthetisiert 844

Ein Strang der DNA entsteht in Fragmenten, derandere wird kontinuierlich synthetisiert 845

Die Replikation beginnt mit der Entwindung amReplikationsursprung oriC 845

Ein RNA-Primer wird von der Primase synthetisiertund ermöglicht den Start der DNA-Synthese 846

Das DNA-Polymerase-III-Holoenzym ist ein sehrhäufig hintereinander agierendes und genaues Enzym,das die meiste DNA synthetisiert 847

Der Leit- und der Folgestrang werden vom Holoenzymsimultan synthetisiert 848

Mutationen werden durch verschiedenartigeVeränderungen der Basensequenz in der DNAverursacht 850

Einige chemische Mutagene wirken sehr spezifisch 850

Schäden in der DNA wie durch UV-Licht gebildetePyrimidindimere werden ständig repariert 851

DNA enthält Thymin anstelle von Uracil, um dieReparatur von desaminiertem Cytosin zu ermöglichen 852

Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potentielle Carcinogene lassen sich aufgrundihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien entdecken 854

32. Genumordnungen 861

Das Holliday-Modell der homologen Rekombination 862

Bei der Rekombination paaren homologe DNA-Stränge unter Bildung von Chi-Zwischenstufen 863

Das recA-Protein katalysiert den ATP-getriebenenAustausch von DNA-Strängen bei der homologenRekombination 864

Die Helikase- und Endonucleasereaktionen desRecBCD erzeugen einzelsträngige DNA für dieRekombination 866

Eine Schädigung der DNA löst eine SOS-Antwort aus,die durch die Autoproteolyse eines Repressorseingeleitet wird 867

XXIV INHALT

Bakterien enthalten Plasmide und andere beweglichegenetische Elemente 868

Der F-Faktor befähigt Bakterien, durch KonjugationGene auf einen Rezipienten zu übertragen 869

R-Faktor-Plasmide machen Bakterien resistent gegenAntibiotika 870

Transposons sind hochbewegliche DNA-Sequenzen,die Gene an neue Stellen im Bakteriengenomversetzen 871

Die DNA des Lambda-Phagen wird durchortsspezifische Rekombination in das Bakteriengenomeingebaut 873

Die ortsspezifische Rekombination von V-, D- und J-Genen erzeugt die immense Vielfalt im Immunsystem 875

Das Genom von Retroviren pendelt zwischen einerRNA-Form im Virion und einer DNA-Form in derWirtszelle 876

33. RNA-Synthese und Spleißen 885

Die RNA-Polymerase aus E. coli ist ein Enzym ausmehreren Untereinheiten 886

Die Transkription beginnt an Promotorstellen auf derDNA-Matrize 886

Die Sigma-Untereinheiten ermöglichen der RNA-Polymerase die Erkennung von Promotorstellen 888

Promotoren für Hitzeschockgene werden durch einespezielle cr-Untereinheit erkannt 888

Vor der Initiation der RNA-Synthese entwindet dieRNA-Polymerase nahezu zwei Drehungen derMatrizen-DNA 889

RNA-Ketten beginnen mit pppG oder pppA undwerden in 5' —> 3'-Richtung synthetisiert 889

Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt, diesich entlang der DNA-Matrize bewegen 890

Eine RNA-Haarnadelschleife, der mehrere U-Restefolgen, verursacht die Termination der Transkription 891

Das Rho-Protein hilft bei der Termination derTranskription einiger Gene 892

Vorstufen der transfer- und der ribosomalen RNAwerden nach der Transkription gespalten und chemischverändert 894

Antibiotische Inhibitoren der Transkription:Rifampicin und Actinomycin 895

Transkription und Translation sind in Eukaryotenräumlich und zeitlich getrennt 897

Die RNA in Eukaryotenzellen wird von drei Typenvon RNA-Polymerasen synthetisiert 897

Promotoren von Eukaryoten enthalten eine TATA-Boxin der Nähe der Transkriptionsstartstelle 898

Das TATA-Bindeprotein spielt eine Schlüsselrolle beimAufbau des aktiven Transkriptionskomplexes 899

Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt miteukaryotisehen Promotoren in Wechselwirkung 901

Enhancer-Sequenzen können die Transkription anStartorten stimulieren, die Tausende von Basenentfernt liegen 902

mRNA-Vorläufer erhalten während der Transkription5'-Caps 903

Nach der Spaltung durch eine Endonuclease wird andie meisten mRNA-Vorläufer ein 3'-Polyadenylat-schwanz angehängt 903

RNA-Editing verändert die von der mRNA codiertenProteine 904

Die Spleißstellen in mRNA-Vorläufern sind durchSequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 905

Lassostrukturen entstehen beim Spleißen der mRNA-Vorläufer 907

Kleine Kern-Ribonucleinsäuren (snRNAs) inSpleißosomen katalysieren das Spleißen der mRNA-Vorstufen 907

Sich selbst spleißende RNA: Die Entdeckungkatalytischer RNA 909

Die L19-RNA ist sowohl eine Nuclease als auch einePolymerase 912

Hammerkopf-RNAs besitzen nur 43 Nucleotide undsind katalytisch aktiv 912

Das Spleißen durch Spleißosomen könnte sichwährend der Evolution aus dem Selbstspleißenentwickelt haben 914

34. Die Proteinsynthese 921

Transfer-RNA-(tRNA-)Moleküle haben einengemeinsamen Bauplan 922

Die aktivierte Aminosäure und das Anticodon dertRNA befinden sich an entgegengesetzten Enden desL-förmigen Moleküls 924

Viele tRNA-Moleküle entstehen bei der Spaltung einesgroßen Vorläufermoleküls durch die Ribonuclease P 925

Aminosäuren werden von spezifischen Synthetasenaktiviert und mit spezifischen transfer-RNAs verknüpft 926

Aminoacyl-tRNA-Synthetasen können ihrer Strukturnach in zwei Klassen eingeteilt werden 927

Die Entstehung von Tyrosyl-AMP wird imÜbergangszustand durch die Bindung von y-Phosphatstark beschleunigt 927

Aminoacyl-tRNA-Synthetasen können korrekturlesenund erhöhen damit die Genauigkeit der Proteinsynthese 929

Synthetasen erkennen die Anticodonschleife und denAkzeptorstamm von transfer-RNA-Molekülen 930

Das Codon wird vom Anticodon der tRNA erkannt,nicht von der aktivierten Aminosäure 931

Einige tRNA-Moleküle erkennen durch Wobble-Basenpaarung mehr als ein Codon 932

INHALT X X V

Ribosomen sind Ribonucleoproteinpartikel (70 S) auseiner kleinen (30 S) und einer großen Untereinheit(50 S) 934

Die ribosomalen RNAs (5S-, 16S- und 23S-rRNA)spielen eine zentrale Rolle bei der Proteinsynthese 935

Architektur, Wechselwirkungen und Dynamik derRibosomen werden mit vielfältigen Technikenuntersucht 937

Proteine werden vom Amino- zum Carboxylendesynthetisiert 939

Die mRNA wird in 5' —> 3'-Richtung übersetzt 939

Mehrere Ribosomen übersetzen gleichzeitig einmRNA-Molekül 939

In Bakterien wird die Proteinsynthese von derFormylmethionyl-tRNA eingeleitet 940

Das Startsignal besteht aus AUG (oder GUG) undmehreren Basen, die mit der 16S-rRNA paaren 941

Die Bildung eines 70S-Initiationskomplexes bringt dieFormylmethionyl-tRNAf in die P-Stelle des Ribosoms 942

Die GTP-Form des Elongationsfaktors Tu bringt dieAminoacyl-tRNA in die A-Stelle des Ribosoms 942

Die GTPase-Geschwindigkeit von EF-Tu ist derSchrittmacher der Proteinsynthese und bestimmt derenGenauigkeit 944

Nach der Knüpfung einer Peptidbindung erfolgt dieGTP-getriebene Translokation von tRNAs und mRNA 945

Die Proteinsynthese wird von Freisetzungsfaktorenbeendet, die Stopcodons lesen können 947

Puromycin verursacht vorzeitigen Kettenabbruch, weiles eine Aminoacyl-tRNA nachahmt 947

Antibiotika verursachen falsches Ablesen undblockieren die Bildung der Peptidbindung und dieTranslokation 948

Die Proteinsynthese stimmt bei Eukaryoten undProkaryoten in vielen strukturellen undmechanistischen Punkten überein 949

Die Translation wird in Eukaryoten durch Protein-Kinasen kontrolliert, die einen Initiationsfaktorinaktivieren 950

Das Diphtherietoxin hemmt die Proteinsynthese beiEukaryoten durch Blockierung der Translokation 951

35. Die Zielsteuerung der Proteine 957

An das endoplasmatische Retikulum (ER) gebundeneRibosomen synthetisieren Sekret- und Membran-proteine 958

Signalsequenzen markieren Proteine zur Translokationdurch die Membran des endoplasmatischenRetikulums 959

Ein Cytosolprotein kann durch Anfügen einerSignalsequenz an sein Aminoende zum ERzurückbefördert werden 960

Signalerkennungspartikel (SRP) entdeckenSignalsequenzen und bringen Ribosomen zurER-Membran 960

Ein GTP-GDP-Zyklus setzt die Signalsequenz vomSRP frei und entläßt SRP von seinem Rezeptor 961

Signalpeptide öffnen proteintransportierende Kanäle 962

Die Translokation wird von Signalsequenzen undStopp-Transfer-Sequenzen geleitet 963

ATP-getriebene Hitzeschockproteine dienen alsChaperone, die neue Proteine binden und ihre Faltungunterstützen 964

Glykoproteine erhalten ihre Core-Zucker vonDolicholdonoren im endoplasmatischen Retikulum 965

Das Fehlen von Glucose signalisiert die vollständigeFaltung eines Glykoproteins und seine Bereitschaftzum Export in den Golgi-Apparat 967

Zur weiteren Glykosylierung und Sortierung bringenTransportvesikel Proteine vom ER zum Golgi-Komplex 967

Die Membranasymmetrie wird bei der Knospung undFusion von Transportvesikeln bewahrt 969

Kleine GTP-bindende Proteine, Hüllproteine, SNAPsund SNAREs spielen Schlüsselrollen beim vesikulärenTransport 970

Proteine mit einer carboxyterminalen KDEL-Sequenzwerden in das endoplasmatische Retikulumzurückgebracht 971

Mannose-6-phosphat lenkt lysosomale Enzyme zuihrem Bestimmungsort 972

Bakterien verwenden ebenfalls Zielsequenzen zurZielsteuerung von Proteinen 973

Die meisten Mitochondrienproteine werden im Cytosolsynthetisiert und danach in das Organeil importiert 975

Chloroplasten importieren ebenfalls die meisten ihrerProteine und sortieren sie entsprechend derPräsequenzen 976

Cytosolische Proteine werden durch carboxyterminaleSKF-Sequenzen zu den Peroxisomen gelenkt 977

Kernlokalisationssignale ermöglichen Proteinen denschnellen Eintritt in den Zellkern durch die Kernporen 977

Viele membranassoziierte Proteine tragen kovalentgebundene Acyl- oder Prenylgruppen 979

Glykosylphosphatidylinositoleinheiten dienen alsMembrananker für viele Proteine der Zelloberfläche 980

Spezifische Proteine werden durch rezeptorvermittelteEndocytose in Zellen eingeschleust 981

Clathrin ist an der Endocytose durch Bildung einespolyedrischen Gitterwerks um coated pits beteiligt 981

Durch Endocytose aufgenommene Proteine undRezeptoren werden in sauren Endosomen sortiert 983

Viele membranumhüllte Viren dringen durchrezeptorvermittelte Endocytose in Zellen ein 985

XXVI INHALT

Das Diphtherie- und das Choleratoxin gelangen durchBindung an Zelloberflächenrezeptoren in dieZielzellen 986

Ubiquitin dient als Marker für die Proteinzerstörung 988

36. Die Kontrolle der Genexpression in Prokaryoten 995

Die /?-Galactosidase ist ein induzierbares Enzym 996

Die Entdeckung eines Regulatorgens 996

Ein Operon ist eine koordinierte Einheit derGenexpression 997

Der /ac-Repressor bindet sich in Abwesenheit einesInduktors an den Operator und blockiert dieTranskription 998

Der /ac-Operator besitzt eine symmetrischeBasensequenz 999

Induzierbare katabole Operons werden zusammen vomCAP-Protein mit daran gebundenem zyklischem AMP(cAMP) reguliert 999

Verschiedene Formen desselben Proteins aktivierenund hemmen die Transkription des Arabinoseoperons 1001

Repressoren und Aktivatoren der Transkriptionbestimmen die Entwicklung temperenter Phagen 1003

Zwei Operatoren in A-Phagen enthalten mehrereBindungsstellen für den Repressor 1004

Der /l-Repressor reguliert seine eigene Synthese 1005

Die Lysogenie wird durch die Proteolyse des/l-Repressors und die Synthese des cro-Proteinsbeendet 1006

Ein Helix-Turn-Helix-Motiv vermittelt die Bindungvieler Regulatorproteine an Kontrollstellen in der DNA 1006

Die Transkription des Zrp-Operons wird durch einenRepressor blockiert, der gebundenes Tryptophanenthält 1009

Attenuation ist ein wichtiges Mittel, um Operons zukontrollieren, die Enzyme für die Aminosäure-biosynthese codieren 1010

Die Attenuation wird durch die enge Kopplung vonTranskription und Translation hervorgerufen 1011

Die Attenuatorstelle im Histidinoperon enthält siebenHistidincodons hintereinander 1012

Freie ribosomale Proteine unterdrücken die Translationihrer mRNA 1013

DNA-Inversionen führen zur wechselnden Expressioneines Paares von Geißelgenen 1013

37. Chromosomen und Genexpression inEukaryoten 1021

Ein Eukaryotenchromosom enthält ein einzigeslineares Molekül doppelhelikaler DNA 1022

Eukaryoten-DNA ist fest mit basischen Proteinen,den Histonen, verbunden 1023

Die Aminosäuresequenzen von H3 und H4 sind fastbei allen Pflanzen und Tieren gleich 1024

Nucleosomen sind die sich wiederholenden Einheitendes Chromatins 1024

Ein Nucleosomen-Core besteht aus 140 Basenpaaren,die um ein Histonoktamer gewunden sind 1025

Die Nucleosomen sind die erste Stufe bei der Packungder DNA 1027

Die Replikation der Eukaryoten-DNA beginnt anvielen Stellen und verläuft in beide Richtungen 1029

Eukaryotische DNA wird von verschiedenen Arten vonPolymerasen repliziert und repariert 1030

Die Enden der Chromosomen (Telomere) werden voneiner Reversen Transkriptase repliziert, die eineMatrize trägt 1031

Die Tochter-DNA-Doppelhelix mit dem Leitstrangerhält die alten Histone 1033

Der Eintritt einer Zelle in die Mitose wird von einerhochkonservierten cyclinabhängigen Protein-Kinasekontrolliert 1033

Mitochondrien und Chloroplasten enthalten ihre eigeneDNA 1035

Hybridisierungsexperimente zeigten, daß Eukaryoten-DNA viele repetitive Basensequenzen enthält 1036

Die Genome der höheren Eukaryoten enthalten vielerepetitive DNA-Sequenzen 1038

Die Gene für die ribosomale RNA wiederholen sichmehrere hundert Male hintereinander 1039

Histongene kommen in Clustern vor und wiederholensich viele Male hintereinander 1040

Viele wichtige Proteine werden von Single copy-Genencodiert 1041

Single copy-Gene können unter Selektionsdruck starkamplifiziert werden 1042

Zwei Cluster aus Hämoglobingenen sind entsprechendder Reihenfolge ihrer Expression während derEntwicklung angeordnet 1042

Nur ein kleiner Teil des Säugergenoms codiertProteine 1043

Transkriptionsaktive Regionen der Chromosomen sindkaum methyliert und äußerst empfindlich gegenüberder DNase I 1044

Die Transkription in Eukaryoten wird durch diekombinatorische Assoziation vielfältiger Proteinekontrolliert 1045

Zinkfingertandemanordnungen regulieren dieGenexpression durch Bindung an ausgedehnte DNA-Sequenzen 1046

Steroidhormone und Morphogene aktivierenDNA-bindende Proteine, welche die Transkriptionkontrollieren 1048

INHALT XXVII

Leucinreißverschlußproteine enthalten einesuper spiralisierte a-Helix und ein Paar DNA-bindendeDomänen 1050

Die Homöo-Box ist ein stets wiederkehrendes Motivin Genen, welche die Entwicklung von Insekten undWirbeltieren steuern 1051