Litium - indikation, dosering, behandlingsutfall · Schizophrenia. Alkohol abuse. ADHD. Panic...

Litiumbehandling

Stockholms lns lkemedelskommitt12 mars 2018

Lina Martinsson, MD PhDverlkare, Processenhetschef Psykiatri sydvst Huddinge sjukhus, [email protected]

Innehll

Vad r litium? Historik Indikation Dosering Effekter och bieffekter Litiumintoxikation Behandlingsalternativ Forskningsfronten Sammanfattning

Litium

Lina Martinsson MD PhD 2018

Litium hittades p Uti Stockholms Skrgrd

Johan Arfwedson1817

Petalite


John Cade 1980


PresentatrPresentationsanteckningarJust as the dangers of lithium were becoming apparent, an Australian psychiatrist named John Cade began treating patients with mania using lithium (1948). He too was led to this approach from a focus on lithium and urate. He had injected guinea pigs with lithium urate and found that they became placid, and somewhat tranquilized. Only later did he determined that the calming effect was from lithium, not urate. He too was led to this approach from a focus on lithium and urate. He had injected guinea pigs with lithium urate and found that they became placid, and somewhat tranquilized. Only later did he determined that the calming effect was from lithium, not urate.

Mogens Schou1918-2005

Baastrup PC et al. Prophylactic lithium: double-blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders. Lancet, 1970 16: 326330.


PresentatrPresentationsanteckningarMany years passed before lithium was in widespread use for the treatment of bipolar disorder.

Litiumsaltad lsk


Litiumbehandling - INDIKATION

Frstahandsval vid bipolr sjukdom typ1, ofta ven vid typ2, terkommande depression, postpartumepisod

Suicidprevention

Vid bipolr sjukdom utmrkt respons hos 1/3, 1/3 intermedir respons, 1/3 ingen respons

Vem kommer svara p

behanding? Saknas biomarkrer.

Baldessarini RJ et al. 2001, Licht et al 2012, Chiu et al 2011 Janusz K. Rybakowski et al 2014 Lina Martinsson MD PhD 2018

www.psykiatristod.se

13

Blandtillstnd(mixed state)

Depression

ManiHypomani

Bipolr sjukdom


Emil Kraepelin 1856 1926

Sammanfrde frslag till klassifikation och infrde begreppenMano- depressiv sjukdom episodisk Dementia praecox (=schizofreni) - kontinuerlig progress


Kraepelins enhetskoncept fr alla affektiva sjukdomsyttringar ifrgasattes p 1960-talet

I DSM-III (1980) skiljdes bipolra syndrom frn depressiva syndrom

Mano-depressiv sjukdom

Depressiva syndrom

Bipolra syndrom


Stark rftlighet

Bipolar disorder

Schizophrenia

Alkohol abuse

ADHD

Panic disorder

Phobia

Coronary heart disorder

Cancer prostate

Colo-rectal cancer

Major depression

GAD

Diabetes type 2


Diagram1

808060744040353560254235

Bipolr sjukd

Schizofreni

Alkohol

ADHD

Egentl.depr

Panikngest

Gen ngest

Fobi

Hjrtkrlsjukdom

Diabetes 2

Ca prostata

Colorect ca

Sheet1

Bipolr sjukd80

Schizofreni80

Alkohol60

ADHD74

Egentl.depr40

Panikngest40

Gen ngest35

Fobi35

Hjrtkrlsjukdom60

Diabetes 225

Ca prostata42

Colorect ca35

Litiumrespons

TillggsmedicinLina Martinsson MD PhD 2018

Chart1

Full respons

Intermedir respons

Non-respons

Litiumresponders

1

1

1

Blad1

Litiumresponders

Full respons1

Intermedir respons1

Non-respons1

Ange data i den hr tabellen om du vill uppdatera diagrammet. Data sparas automatiskt i diagrammet.

Effekter och bieffekter av Litium

Biverkningar: tremor, diarr, hypotyreos, kad urinmngd, acne, viktuppgng, njurpverkan, psoriasis, hyperparathyroidism.

Verkningsmekanism: Intracellulr, ndrar form p proteiner? Pverkan p genomet. Nervskyddande effekt.

Harvard Review of Psychiatry, Janusz K. Rybakowski et al 2014


Lina Martinsson 2018

Litiums mekanismer

Litiumbehandling- DOSERING

Lithionit (litiumsulfat) 6 mmol/tabl Litarex (litiumcitrat, licens 6 mmol/tabl) Litiumkarbonat (licens 8.1 mmol/tabl) I lugnt skede: 1+1 tabl och provtagning efter en vecka. Linjrt

samband mellan dos och plasmakoncentration, steady state. Akut: 3+3 med provtagning efter 2 dagar (ej steady state)

Krver monitoreringsrutiner (0,5-0,9 mmol/L)

http://www1.psykiatristod.se/Psykiatristod/Psykiatriprogram/Bipolar-sjukdom/#Behandling


Serum-koncentration Litium

0,5-0,9 mmol/l profylaktisk behandling 1,0-1,2 mmol/l akut antimanisk behandling 1,5-2,5 mmol/l lindrig intox 2,5-3,0 mmol/l allvarlig intox > 3,0 mmol/l livshotande intox


Litiumfrgiftning - symtom

Tidigt: darrning, diarr, kad urinmngd, kognitiv pverkan.

Drefter: Somnolens, neurologiska symtom, kramper, hjrndem, coma, hjrtrytmrubbningar, skador p hjrna och njurar.

Lindrig/mttlig: 1.5-2.4 mmol/l. Allvarlig: 2.5-3.0 mmol/l Livshotande: >3.0 mmol/l

https://giftinformation.se/lakare/substanser/litium/Lina Martinsson MD PhD 2018

Litiumfrgiftning - handlggning

1,0-1,2 mmol/l. Ring pat. Kartlgg ev. feldosering, felaktig provtagning, nytillkommen sjukdom eller ny medicinering. Efterfrga nytillkomna symtom.Symtomfri ta om provOm symtom snk dosen, eventuellt utsttning

av litium 1-2 dagar. Ta nytt prov efter 5-7 dagar 1,3-1,4 mmol/l: stt ut litium tillflligt 1-2 dgr ta

om provet. Ev ny dosering. 1,5 mmol/liter eller mer till akuten fr prov och

bedmning!https://giftinformation.se/lakare/substanser/litium/Lina Martinsson MD PhD 2018

Alternativ till litiumbehandling?Stmningsstabiliserande Neuroleptikum Antidepressiva Sedativa

Litium Quetiapin SSRI Anticholinerga

Valproat (Ergenyl retard, Orifiril, Absenor)

Olanzapin SNRI Antihistaminerga

Lamotrigin Abilify Tricykliska TCA Bensodiazepiner

Karbamazepin Risperdal MAO-hmmare Melatonin

Topiramat Zeldox Buproprion

Fenytoin Haldol Valdoxan

Cisordinol Mirtazapin

Trilafon

Leponex

Lurasidon


Monoterapi1. Litium2. Quetiapin

Bipolr sjukdom typ I

Kombination1. Li + lamotrigin/ valproat/quetiapin2. Li + antidepressiva3. Valproat + lamotrigin/ quetiapin 4. Valproat + antidepressiva

Profylax

Monoterapi1. Atypiska neuroleptika2. Litium3. Valproat

Mani

KombinationAtypiskt neuroleptikum + litium/valproat

Psykopedagogik till alla. KBT vid behov

Depression

MonoterapiQuetiapin

ECT vid svr depression och mani

/ = eller

Kombination1. Li + quetiapin/2. Li + lamotrigin 3. Li +SSRI/ bupropion/ venlafaxin/ mirtazapin4. Li + MAOI/TCA

Vrdintyg, LPT

Monoterapi1. Lamotrigin2. Litium3. Quetiapin

Kombination1. Li + lamotrigin2. Li + quetiapin 3. Li + SSRI/bupropion4. Li + venlafaxin/mirta-zapin/MAOI

DepressionMonoterapi1. Quetiapin2. SSRI

Profylax

Monoterapi1. Atypiska neuroleptika3. Litium4. Valproat

Hypomani

KombinationAtypiskt neuroleptikum + litium/valproat

ECT

Bipolr sjukdom typ II

Psykopedagogik till alla. KBT vid behov

Kombination1. Li + quetiapin/2. Li + lamotrigin 3. Li +SSRI/ AD4. Li + MAOI/TCA

SSRI

Annat Antidepressivum

Potentiering med Litium, atypiska neuroleptika, eller kombinationer av antidepressiva

Tricykliska MAOI ECT/TMS

Primrvrd

Unipolr depression

Byt SSRI


Litiumrespons Aldaskalan

Schulze TG, Alda et al 2010

LitiumrespondersLiR(7-10 pong)

Icke-Litium-respondersNonLiR(0-6pong)

www.conligen.org

I

Litiumbehandling vid bipolr sjukdom

Genetiska mekanismer Telomerer Cancer

Internationellt samarbete

Bipolr Litium

BipolrLitium

Befolkningen

II III IV V

Svenska BipolrLitium

Depression

Friska kontroller

Bipolr utan litium

Bipolr med litium

Arbete

Studie-population

Bipolr Litium

Friska kontroller

Forsknings-omrde

Avhandlingens arkitektur

Arbete IThe Lancet, publicerad 21 januari 2016

Genetic variants associated with response to lithium treatment in bipolar disorder: a genome-wide association studyLiping Hou, Urs Heilbronner, Franziska Degenhardt et al , The Lancet 2016. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00143-4

Arbete IResultat: Ett genomrde p kromosom 21 innehllande long, non-coding RNAs var associerat med litiumrespons.

Biprodukt vid transkription(i)

Byggnadsstllning fr proteiner (ii)

Guide som fr proteiner till rtt del av genomet (iii)

Baker et al 2011, Cheng et al 2016

Long noncoding RNAs

I




Bipolr Litium

BipolrLitium

Befolkningen

II III IV V


Depression

Friska kontroller

Bipolr utan litium

Bipolr med litium

Arbete

Studie-population

Bipolr Litium

Friska kontroller

Forsknings-omrde


Arbete IITranslational Psychiatry, publicerad 2013

35% lngre telomerer hos litiumbehandlade bipolra patienter jmfrt med friska kontroller. 10% lngre telomerer hos Litiumresponders jmfrt med Non-responders

Martinsson et al. Translational Psychiatry 2013 37

(n=71, p=0.041, r2=0.24)

Martinsson et al 2013

Positiv korrelation mellan behandlingstid med litium och telomerlngd vid litiumbehandling >2,5 r.

Chui 2011

hTERT-genen

(Chui 2011, Chuang 2011, Zhang 2012)

Telomeras

Hur kan litium pverka telomerlngd?

Fynd i rtthjrna bekrftar hypotes:Litium aktiverar enzymet telomeras som frlnger telomerer

Korta telomerer och cancerWentzensen et al 2012, Zhang et al 2012, Lindqvist et al 2015

Lnga telomerer och cancerZhang et al 2012

Stor somatisk samsjuklighet vid bipolr sjukdom, men INTE mycket cancer

Infectious

Cancer

Endocrine

Mental

Nervous system

Cardiovascular

Cerebrovascular

Respiratory

Gastrointestinal

Urogenital

Accidents

Suicide

Undet. violence

All causes

MenWomen

1 5 10 15 20 25

Standardized mortality ratios (SMR, Observed/Expected, O/E) fr patienter med with bipolr sjukdom i Sverige 1973-95, sby et al. 2001

Artiklar som anser att Li ger njurcancer:

Zaidan M, Stucker F, Stengel B, Vasiliu V, Hummel A, Landais P, et al. Increased risk of solid renal tumors in lithium-treated patients. Kidney international. 2014.

Kjaersgaard G, Madsen K, Marcussen N, Christensen S, Walter S, Jensen BL. Tissue injury after lithium treatment in human and rat postnatal kidney involves glycogen synthase kinase-3beta-positive epithelium. American journal of physiology Renal physiology. 2012;302(4):F455-65.

Rookmaaker MB, Joles JA. The nephron number counts--from womb to tomb. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2013;28(6):1325-8.

Zardawi I, Nagonkar S, Patel P. Renal cell carcinoma in a setting of chronic lithium toxicity. The American journal of case reports. 2013;14:300-3.

Artiklar med motargument att Li ej kan ge njurcancer

Tondo Ba. Are renal tumors associated with lithium treatment? International Journal of Bipolar Disorders 2014 2014;2:6.

Licht RW, Grabenhenrich LB, Nielsen RE, Berghofer A, International Group for the Study of L. Lithium and renal tumors: a critical comment to the report by Zaidan et al. Kidney international. 2014;86(4):857.

Kessing LV, Gerds TA, Feldt-Rasmussen B, Andersen PK, Licht RW. Lithium and renal and upper urinary tract tumors - results from a nationwide population-based study. Bipolar disorders. 2015.

Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, Madsen K, Friis S. Long-Term Lithium Use and Risk of Renal and Upper Urinary Tract Cancers. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2015.

Artiklar som hvdar att Li kan skydda mot cancer (via hmning av GSK-3-beta)

Wang JS, Wang CL, Wen JF, Wang YJ, Hu YB, Ren HZ. Lithium inhibits proliferation of human esophageal cancer cell line Eca-109 by inducing a G2/M cell cycle arrest. World journal of gastroenterology : WJG. 2008;14(25):3982-9.

Rouhani M, Goliaei B, Khodagholi F, Nikoofar A. Lithium increases radiosensitivity by abrogating DNA repair in breast cancer spheroid culture. Archives of Iranian medicine. 2014;17(5):352-60.

Zhu Q, Yang J, Han S, Liu J, Holzbeierlein J, Thrasher JB, et al. Suppression of glycogen synthase kinase 3 activity reduces tumor growth of prostate cancer in vivo. The Prostate. 2011;71(8):835-45.

Hilliard TS, Gaisina IN, Muehlbauer AG, Gaisin AM, Gallier F, Burdette JE. Glycogen synthase kinase 3beta inhibitors induce apoptosis in ovarian cancer cells and inhibit in-vivo tumor growth. Anti-cancer drugs. 2011;22(10):978-85.

I




Bipolr Litium

BipolrLitium

Befolkningen

II III IV V


Depression

Friska kontroller

Bipolr utan litium

Bipolr med litium

Arbete

Studie-population

Bipolr Litium

Friska kontroller

Forsknings-omrde


Bipolar Disorders Journal, Publicerad 18 februari, 2016

Ingen skillnad i risk fr insjuknande i cancer(IRR) vid bipolr sjukdom jmfrt vriga befolkningen

0 1 2

1.03

1.04

0.89

0.96

1.14

1.12

0 1 2

ALL No Lithium n=185 (6.1%)

Lithium n=142 (4,7%)

MEN No lithium n=73 (5.9%)

Lithium n=64 (2.7%)

WOMEN No lithium n=112 (3.7%)

Lithium n=78 (3.3%)

vriga befolkningenn=16 443 (6,4%)

Lithium treatment and cancer incidence in bipolar disorder, Martinsson et al Bipolar disorders journal, 2016

Signifikant hgre risk fr tre sorters cancer utanlitiumbehandling vid bipolr sjukdom.

p

I



Association Kromosom 21 och litiumrespons

lncRNA

Litium har en inbromsande effekt p telomerfrkortning.

Kortare telomerer associerat med unipolr och bipolr depression.

Ingen kad risk fr cancer

med litium-behandling vid

bipolr sjukdom

II III IV VArbete

Forsknings-omrde


Fynd

Sammanfattning Litiumbehandling

Golden standard vid bipolr sjukdom och borde anvndas oftare vid depression och bipolr typ2

Viss risk finns fr allvarlig njurbiverkan Viktigt med uppfljning och provtagning Nyttan vervger i de flesta fall biverkningarna Billigt och ekologiskt med ofrtjnt dligt rykte Spnnande nervskyddande mekanismer rftlighet ligger bakom lkemedelseffekten Skyddande effekt p kromosomndarna Ger ingen kad risk fr cancer


LitiumbehandlingInnehllBildnummer 3Bildnummer 4Litium hittades p Uti Stockholms SkrgrdBildnummer 6Bildnummer 7Bildnummer 8Litiumsaltad lskLitiumbehandling - INDIKATIONwww.psykiatristod.seBildnummer 12Bildnummer 13Bildnummer 14Bildnummer 15Bildnummer 16LitiumresponsEffekter och bieffekter av LitiumBildnummer 19Litiumbehandling- DOSERINGSerum-koncentration LitiumLitiumfrgiftning - symtomLitiumfrgiftning - handlggningAlternativ till litiumbehandling?Bildnummer 25Bildnummer 26Bildnummer 27Bildnummer 28Litiumrespons AldaskalanBildnummer 30Arbete IThe Lancet, publicerad 21 januari 2016Arbete IResultat: Ett genomrde p kromosom 21 innehllande long, non-coding RNAs var associerat med litiumrespons. Long noncoding RNAs Bildnummer 34Bildnummer 35Arbete IITranslational Psychiatry, publicerad 201335% lngre telomerer hos litiumbehandlade bipolra patienter jmfrt med friska kontroller. 10% lngre telomerer hos Litiumresponders jmfrt med Non-responders Bildnummer 38Hur kan litium pverka telomerlngd?Fynd i rtthjrna bekrftar hypotes:Litium aktiverar enzymet telomeras som frlnger telomererBildnummer 41Stor somatisk samsjuklighet vid bipolr sjukdom, men INTE mycket cancerBildnummer 43Bildnummer 44Bildnummer 45Bipolar Disorders Journal, Publicerad 18 februari, 2016Ingen skillnad i risk fr insjuknande i cancer(IRR) vid bipolr sjukdom jmfrt vriga befolkningen Signifikant hgre risk fr tre sorters cancer utan litiumbehandling vid bipolr sjukdom. Bildnummer 49Sammanfattning Litiumbehandling

Litium - indikation, dosering, behandlingsutfall · Schizophrenia. Alkohol abuse. ADHD. Panic...

Documents

Transcript of Litium - indikation, dosering, behandlingsutfall · Schizophrenia. Alkohol abuse. ADHD. Panic...