Lipid- og lipoprotein metabolismen; ernæring
Transcript of Lipid- og lipoprotein metabolismen; ernæring
Lipid- og lipoprotein metabolismen; ernæring
Christian A. Drevon Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO
http://www.med.uio.no/imb/english/research/groups/molecular-nutrition/intern/
Lipider = fettstoffer
• Uløselige i vann = hydrofobe, apolare • Løselige i organiske løsemidler • Energirike (37 kJ = 9 kcal/g) • 30 + % av energien i kostholdet • Viktige for helse og sykdom
Lipider har mange funksjoner
• Energikilde - brennstoff, lager & transport • Isolasjon - termisk, elektrisk, mekanisk • Fett i kosten “bærer” smaksmolekyler • Består bl.a. av flerumettede fettsyrer som er
essensielle næringstoffer og viktige for mange cellulære funksjoner i kroppen
Struktur av fettsyrer ω-nomenklatur Metyl-ende Karboksyl-ende Metning
Stearin 18:0
Olje 18:1, n-9
Linol 18:2, n-6
α-Linolen 18:3,n 3
DHA 22:6, n-3**
* EPA =eicosapentaenoic syre ** DHA=docosahexaenoic syre
6 3
EPA 20:5, n-3* 3
COOH Mettet
COOH Monoen
COOH PUFA
COOH PUFA
COOH PUFA
COOH PUFA
3
9
Fettsyre metabolismen
Forkortelser:
FFA, frie fettsyrer
FABP, FA bindings prot
ATP, adenosin trifosfat
ACBP, Acyl-CoA bindings prot
Rustan AC & Drevon CA: 2005
FFA
Transportør FABP
Mitokondrier
Peroksisom
ATP & varmeproduksjon
Oksidering
Acyl-CoA Glukose Glukose
Lipogenesen
FFA
Esterifisering
Triglyserider Kolseteryl ester
Fosfolipider
Aktivering
• Gen interaksjon
• Eikosanoider
• Modulering av enzymer/proteinr
• Elongering/desaturering
Albumin
ACBP
CM Kylomikroner
VLDL Very low density
lipoprotein
IDL Intermediate
density lipoprotein
LDL Low density lipoprotein
HDL 2-3 High density
lipoprotein
Triglyserider
Triglyserider
Fosfolipider
Kolesterol
Triglyserider
Kolesteryl- ester
Fosfolipider
Kolesteryl- ester
Fosfolipider
Kolesteryl- ester
Fosfolipider
Lipoproteiner
Lipoproteiner
LPL KM
KMR
Næringsstoffer
VLDL
LPL IDL
LDL
LDL
Fibroblaster etc
Makrofager etc
LDL’
HDL
Gallesyrer, kolesterol
ApoB & TG association Ginsberg HN, Fisher EA. J Lipid Res. 2009;50 Suppl:S162-6
MTP = Microsomal Triglyceride Transfer Protein
Cell biology and posttranslational modifications of LPL. The posttranslational steps in forming active LPL are shown here.
Wang H , Eckel R H Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E271-E288
©2009 by American Physiological Society
Schemative representation of the complex mechanisms of tissue-specific LPL regulation.
Wang H , Eckel R H Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E271-E288
©2009 by American Physiological Society
apoCII ++
CTE, SRE, PPAR-RE, LXR-RE, AP-1E, AP-1LE, NFY (TNFa)
Hepatisk lipase (HL)
• HL blir produsert og virker i leveren
• Hydrolyserer PL (+ kanskje TG) i HDL2 --> mindre og tettere HDL3
• Hankjønn & bukfett er assosiert med høy HL aktivitet & lav HDL2
• HL kan også endre LDL til mindre og tettere partikler
• HDL2 sammen med små, tette LDL er atherogene
Figure 1. Schematic illustration of the classic function of hepatic lipase as a lipolytic enzyme.
Santamarina-Fojo S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1750-1754
Copyright © American Heart Association
Figure 2. Schematic illustration of hepatic lipase (HL) as a ligand that facilitates the interaction between circulating plasma lipoproteins and cell surface receptors and
proteoglycans
Santamarina-Fojo S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1750-1754
Copyright © American Heart Association
Figure 3. Schematic illustration of the multiple roles of hepatic lipase (HL) in lipoprotein metabolism and cellular lipid uptake in liver as well as macrophages present in the vessel
wall.
Santamarina-Fojo S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1750-1754
Copyright © American Heart Association
HDL metabolisme • Genetisk abnormitet --> HDL kolesterol
(hyperalphalipoproteinemia eller CETP mangel) eller HDL kolesterol (Apo-A-I mangel, LCAT mangel, Tangier’s disease, Fish eye disease)
• Faktorer som øker HDL nivå: Hunkjønn, aerob trening, vekt reduksjon, høy-fett kost, og stoffer som alkohol, østrogen, fibrater og nikotinsyre
• Faktorer som senker HDL nivå: Hankjønn, androgener, progestin, hypertriglyseridemi, sentral fedme, røyking, noen blodtrykkssenkende medisiner, og lav-fett kost
Opptak og sekresjon av kolesterol
• Kontrolleres av ATP-bindende kassett (ABC) transportere • ABCG5 og 8 i tarm utskiller kolesterol som absorberes i
tarmepitelcellene, slik at det begrenser kolesterol absorpsjonen • De samme transportere i lever sekrerer kolesterol til gallen • Den sjeldne autosomalt recessive sykdommen sitosterolemi
fører til akkumulering av LDL som inneholder plantesteroler i tillegg til kolesterol – Dette fører til opphopning av kolesterol i lever og nedregulering av
LDLR genet – Dette skyldes mutasjoner i ABCG5 og 8
ARH; autosomal recessive hypercholesterolemia
• Skyldes en defekt i genet som koder for et cytosol protein ARH, som inneholder et phosphotyrosine-bindende område (PTB)
• PTB kan binde den cytoplasmatiske halen til celleoverflate-receptorer som inneholder NPXY motif, også i LDLR som er vesentlig for inkorporering eller resykleringen av reseptoren i clatrin-coated pits ved endocytosen
Familiær hyperkolesterolemi (FH)
• Genetisk arvelig sykdom (AD) • 1/300 i Norge • Økte nivåer av serum kolesterol • Fører til atherosklerose og CHD • Skyldes mutasjoner i LDLR
Xanthelasma Xanthoma Atherosclerosis
LDL R2 R4 R5 R6 R7
R3
R1
Clathrin- coated pit
Endosome
Reseptor-mediert endocytose LDL blir bundet til LDLR, internalisert i clathrin-coated pits og spaltet fra i endosomet
ER
Endosomes
Golgi
mRNA
LDLR og de 5 klassemutasjonene som endrer dens funksjon Class 1 receptor synthesis
Class 2 receptor transport
Class 5 failure to discharge LDL
Class 3 LDL binding by receptor
Class 4 Receptor clustering in coated pits
Coated pit
MariAnn Kulseth
ER
Endosomes
Golgi
mRNA
Class 2A/B
Class 1
Class 3
Class 4
Class 5
Class 1 no protein found
Class 2 unsuccessful folding in ER
Class 5 failure to discharge LDL in the endosomes
Class 3 reduced affinity for LDL
Class 4 reduced clustering in coated pits
LDLR og 5 klasser av mutasjoner
MariAnn Kulseth
Mutasjoner i gener som koder for LDL-reseptor, apoB og PCSK9 gir samme fenoype (økt LDL-kolesterol), og behandles likt
Normal celle FH
FDB FH3
LDL-partikkel
ApoB LDL-reseptor
Mutert ApoB
Mutert LDL-reseptor
Manglende LDL-reseptor
Øystein L. Holla
PCSK9 proprotein convertase subtisilin/kexin type 9
• Genet er lokalisert til human chromosome 1p33-p34.3���
• Koder for et protein med 692 aminosyrer
SS Prodomain Catalytic domain
PCSK9 og hyperkolesterolemi
• 902 sekvenserte DNA-prøver fra pasienter med total kolesterol > 10 mM
• 461 med LDLR punktmutasjoner • 44 med delesjoner/duplikasjoner • 10 med apoB mutasjoner • 6 med PCSK9 mutasjoner (S127R, D374Y)
PCSK9 og hypokolesterolemi
• 40 index pasienter med < 3.5 mM total kolesterol • 6 med PCSK9 missense mutasjoner (R46L, G106R,
R237W, N157K) • Ingen av disse ble funnet hos personer med
hyperkolesterolemi
• Mutasjoner i PCSK9 genet forårsaker både hyper- og hypokolesterolemi
Fettsyrer & plasma kolesterol ���(Müller et al. Lipids 2001, 36, 783-791)
Δkolesterol mM = "12:0 " "+ 0.01"
14:0 ! !+ 0.12"16:0 " "+ 0.057"TransMarin "+ 0.039"TransVeg "+ 0.031"18:1 " "- 0.0044"
18:2/3" "- 0.017"
ΔLDL-kolesterol mM ="+ 0.01!
+ 0.071!+ 0.047"+ 0.043"+ 0.025"- 0.0044"
- 0.017"
Fettsyrers effekt på plasma LDL
Fatty acid FactorLDL Soya olje Δ mM Melkefett Δ mM1 2 0.01 3 0.031 4 0.071 10 0.711 6 0.047 10 0.47 25 1.175
T ransF 0.043 5 0.215TransV 0.0251 8 , 1 0.0044 21 0.092 28 0.12321 8 , 2 / 3 0.017 64 1.088 3 0.051S U M - 0 . 7 1 1 .9558
Fett i kosten
• mettede fettsyrer
– melk- og kjøtt-produkter, hard margarin
• trans fettsyrer
– margarin m/herdet flerumettet, melk/kjøtt
• n-3 fettsyrer
– fet fisk, tran, fiskeolje
• vitamin D og E
– fet fisk, tran, fiskeolje, korn, soyaolje
Risikofaktorer & hjerte-karsykdommer
Arv (DNA) Tilstand MiljøKjønn Kolesterol KostholdAlder LDL, HDL FettsyrerMutasjoner Homocystein Kolesterol
Blodtrykk VitaminerBMI Fysisk aktivitetInfeksjoner Røyking
Stages of atherosclerotic development������Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218
Anbefalinger om energi i kosten
• Fett 25-35 E % – Mettet/trans < 10 E % – Cis enumettet 10-15 % – Flerumettet 5-10 %
• Essensielle (n-6 + n-3) > 3 %; n-3 > 0.5 % • Karbohydrater 55-60 E % m/25-30 g fiber/d
– Raffinert KH < 10 E % • Protein 10-15 E %
Utvikling av aterosklerose
Makrofager m/kolesterol
(skumceller)
Glatte muskelceller
Blod
Plater
HDL LDL Monocytter
Endotelium
Intima
Adesjonsmolekyl VCAM-1
Molecular and cellular interactions in early stages of atherosclerosis ���
Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218
Molecular and cellular interactions in early stages of atherosclerosis ���
Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218
• Naturlig produkt isolert fra en kinesisk urt Coptis chinensis som reduserer serum
LDL kolesterol 25% i hypercholesterolemiske pasienter etter 3 måneder med oral
administrasjon (Kong et al 2004, Nature Medicine)
• Oppregulerer LDLR via en sterol uavhengig mekanisme: øker mRNA stabiliteten
gjennom p42/p44 MAPK pathway
• Senker også plasma TAG
Berberine
• Curcuma longa, det gule pigmentet i gurkemeie, er en tradisjonell kinesisk
medisin
• Den kan være antioksidant, anti-inflammatorisk, kreft-forebyggende, anti-
koagulerende, og redusere serum LDL kolesterol i hyperkolesteroliske
pasienter (Fan et al. Pharmacol Rep. 2006; 58:577-81)
• Oppregulerer LDLR via SREBP pathway?
Curcumin
• Øker LDLR og dermed senker plasma kolesterol in vivo
• Narengenin øker PI 3-kinase aktiviteten og ERK1/2 fosforylering via MEK1/2 aktivering
Mulvihill EE et al. Diabetes. 2009; 58:2198-210
Naringenin��� Sitrus flavonoid
Iskemisk hjertesykdom (hjerteinfarkt og angina pectoris), Europeiske land, menn 0-64 år, dødsfall per 100 000.
• Omega-3 (n-3) & omega-6 (n-6) fettsyrer • To separate familier av fettsyrer • Alle essensielle fettsyrer er PUFA • Alle PUFA´er er ikke essensielle • Produseres i kloroplast i planter og
fytoplankton • Nødvendig for alle høyere organismer
Essensielle fettsyrer
Linoleic 18:2 α-Linolenic 18:3 Δ 6-desaturase
γ-Linolenic 18:3 Octadecatetraenoic 18:4 elongase
Dihomo-γ-linolenic 20:3 Eicosatetraenoic 20:4 Δ 5-desaturase Arachidonic 20:4 Eicosapentaenoic 20:5 elongase Adrenic 22:4 Docosapentaenoic 22:5 elongase Tetracosatetraenoic 24:4 Tetracosapentaenoic 24:5 Δ 6-desaturase Tetracosapentaenoic 24:5 Tetracosahexaenoic 24:6 β-oxidation Docosapentaenoic 22:5 Docosahexaenoic 22:6
n-3 fettsyrer
Syntese av essensielle fettsyrer
n-6 fettsyrer Enzymer
Foreslått inntak av essensielle PUFA
Inntak ω -3 (% av energi) ω -6 (% av energi) ω -3 (g/day) ω -6 (g/day)
Minimum 0.2–0.3 1–3 0.4–0.6 2.4–7.2
Optimum 1–2 3–5 2.4–4.8 7.2–12
Basert på data fra pasienter med essensiell fettsyremangel og på estimat av anbefalt og optimalt inntak i friske, normale individer med energiinntak på 2200 kcal/dag (9.2 MJ/dag).
n-6 og n-3 fettsyrer daglig inntak, Norkost 1993 m/tran ���*5,5 uten kosttilskott Norkost 1997
Kvinner Menn 18:2 + 20:4 n-6, g/d 8,9 14 18:3 n-3, g/d 1,2 1,8 EPA/DPA/DHA n-3, g/d 0,7 1,1 Ratio n-6/n-3* 4,7 4,7
18:3 n-3, E% 0,6 0,6 EPA/DPA/DHA n-3, E% 0,4 0,4
Fettsyrer C-atomer:dobbelbindinger Kilder
α-linolensyre 18:3 Grønne blader, linfrø-, soyabønne- og rapsolje
EPA 20:5 Marine dyr, torske- leverolje og fiske- olje
DHA
22:6 Marine dyr, torske- leverolje og fiske- olje
Kilder til omega-3 fettsyrer
Innhold av langkjedete omega-3 fettsyrer i marine matvarer
Content of long chain omega-3 fatty acids in some marine foods per 100 gram edible food (Den store matvaretabellen, Gyldendal Norsk Forlag, 2001). There are large variations with season, location and feed.
• Skjellet og blødende dermatitt • Blødende follikler i hodebunnen • Sårtilheling • Vekst hos barn • Skarp-syn • Neuropati • Kons. av n-3 fettsyrer i fettvev og
plasmalipid fraksjoner
Omega-3 fettsyremangel i menneske
Livsstil, fedme & insulin resistens
FFA
VLDL-TG HDL-ch s.d.LDL
Insulin resistance Hyperinsulinemia
Glucose uptake
Glucose prod
Hyper- glycemia
Athero- sclerosis
Portal v Visceral obesity Environmental
factors
Stress Physical inactivity Diet
Genetic factors
Life style Insulin resistance syndrome Disease
n-3 FA interferes
• Mindre av – Fete melkeprodukter
• helmelk, smør, fløte, ost – Fete kjøtt-produkter
• burgere/kjøttkaer • pølser • fett kjøtt
– Margariner/oljer • Pomme frites, kaker (wienerbrød)
– Sukker • Leskedrikker, søtt syltetøy & godterier
Kostråd
Hva er vi laget for å spise?
• Samlere og jegere • Mest røtter, frukt, planter • Stor variasjon • Litt fisk og kjøtt • Ofte ~ 20 E % fra fett • Svært lite sukker og melkeprodukter • Mye fysisk aktivitet • Ble ikke gamle, døde av infeksjoner og ulykker
Smør, margarin og annet fett, kg/person/år
0
5
10
15
20
25
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
kg/p
/år
Smør Margarin Annet fett
Mineralvannomsetning i Norge, liter per person per år (Bryggeri- og mineralvannforeningen).
0
20
40
60
80
100
120
140
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Liter/innb/år
Totalt Sukret Søtet Vann
Sjokolade og sukkervarer, omsetning i Norge, kg per person per år (Norske Sjokoladefabrikkers Forening).
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1 960 1 970 1 980 1 990 2 000 2 010
Kg/in
nb/år
Sjokolade Sukkervarer Total
• I mange år - spredte data • 1983 Thelle et al. - antall kaffe kopper -->
plasma kolesterol blant 42000 personer i Tromsø
Kaffe & plasmakolesterol
• Klinisk kontrollert studie – + kaffe – Alt annet konstant – Drikker kaffe --> plasma kolesterol +++
• Nye spørsmål? – Hva i kaffeen virker?
Kaffe & plasmakolesterol
• Tilberedelsemåte? – Filtrert - – Pulver - – Koke +++ – Espresso ++
• Katan et al. 1990 kokte 1500 l kaffe – det som flyter opp inneholder fett - blålig – ga forsøkspersoner --> pl kolesterol +++
Kaffe & plasmakolesterol
• Noe i kaffefettet • Hvilke nye spørsmål?
– Har dyr samme respons? – Hva i kaffe-fettet – Ikke fettsyrer – Noe annet
Kaffe & plasmakolesterol
• Hvilke andre fettstoffer enn fettsyrer i kaffefett? – Diterpener
• Cafestol/kahweol
• Samarbeid med Nestlé – Klinisk forsøk – Cafestol/kahweol --> pl kolesterol +++
Kaffe & plasmakolesterol
Kaffe & plasmakolesterol
• Neste spørsmål? – Virkningsmekanisme?
• Hvordan undersøke det? – Hos mennesker? – Hos dyr? – I vev? – I celler?
• Hvilke celler? Hvordan?
Scandinavian boiled
Turkish/ Greek
French press
Espresso
Kahweol (mg/100ml)
Cafestol (mg/100ml)
Filter
0.5 - 8 0.7 - 10
0.3 - 6.7 0.1 - 7.1
1.5 - 3.7 1.7 - 5.3
0.1 - 1.9 0.1 - 2.6
0 - 0.1 0 - 0.1
Ranheim & Halvorsen
Detrimental factors
Homocysteine: ñ Homocysteine, risk for CVD ñ Correlation homocysteine and coffee intake ñ Risk both in unfiltered and filtered coffee, due to caffeine ñ Due to increased B-6 concentration?
Plasma lipids: ñ Total cholesterol ñ Triacylglycerol ñ CETP ñ PLTP ò LDLR synthesis in liver (reduced activity SRE-1) ò LDL uptake in liver and HSF ?? LXR
Cancer: ò Incidence coffee and colon/colorectal cancer, due to polyphenoles and caffeine? ñ Total antioxidant intake ñ Glutathione ñ Detoxification enzymes ñ DNA protection
Diabetes: ñ Insulin sensitivity ò Glucose-6-phosphate ñ Mobilization of glycogen ñ Lipolysis ñ Fat oxidation ò Body fat ò Small dense LDL ò AGE
Beneficial factors