EJERCICIO Y SÍNDROME METABOLICO

Por Carlos Saavedra, MSc. (Univ. Laval, Canadá.)

Unidad de Fisiología del Ejercicio Facultad de Ciencias de la Actividad Física y del Deporte

Universidad Politécnica de Madrid.

“Inactividad física es definitivamente la principal causa del síndrome metabólico, es decir, de diabetes

tipo 2, hipertensión, dislipidemia y riesgo cardio-vascular.”

Para nadie es desconocido el hecho de los múltiples esfuerzos que han hecho, durante las tres ultimas décadas los profesionales relacionados con la salud, en frenar las enfermedades crónicas modernas. La aparición de múltiples fármacos, creación de nuevas dietas y pirámides de alimentación, métodos de control y disminución del peso corporal, etc…etc… no han podido tan solo desviar la curva de crecimiento de dichas patologías. Por otro lado no son pocos los años en que las evidencias científicas demuestran y muestran la importancia y la dimensión del impacto de la actividad física en la prevención y terapia de las enfermedades crónicas que van desde obesidad, pasando por tumores y osteoporosis. Estas evidencias se han obtenido al comparar seres vivos con buena condición física con los de mala condición física y también en sujetos ya enfermos que pueden revertir su condición fisiopatologica cuando son sometidos a un programa fisiológico de ejercicio físico. La base de este efectivo cambio que provoca el ejercicio físico, esta centrado en los múltiples fenómenos de adaptación celular y molecular que experimental el músculo esquelético con el ejercicio, los que aun siguen siendo investigados para poder obtener una entera comprensión de dicho fenómeno. INTRODUCCIÓN. En primer lugar debemos considerar que el 40% de nuestra masa muscular corresponde al tejido muscular y que este

tejido representa el 90% de la insulino sensibilidad de nuestros tejido, lo que no debería extrañarnos cuando sabemos que el 80% de el azúcar ingerida en 24 hrs se deposita en este tejido: el muscular. También debemos tener en cuenta que la plasticidad de este tejido es de una magnitud casi asombrosa al poder constatar que puede sufrir fenómenos de adaptación molecular tanto funcional como estructural significativa incluso hasta los 90 años de edad. Sabemos bien que el ejercicio ya sea aeróbico o anaeróbico, es capaz de promover la expresión de un numero significativo de genes nucleares y mitocondriales responsables de la biogénesis mitocondrial, un importante proceso que guarda relación con fenómenos metabólicos que incrementan la capacidad oxidativa de los sustratos que diariamente ingerimos.

Glycogen100 g

Glycogen500 g

MUSCLE

Triglyceride300 g

MUSCLE

Glucose 20 g

BLOOD

For a 70-75 kg athlete

ATP

DEPENDENCIA MULTIFACTORIAL DE ECM, SM y SIR.

? LEPTINA

TRANSPORTADORES

< MCoA

> CPT1-2

>IL-6

>ON

>Ca >AMPK

C.Saavedra, Dpt. Human Biol. Cape Town University,2005

>LHS

>ADIPONECTINA >LPL

>CaMK

trigliceridos

Este diagrama muestra la importancia del generar sistemáticamente suficientes cantidades de ATP. Prácticamente nada queda ausente de este fenómeno de producción de ATP cuando se tocan los depósitos

de glicógeno muscular y la intercomunicación entre órganos y células requiere de una serie de elementos que se activan o inhiben para dar

paso a los importantes mecanismos del metabolismo energético.

Finalmente, entendemos que las expectativas de vida siguen aumentando y con esto, ante la situación o diagnostico actual, las enfermedades crónicas seguirán aumentando, lo que hará

para ciertos sistemas políticos y gubernamentales sico-social y económicamente insostenible. Me parece que es tiempo de que las autoridades gubernamentales escuchen a los expertos entre los cuales deben estar aquellos que poseen formación en fisiología del ejercicio para confeccionar programas de ejercicio mas efectivos, científicamente prescritos para la población de todas las edades y ambos sexos y así poder contrarrestar dichas patologías que van adquiriendo características de epidemia. COMO LA INACTIVIDAD FISICA LLEGA A SER CAUSA DEL SÍNDROME METABOLICO? (SM) Podríamos caracterizar al SM por una coexistencia de grasa visceral e intramiocelular con insulino resistencia lo que es acompañado con reducidos niveles de HDL, un aumento de la presión arterial y de triglicéridos que conlleva a la diabetes tipo 2. Pretendo en este articulo hacer comprender a sus lectores de la estrecha relación que existiría entre el síndrome metabólico y la inactividad física. Como bien sabemos Gerald Reaven, el “padre del síndrome metabólico” ha entrado en una fase de respetar consistentemente el rol del ejercicio y ciertas citokinas en los mecanismos que guardan relación con fenómenos de biogenesis mitocondrial y la inhibición de fenómenos fisiopatologicos relacionados con el SM. Por otro lado de las evidencias de Steve Blair en que demuestra como los obesos en buena condición física o funcional muscular poseen menos riesgo cardio-vascular que los normopesos en mala condición física, también han permitido que Reaven declare: “ Obesidad no es un componente del SM porque tampoco es consecuencia de IR” y por otro lado agrega una serie de argumentos que permiten confirmar lo que muchos autores, especialmente escandinavos vienen publicando desde hace años: …..podemos ver obesos insulino sensibles y también flacos insulino resistentes siendo estas correlaciones mas bajas e indicadores mas débiles que el nivel de condición física. Finalmente agrega: la condición física esta mas asociada al riesgo cardiovascular y la diabetes tipo 2 que otros indicadores. (!) En resumen, podemos decir que existe demasiada literatura que demuestra que la actividad física juega un rol no solo preventiva sino que terapéutica en una serie de alteraciones osteo-musculares, cardio-vasculares y metabólicas. Existen evidencias que demuestran que sujetos pre-diabeticos sometidos a ejercicio físico reducen en un 60% las posibilidades de tener diabetes tipo 2. En sujetos con diabetes tipo 2, cuando son sometidos a ejercicio físico da paso a una reducción en el consumo de fármacos hipoglicemiantes. También es útil agregar que este efecto del ejercicio es mas potente que el efecto

que puede llegar a tener una dieta no acompañada por ejercicio físico. Descripción de mecanismos que establecen la relación ejercicio y SM. Si hablamos de SM estamos hablando de un “desorden” de dependencia multifactorial y cada uno de estos factores han sido descrito extensamente por la literatura científica por lo que tratare de hacer una síntesis de los mecanismos centrales que relacionan al ejercicio con este conjunto de variables fisopatologicas. El ejercicio fisco reduce la glucosa sanguínea por intermedio de mecanismos dependientes e independientes de insulina. (Fig 1)

Insulina

receptor

GLUT4

Senalindependiente

de PI-3K

IRS

PI-3K

PDK

Akt

PKC

Ejercicio

AMPK***

Senalindependiente

de AMPK

A.Krook, 2004. Med. Sc. Sport Exer. Modif. C. Saavedra

pH, T, Hipoxia, C/ PC, Ca, ATP/ADP, Glicogeno

GLUCOGENO

GLUCOSA

Fig.1.- Insulina mediante su respectiva cascada de señales estimula a los GLUT4 mediante señales dependientes e independientes de fosfatil-inositol-3-kinasa (PI-3K) y también mediante AMPK la cual es activada mediante

cambios importantes a nivel bioquímico como Ca, pH, T, y niveles de depósitos energéticos.

El ejercicio permite o facilita, el ejercicio, la entrada de glucosa al músculo que se ejercita, aspecto importante a considerar ya que se debe entender que es un efecto local y no sistémico. Esto lo hace mediante la estimulación de procesos de translocacion de los transportadores de glucosa, GLUT4, hacia la membrana celular. Se esta estableciendo que existirían dos pools diferentes de GLUT4 , unos para los específicamente estimulados por insulina y otros por mecanismos gavillados por el ejercicio, independientes de insulina.

Sitios de regulaciSitios de regulacióón de los n de los áácidos cidos grasos grasos intramiocelularesintramiocelulares.

Insulina glucosaFFA

TGim LCFA CPT M.CoA

CO2 MCFA

ATP mitocondria

(+)

(+)

(-)(-)

(-)

Jensen,M. J.Clin Invest.110:1607.2002Modif. Por Saavedra C.

Transportador

PFK

citrato(-)

Fig.2.- Una vez iniciada la lipólisis en el tejido subcutáneo, estimulada por

adrenalina, IL-6 y peptido natriurético, comienza una competencia entre lípidos y azucares para ingresar a la célula muscular. Al ocupar

glicógeno muscular, se activa AMPK lo que reduce los niveles de Malonyl Co A , dando paso a una mayor actividad de CPT pudiendo asi las grasa ser

transportadas al interior de la mitocondria. Si el ejercicio es lo suficientemente intenso y extenso, el citrato extra-mitocondrial puede

inhibir a PFK deteniendo al glicólisis y dejando paso a la oxidación preferente de lípidos.

El ejercicio provoca cambios importantes, cuando posee una intensidad adecuada, términos que definiremos mas adelante, como la perdida de relacion entre los depósitos energéticos conformados por creatina/fosfocretina, AMP/ATP que van a provocar una comulación de AMP quien activa AMPK, una enzima catalogada como “master de la regulación del metabolismo energético”. Esta posee efectos directo sobre procesos de translocacion de GLUT4 sin presencia de insulina. Dicho fenómeno también permite regular el metabolismo , provocando un aumento de la oxidación de lípidos y un aumento en la reposición de glicógeno muscular. Esta descripción pareciera ser la clave de los cambios en el nivel de oxidación de sustratos que se encuentran en desequilibrio tanto en el lecho circulatorio como intracelular. Paralelamente se gatillan mecanismos que permiten un aumento de la capilaridad del tejido muscular, de crecimiento del miocito y de la densidad mitocondrial, los que en definitiva permitirán el aumento del metabolismo oxidativo. Los aumentos de la capacidad funcional célula y de la capilarizacion están comandados entre otros factores por IGF1 (insulino-growth factor) y FGF1 (fibrinogeno growth factor) respectivamente.

Es interesante poder entender y relacionar al ejercicio físico con múltiples acciones y mecanismos que estimulan y comandan fenómenos de adaptación que van desde una hipertrofia cardiaca, la cual a su vez esta comandada por mecanismos intrínsicos de adaptación del cardiomiocito, hasta las ultimas proteínas correspondientes a la cadena de citocromos. Para tales efectos debemos de tener en cuenta dos condiciones especificas: 1.-Poseer la condición y predisposición genética de poder reemplazar o sintetizar las proteínas especificas que permiten conformar parte de un determinado fenómeno de adaptación y 2.- Poder estimular a umbrales adecuados a cada uno de los factores esenciales que gatillen fenómenos de transcripción a nivel genético. Otro aspecto interesante a considerar en este fenómeno agudo que se provoca con el ejercicio es la estimulación en la producción de oxido nítrico del endotelio, variable que ha sido descrita como responsable en procesos de función endotelial importante hasta de biogénesis mitocondrial. Al parecer en diabéticos muchas de las neuropatías y problemas vasculares o de disfunción endotelial que se producen en ellos, son debido a la incapacidad de elevar niveles de oxido nítrico. Akt pareciera ser la proteína responsable y clave en la regulación de los fenómenos de biogénesis y también de hipertrofia muscular gatillados por oxido nítrico. (Fig3) Si bien la correlación entre insulina sensibilidad es mayor con triglicéridos intramiocelulares que con grasa visceral, esta ultima también es un indicador importante de riesgo cardio-vascular sobre todo en personas sedentarias. Varios estudios demuestran que con el ejercicio físico repetido sistemáticamente, se experimenta un aumento en la sensibilidad de los receptores lipoliticos de la grasa visceral provocándose un aumento de la grasa liberada al torrente sanguíneo quedando disponible en el compartimiento cityoplasmatico del miocito y que sumado a la actividad de AMPK, que mediante la reducción de la actividad de MCoA, aumenta la actividad de los transportadores de grasa hacia la mitocondria. De esta manera existe un incremento en el metabolismo oxidativo. Esto provocaría una reducción importante de la grasa visceral , la cual si es que tiene un rol importante en la causa del SM, estaría actuando como otro factor importante en la prevención y terapia de dicho síndrome.

AMP/ATPAMP/ATP

CalcioCalcio

pHpH

TemperaturaTemperatura

TGIMTGIM

GlicGlicóógenogeno

CrCr//CrPCrP

NONO

TGIM

CPT11

Sarcoplasmático

IMPULSO IMPULSO

MOTORMOTOR

GLICOGENOGLICOGENO

MITOCONDRIAMITOCONDRIA

Ca

CrP

CrCr eNOS

Glucosa

Ac. Láctico

B-OxidaciónB-Oxidación

F. Argandoña, C. Saavedra. INTA 2006

CASCADA DE SEÑALES INTRACELULARES EN LA CONTRACCIÓN MUSCULAR

AMPKAMPK

CAMK

Fig3.- En este cuadro resumen de los mecanismos que se gatillan con la contracción muscular de moderada a alta intensidad, podemos ver una serie

de variables que se modifican a partir de las diferencias en las concentraciones de Ca. En la columna de la derecha también se pueden observar los cambios significativos que deben ocurrir en la contracción

muscular para poder obtener la estimulación de moléculas que gobiernan el metabolismo oxidativo de la célula muscular y así obtener beneficios

rentables en salud con el ejercicio físico.

Como optimizar el ejercicio en pacientes con factores de riesgo? La respuesta es simple: optimizando la actividad mitocondrial! El ejercicio regularmente practicado a intensidades adecuadas, es decir, en relación a la capacidad de trabajo de cada individuo, otorga un numero de beneficios a la salud y esto es debido a el aumento de la capacidad funcional del sistema cardio-vascular, respiratorio, del metabolismo muscular y por ende de la capacidad de trabajo. Este cambios es en consecuencia debido a la capacidad de transporte de oxigeno y a la capacidad de extracción del oxigeno por parte del tejido muscular. La extracción del oxigeno es debido a la mejoría en la capilarizacion o circulación periférica y el aumento de la densidad mitocondrial del

tejido muscular. Si hay una característica común en los pacientes con síndrome metabólico, es la de la disfunción mitocondrial. Para comprende hoy en día dichos mecanismos enunciados, debemos dirigirnos hacia los mecanismos moleculares que están ahí implícitos. Una primera parte para responder la pregunta inicial, esta referida a la posibilidad de incrementar la densidad y actividad mitocondrial y para esto debemos referirnos a los procesos de biogénesis mitocondrial. Biogénesis mitocondrial. Este procesos no deja de tener múltiples complicaciones dadas principalmente por que este organelo esta compuesto por proteínas que son encodadas por el núcleo de la célula en que se encuentra y por su propio DNA mitocondrial. Los pasos que podríamos definir en dicho proceso serian:

Fig 4

1. Cascadas de señales referidas a factores de transcripción que son desencadenados por diverso tipos de ejercicios.

2. Regulación transcripcional de genes correspondientes a proteínas mitocondriales mediadas básicamente por PGC-1

3. Control del control del DNA mitocondrial por su respectivo factor de transcripcion mitocondrial (Tfam)

4. Mecanismos de fusion y de fision mitocondrial 5. Mecanismos de importación de proteínas nucleares a la mitocondria 6. Ensamble de sub-unidades nucleares y mitocondriales.

Efectos del ejercicio sobre el contenido de cardiolipina del musculo esqueletico.

Pre EPost E Pre E

Post E

Post E

Pre E

SS IMF1 IMF2

Mechencova,E. Goodpaster. J of Gerontology, 2006 . Modif. C. Saavedra

Por otro lado los procesos de biogénesis mitocondrial requiere sintetizar e importar lípidos en los distintos compartimentos ya sea en la membrana interna y externa como también en compartimentos estructurales al interior de la mitocondria. En la figura de mas arriba podemos observar que cardiolipina, un lípido especifico del organelo mitocondrial, esta presente y junto con aumentar la densidad miotocondrial también este lípido se sintetiza en las diferentes partes de la mitocondrial, en la parte correspondiente al subsarcolema, y la región intermiofibrilar y sus cambios son significativos comparando periodos de pe y post entrenamiento. En los últimos años se ha podido observar que el inicio del proceso de biogenesis mitocondrial se inicia con un importante “regulador” de dicho fenómeno que es, PGC-1. El ejercicio induce señales que regulan la expresión de PGC-1 y que a su vez provienen de otras importantes proteínas señales entre las cuales están la p38 y CaMK que a su vez aumenta la actividad del factor2 de hipertrofia del miocito (MEF2). A su vez esta cascada de señales y factores de regulación se inician con los cambios en las concentraciones de Ca y la actividad aumentada de calcineurina. La mayor parte de la literatura describe en deportistas de elite de ejercicios de larga duracion y baja intensidad (aerobicos) esta secuencia, pero en pacientes con factores de riesgo o sujetos sedentarios, cuando son sometidos a ejercicios intermitentes o de corta duracion y de alta intensidad, (anaerobico) esta secuencia se puede observar con mayor claridad debido seguramente a que los

pacientes no pueden ejecutar ejercicios de larga duracion a modrada intensidad para poder cumplir con umbrales adcuados de estimulacion para producir esta cascada de eventos vitales para nuestra salud y rendimiento deportivo. En este esquema podemos visualizar dicha secuencia.

High Intensity ExerciseHigh Intensity Exercise

Increases cytosolic Ca2+Increases cytosolic Ca2+

• Disrupts MEF2-HDAC complex• Activates MEF2-dependent transcription

Increases PGC-1 and CaMK

• Disrupts MEF2-HDAC complex• Activates MEF2-dependent transcription

Increases PGC-1 and CaMK

Increases GLUT4 and Mitochondria

Increases GLUT4 and Mitochondria

Increases Glucose uptake and oxidation by muscleIncreases Glucose uptake and oxidation by muscle

Summary: The role of Ca2+ in exercise-inducedincrease in glucose disposal in muscle.

Ojuca,E,Saavedra,C. Cape Town Univ.2005 AMPK, dentro de las diversas funciones que posee como regulador del metabolismo o sensor energético, también juega un rol en los procesos de biogénesis mitocondrial. AMPK tiene la posibilidad de aumentar su actividad hasta en 100 veces y se ha podido observar que su actividad puede llegara a estimular a PGC-1 y este a su vez a FRN-1 (factor respiratorio nuclear) que es un regulador importante en la trascripción de proteínas y el principal inductor de los procesos de biogénesis mitocondrial. La inactividad física estudiada mediante diversos métodos experimentales, reposo, inmovilización, denervación etc… produce cambios a nivel muscular y también una reducción en el contenido mitocondrial con un incremento hacia procesos de apoptosis y que son fácilmente identificables por intermedio de la disminución en la capacidad funcional del músculo. La inactividad y el desuso crónico del tejido muscular, provoca una caída en la expresión tanto de genomas nuclear como mitocondrial e inhibe la biogénesis mitocondrial. Disminuya la expresión del RNAm para citocromos y a su vez acelera procesos catabólicos del músculo en las que están involucrada cientos de proteínas correspondientes al organelo mitocondrial. También se observa una caída significativa de SDH, CS y malato deshidrogenasa.

AMPK ACTIVATION: muscle, fat, liver….

RESISTIN / LEPTIN / ADIPONECTIN / IL6 / FARMACOS

AMPKAS160

PFK2

ACC2PGCa

mTOR

ACC1 HMGRGS

EF2K

gluco

sa

glico

lisis

Fatty

Ox

Mitbio

Fatty

Syn

Sterol

Syn

Glyc Sy

Prot

Syn

Hardie,G. Molecular Cell Biology, 1038:2249 Agosto 2007. Modif.C.Saavedra Una síntesis de las posibles funciones de AMPK cuando esta

debidamente activada. De esta forma el músculo pierde también la cantidad de proteínas transportadoras de lípidos y que con la actividad mitocondrial reducida, queda mas dependiente de la via glicolitica para su producción de ATP. Este shift metabólico en la utilización de substratos, producto de dichos fenómenos descritos anteriormente, origina una declinación en la oxidación de de ácidos grasos de cadena larga en el músculo esquelético. Este cambio además es acompañado por un aumento de la actividad de LDH la cual promueve la conversión de piruvato a lactato. Por lo tanto la inactividad muscular provoca un impacto sobre la expresión de proteínas mitocondriales la cual influye en la, producción de ATP y por ende en la utilización de substratos. La población mitocondrial en el músculo esquelético esta distribuida en diferentes sectores, es así como con la inactividad física produce cambios porcentuales diferentes según donde se encuentre esta población. Prácticamente en 48 hrs. se pueden observar disminuciones significativas en contenido mitocondrial de la región subsarcolemal (SS), sin embargo en la región intermiofibrilar (IMF) esta disminución es mas lenta, pero debemos considerar que la población en la región IMF es mucho mas abundante que la de SS y esta a su vez es menos atacada por procesos de apoptosis que la IMF.

Como optimizar el ejercicio en la prevención y terapia de las alteraciones metabólicas de los pacientes con factores de riesgo? Este es un tema aun muy pendiente en la literatura científica. Un paciente con factores de riesgo, los ejercicios a los cuales se les esta encontrando mayor efectividad en la medida que sean mas intenso, el riesgo y stress cardio-vascular y el consiguiente accidente cardio o cerebro vascular que se puede originar , la motivación y adherencia del paciente están aun en la mesa de discusión. El problema mas serio esta asociado al incremento de la diabetes y sus complicaciones que van desde nefropatias, retinopatías, infarto al miocardio y otra serie de neuropatías que finalmente derivan en muerte a tempranas edades. Los esfuerzos de la farmacología no han quedado ausentes de esta problemática y que con mediano éxito los anti-hipertensivos y los hipoglucimiantes (sulfonilureas, glitazonas, e insulina exogena) han permitido reducir las complicaciones microvasculares que esta enfermedad produce, básicamente en el poder que se logra en la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada, pero que no necesariamente previenen o reducen el numero de eventos cardio-vasculares. Por otro lado las recomendaciones de estilo de vida saludable basadas en dietas y ejercicios tampoco aun son consistentes en el éxito poblacional para la prevención y terapia de la diabetes tipo dos y mas aun para el síndrome metabólico. Dramáticos cambios en el estilo de vida podrían tener éxito preventivo y terapéutico. Por otro lado la ADA, el EASD y el ACP todos ya de manera unánime y no con poca fuerza reconocen el potente efecto terapéutico que tiene el ejercicio físico con recomendaciones como 150min/semana a moderada intensidad, 90 minutos semanales distribuidos en 3 sesiones de ejercicio aeróbico vigoroso, también podemos encontrar recomendaciones como “…..asegurando que no existen complicaciones ni contraindicaciones, los diabéticos tipo 2 deberían ser estimulados firmemente en efectuar ejercicios de sobrecarga, tres veces por semana en varios grupos musculares dosificados en 3 series de 8 a 10 repeticiones”. Esta audaz recomendación para la medicina clínica o clásica, escapa de la tradición pero a mi modo de ver, aun queda por estudiar científicamente el problema de la dosificación de la carga de trabajo, aspecto que hace más de 20 años fue planteado por Richter y Galbo.

I.- Ejercicio de baja o alta intensidad, de larga o corta duración? Hace mas de una década que se ha demostrado que en pacientes con test de tolerancia a la glucosa alterado, ambas formas de ejercicio han sido conducentes a buenos resultados mejorando la sensibilidad a la insulina. En ambos casos esta mejoría es atribuida a la estimulación que ambos ejercicios tiene sobre los transportadores de glucosa, GLUT4, gatillados principalmente por las disminuciones leves de los depósitos de glicógeno muscular y por los aumentos de la irrigación o capilaridad en las fibras musculares. Estos efectos o beneficios glucoregulatorios, pueden ser observados también en periodos inmediatos y mediatos post-ejercicios cuando estos poseen una condición acumulativa de pocas semanas de ejercicio. También ha sido descrito que estos efectos se obtienen en diferentes razas, en diferentes edades y son debido a la expresión aumentada de los GLUT4 junto con aumentos de la producción de oxido nítrico de capilares ligados al tejido muscular, a una disminución de hormonas relacionadas con la estimulación de la producción hepática de glucosa y con la disminución de lípidos circulantes. Finalmente en ejercicios de mayor sobrecarga los efectos son algo mas notorios debido al aumento de la masa muscular y en ella esta involucrado el aumento de los depósitos de glicógeno muscular. ( Ref: Devlin, Fenicchia, Praet, Dela y col.) Comentario: De esta breve revisión de la literatura, podemos observar que dichos conocimientos y evidencias no son nuevas. (ver referencias) . En segundo lugar, debemos tener en cuenta que cuando hablamos de ejercicio de larga duración este debe tener un umbral de intensidad que provoque los cambios que permitan gatillar síntesis de proteínas correspondientes a señales intracelulares. Por muy bajos que sean dichas intensidades, la duración debe ser importante (un mínimo de 20 a 40 minutos) y los pacientes con factores de riesgo no son capaces de llevar a cabo dicha carga fisiológica de trabajo. En segundo lugar los pacientes, en un alto porcentaje, son pacientes que presentan un cuadro de sarcopenia significativo por lo que es necesario estimular vías metabólicas que permitan la síntesis de proteínas responsables de procesos de hipertrofia muscular. Finalmente el ejercicio de sobrecarga llevado a cabo por grupos musculares de forma separadas, puede alcanzar intensidades localizadas importantes sin el stress cardio-vascular que produce el ejercicio aeróbico no intermitente de larga duración, es decir, efectuado de forma continua. (Andersen, Sayer, Volpato y col)

LHS-LPL

GLICÓGENO

MITOCONDRIA

GLUT4

GLUT4

TRIGLICÉRIDOS

CAPILAR

PRE-ENTRENAMIENTOPRE-ENTRENAMIENTO

GLUT4

GLUT4

Adaptado por C. Saavedra de Simoneau, Int. J. OfObesity. 1996-2004. Modif. por F. Argandoña 2006

ADAPTACIONES PRODUCIDAS POR EL EJERCICIO FÍSICO

LHS-LPL

GLICÓGENO

MITOCONDRIA

GLUT4

GLUT4

GLUT4

TRIGLICÉRIDOS

CAPILAR

PRE-ENTRENAMIENTOPRE-ENTRENAMIENTO POST-ENTRENAMIENTOPOST-ENTRENAMIENTO

GLUT4

GLUT4

GLUT4

GLUT4

Adaptado por C. Saavedra de Simoneau, Int. J. OfObesity. 1996-2004. Modif. por F. Argandoña 2006

GLUT4

ADAPTACIONES PRODUCIDAS POR EL EJERCICIO FÍSICO

AMPK

En conclusión, revisando la literatura, no existe mucha precisión en aspectos relacionados con indicaciones específicas de intensidad y duración del ejercicio y los efectos concretos que estas dosis de ejercicio producen. La intensidad del ejercicio va a definir que tipo de sustratos es el que va a ser mayormente utilizado en uno u otro tipo de ejercicio.

Como podemos apreciar en las figuras del costado, los mecanismos de adaptación provocados por el ejercicio consisten en una hipertrofia funcional que aumenta la capilaridad, lo que a su vez favorece el contacto de la insulina con sus receptores, también aumenta la cantidad de organelos y acopla los triglicéridos a la membrana mitocondrial, aumentan los capilares, los GLUT4 y la actividad de LPL y LHS. La dimensión de los depósitos de glicógeno, aumentan permitiendo un mayor vaciamiento de glucosa plasmática. Estos cambios deben y dependen en gran parte en la medida que podemos activar AMPK y CaMK que son proteínas reguladoras del metabolismo energético y de la síntesis de proteínas ligadas a la biogénesis mitocondrial. Estos cambios dependen de la intensidad y/o la duración del ejercicio.

Por otro lado, teniendo en cuenta que múltiples estímulos son gatillados a partir de el vaciamiento parcial de los depósitos de glicógeno, lo que también ocurre después de muchos minutos de ejercicio de baja intensidad, la efectividad de un ejercicio para obtener insulina sensibilidad en pacientes con factores de riesgo, estaría ligada mas a la posibilidad que ellos tienen de ejecutarlo. Esto paciente poseen una baja tolerancia al ejercicio y por lo tanto el ejercicio localizado seria de mejor pronostico que el de larga duración para ellos. Uno de los dilemas planteados es si el volumen total semanal de calorías gastadas juega un rol en la mejoría de los factores de riesgo. Esto querría decir que una persona entrenando 5 veces por semana a una media de gasto calórico de 400 kcal. por sesión (1.7MJ) seria o tendría el mismo efecto si entrenara 3 veces por semana a un promedio de gasto de 700 kcal. por sesión. Si tomamos en cuenta que una persona de 70 kilos que correspondería a una mujer promedio con sobrepeso, debería caminar 10 kms por sesión a fin de gastar 2100 calorías semanales en caminata lo que ¿es equivalente a gastar 700 kcal por sesión en trabajo de sobrecarga? Lo que cabe acá es analizar cuales son los efectos celulares y moleculares de los diversos tipos de ejercicio con un gasto calórico comparable. Preguntándose además que porcentaje de lípidos o hidratos de carbono se utilizaron en cada tipo de ejercicio y cuan alterado queda el metabolismo basal o de reposo después de uno u otro ejercicio que también contribuye al gasto calórico diario total! Finalmente, es posible que esta persona tenga satisfacción o algún tipo de riesgo de hacer 10 kilómetros de caminata rápida? Cuando se aplican ejercicios de sobrecarga la fuerza muscular se incremeta en prácticamente todo tipo de individuos, sanos o enfermos, paralelamente este tipo de ejercicios utiliza glicógeno muscular al igual que cuando es de larga duración. Por la excesiva prudencia en el ambiente clínico con los pacientes con factores de riesgo, las experiencias aun no son definitivas en relación a los efectos del ejercicio de sobrecarga sobre determinados cuadros fisiopatologicos. Sin embargo las evidencias permiten establecer que en periodos de 6 semanas a razón de 3 veces por semana durante 30 minutos, provoca una estimulación importante en la cascada de señales correspondiente al aumento en la sensibilidad a la insulina.(ver Fig1) También ha sido posible observar disminuciones significativas en los niveles de hemoglobina glicosilada en pacientes diabéticos tipo2. Esto ha sido posible con 3 series de 8 a 10 repeticiones al 80% de 1RM por grupo muscular. (Holten, Snowling, Sigal y col)

Por otro lado en esta modalidad o carga de trabajo de estos ejercicios ha existido el serio problema de adaptación a esa carga de trabajo y provocando importantes molestias musculo-articulares. (Sayer y col.)

Comentario: Mis estudios aplicados a la fisiología molecular en el campo de la actividad física, indican que el método mas ajustado a producir efectos sobre la prevención y terapia de los factores de riesgo contemporáneos es aquel que pueda inducir cambios importantes que a su vez estimulan proteínas esenciales en la regulación del metabolismo energético (AMPK) y en las que estimulan factores de trascripción destinados a la biogénesis mitocondrial (CaMK). Para tales efectos son aquellos que pueden inducir cambios significativos en los niveles de Ca intracelular, la perdida importante de la relación CP/C; ATP/AMP, pH, temperatura y vaciamiento de los niveles de glicógeno y triglicéridos intra miocelulares. Por tal motivo no creo que las 3 series de 10 o la caminata para sacar a pasear el perro 30 minutos 5 veces por semana sea lo mas indicado. El método que estamos difundiendo y aplicando en diversos centros clínicos y gimnasios, es nominado 1x2x3 que significa, UN minuto de ejecuciones de trabajo de sobrecarga, con DOS minutos de descanso ejecutado 3 veces. Con esa duración, un minuto, estimamos que se logran los objetivos señalados mayormente que con 10 repeticiones. La carga no seria del 80% de un RM sino que aproximadamente el 40 % de 1RM lo que evitaría serios problemas de lesión y adaptación por parte del paciente. En el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio (fotos) de la Fac. de Ciencias de la Actividad Física de la Univ. Politécnica de Madrid, un grupo dirigido por el Prof. Pedro Benito esta llevando a cabo un interesante protocolo destinado a medir el gasto energético que provoca el ejercicio de sobrecarga.

II.- Sobre la frecuencia y duración de las sesiones de entrenamiento. Teniendo en cuenta que el origen de las alteraciones metabólicas contemporáneas se deben de manera directa o indirecta a los niveles de resistencia a la insulina, es interesante poder observar que los diversos métodos de ejercicio aplicados, encuentran que la sensibilidad a la insulina se mantiene de 2 a 48 hrs. después de finalizado ele ejercicio.(Mikines y col) Esto permite un control de la glicemia por la misma duración y puede ser de forma aguda sin cambios adaptativos estructurales, los que después contribuyen por efecto acumulativo a regular de manera crónica de manera mas eficiente los niveles de glicemia. Por otro lado se ha observado que dichos efectos se pierden a las dos semanas de haber dejado el ejercicio. Estudios anivel molecular pueden también demostrar que los niveles de GLUT4 y de AMPK se mantienen significativamente altos después de 2 a 3 semanas de haber dejado el ejercicio físico, en modelos de una pierna entrenada y la otra o la contra lateral usada como control en el mismo individuo. (Ver figura inferior).

Efectos del ejercicio sobre Glut 4 y AMPK

36% 27%

Glut 4 AMPK(a1) Glu4 - AMPK

%

día 8 día 14 día 30

70% del VO2 max de extensores de piernas.

Langfort. Scand. Med.Sci, Jun 2003 Mod. C. Saavedra

Pierna entrenada Pierna control

En resumen, actualmente no es posible desconocer el rol y

la dependencia directa que tienen de los desordenes metabólicos de la actividad física. A su vez tampoco es

posible desconocer los efectos multifactoriales que posee el ejercicio sobre nuestras estructuras, sistemas, órganos,

células y moléculas. Ver esquema inferior.

FITNESS

VO2

SARCOPENIA

ENZIMAS OXIDATIVAS

GLUT4

HIPERGLICEMIA

OBESIDAD

PGC -1

NRFPPAR

BIOGENESISBIOGENESISMITOCONDRIALMITOCONDRIAL

Insulino sensibilidad

FFASobre

alimentación

FosforilaciFosforilacióónnoxidativaoxidativa

OxidaciOxidacióónnllíípidospidos

TIMCTIMC

diglicerolesdigliceroles

ceramidasceramidas

SIRSIR

Diabetes tipo 2J.Hawley.Diabetes, Metabolism Research.2004.Modif. C. Saavedra

AMPK-CAMK

Finalmente creo que importante hacer notar que ya hemos hecho esfuerzos por adecuar metodologías que permitan ejecutar esfuerzos de alta intensidad en diferentes grupos musculares pero sin causar stress cardiovascular. Los estudios experimentales efectuados en el Instituto de Nutrición de la Univ. de Clermont Ferrand y la adecuación de dichos estudios de laboratorio al campo, efectuados en el Instituto UKK de Finlandia, han permitido desarrollar un programa en ese camino: cambiando la posición del cuerpo y sobrecargando adecuadamente pequeños grupos musculares, sin stress cardiovascular para lograr cambios histoquímicos que se relacionan con la capacidad funcional de la célula, con la salud y con el rendimiento deportivo.

Conclusión. Las indicaciones de las Sociedades medicas continúan e insisten en la dosis de 5 veces al día 30 minutos, pero a mi modo de ver la tendencia a esta prescripción se ha ido debilitando con la aparición de los estudios e evidencias a nivel celular y molecular. Para la salud, que es diferente que para el rendimiento deportivo, una vez que se ha adquirido un nivel o cambio importante en variables fisiológicas de las cuales depende la condición física, seria suficiente un entrenamiento intensivo dos veces por semana y no mas de 40 minutos. Indudablemente que esta aseveración es aun una especulación basada en evidencias pero que requiere de una comprobación adecuada. La velocidad del conocimiento científico en esta materia es importante y un hecho anecdótico corrobora dicha afirmación: Hace 12 años decir que el tejido adiposo es un órgano endocrino, parecía un estupidez pero hoy son mas de 80 hormonas que este tejido libera. Hace aproximadamente tres años que pensé en que el tejido muscular debería comportarse como órgano endocrino debido a que una serie de mecanismos de regulación tanto central como periférica pertenecían a señales del metabolismo energético, pues bien, el congreso de la APS (American Physiological Society) del 2008, uno de los mas importante del mundo, en materia fisiológica, tiene como conferencia central “El músculo, como órgano endocrino”. Esto no puede dejar indiferente a los alumnos y profesionales del ejercicio ya que hace de esta área del conocimiento cada día mas emocionante. REFERENCIAS. Devlin JT, Hirshman M, Horton ED, Horton ES. Enhanced peripheral and splanchnic insulin sensitivity in NIDDM men after single bout of exercise. Diabetes 36: 434–439, 1987. Fenicchia LM, Kanaley JA, Azevedo JL Jr, Miller CS, Weinstock RS, Carhart RL, Ploutz-Snyder LL. Influence of resistance exercise training on glucose control in women with type 2 diabetes. Metabolism 53: 284–289, 2004. Praet SFE, Manders RJF, Meex RCR, Lieverse AG, Stehouwer CDA, Kuipers H, Keizer HA, van Loon LJC. Glycemic instability is an underestimated problem in type 2 diabetes. Clin Sci (Colch) 111: 119–126, 2006. Dela F, Larsen JJ, Mikines KJ, Ploug T, Petersen LN, Galbo H. Insulin-stimulated muscle glucose clearance in patients with NIDDM. Effects of one-legged physical training. Diabetes 44: 1010–1020, 1995. Dela F, Mikines KJ, von Linstow M, Secher NH, Galbo H. Effect of

training on insulin-mediated glucose uptake in human muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 263: E1134–E1143, 1992. Dela F, Ploug T, Handberg A, Petersen LN, Larsen JJ, Mikines KJ, Galbo H. Physical training increases muscle GLUT4 protein and mRNA in patients with NIDDM. Diabetes 43: 862–865, 1994. Andersen H, Nielsen S, Mogensen CE, Jakobsen J. Muscle strength in type 2 diabetes. Diabetes 53: 1543–1548, 2004. Sayer AA, Dennison EM, Syddall HE, Gilbody HJ, Phillips DI, Cooper C. Type 2 diabetes, muscle strength, and impaired physical function: the tip of the iceberg? Diabetes Care 28: 2541–2542, 2005. Volpato S, Blaum C, Resnick H, Ferrucci L, Fried LP, Guralnik JM. Comorbidities and impairments explaining the association between diabetes and lower extremity disability: The Women’s Health and Aging Study. Diabetes Care 25: 678–683, 2002. Holten MK, Zacho M, Gaster M, Juel C, Wojtaszewski JF, Dela F. Strength training increases insulin-mediated glucose uptake, GLUT4 content, and insulin signaling in skeletal muscle in patients with type 2 diabetes. Diabetes 53: 294–305, 2004. Snowling NJ, Hopkins WG. Effects of different modes of exercise training on glucose control and risk factors for complications in type 2 diabetic patients: a meta-analysis. Diabetes Care 29: 2518–2527, 2006. Sigal RJ, Kenny GP, Wasserman DH, Castaneda-Sceppa C, White RD. Physical activity/exercise and type 2 diabetes: a consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 29: 1433–1438, 2006. Mikines KJ, Farrell PA, Sonne B, Tronier B, Galbo H. Postexercise dose-response relationship between plasma glucose and insulin secretion. J Appl Physiol 64: 988–999, 1988. Saavedra,C. www.biosportmed.cl