Linfomas Professora Mônica Kopschitz Praxedes Lusis Serviço de Hematologia Hospital Universitário...
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Linfomas
Professora Mônica Kopschitz Praxedes Lusis
Serviço de HematologiaHospital Universitário Antonio
Pedro
Conceito
Neoplasias malignas derivadas da expansão de um clone de células linfóides
O estágio de maturação celular em que ocorre a transformação maligna determina o surgimento de diferentes tipos de linfomas, com características morfológicas, moleculares e biológicas distintas.
Histórico 1832 – o cirurgião inglês Thomas Hodgkin descreveu uma doença
que causava adenomegalias, comprometendo com frequência o mediastino e o baço, levando o paciente à morte
1858 – Virchow criou o termo “linfoma” para designar aumento dos linfonodos
1863 – Virchow criou o termo “linfossarcoma” para descrever as neoplasias malignas de células linfóides
1865 – Wilks descreveu mais casos como os descritos por Hodgkin e deu-lhes o nome de Doença de Hodgkin ou linfoma de Hodgkin
1899 – Sternberg (Áustria) e 1902 – Dorothy Reed (EUA) descreveram na histologia da DH uma célula característica, que ficou conhecida como célula de Reed-Sternberg
Para distinguir a maior parte das neoplasias linfóides da Doença ou Linfoma de Hodgkin, elas são denominadas Linfomas não Hodgkin
Classificações dos Linfomas
Rappaport Lukes e Collins Kiel REAL OMS
Classificação dos Linfomas - OMS Linfomas não Hodgkin
Neoplasias de células linfóides B Precursoras Maduras Neoplasia de células T/NK Precursoras Maduras
Linfoma de Hodgkin
Linfomas não Hodgkin Grupo heterogêneo de neoplasias que acomete pacientes
de todas as idades.
30 subtipos histológicos, em sua maioria de origem B
Altamente sensíveis a QT
Acometem os gânglios linfáticos, baço, fígado e medula óssea, mas em 25% dos casos tem apresentação extra-nodal:
estômago, pele, cavidade oral, intestino delgado e sistema nervoso central.
Linfomas não Hodgkin
Variam desde tumores de crescimento lento e comportamento indolente, até tumores muito agressivos:
Indolentes - LLC, Linfoma folicular, Linfoma MALT
Agressivos – Linfoma linfoblástico, Linfoma de grandes células difuso, Linfoma de Burkitt
Linfomas não Hodgkin na infância
Representam 10% dos tumores malignos das crianças
Terceiro tumor mais frequente após as leucemias agudas e tumores cerebrais
Subtipos agressivos, que frequentemente leucemizam e infiltram o SNC
Linfomas não Hodgkin nos adultos
Mais frequentes nos adultos do que nas crianças, aumentam a incidência com a idade
Evolução agressiva ou arrastada de acordo com o subtipo histológico
Tipos agressivos são curáveis com QT, enquanto os indolentes ficam sob controle, por até vários anos
Linfomas não Hodgkin Patogênese Lesões genéticas, infecções virais e ativação
de oncogens
Translocações cromossômicas são as anormalidades mais frequentes
Cada translocação costuma estar associada com um subtipo de linfoma
Linfomas não Hodgkin Patogênese Solventes orgânicos, inseticidas, benzeno Radio e/ou quimioterapia prévias
Imunodeficiências congênitas
Imunodeficiências adquiridas: Transplantados e colagenoses
Linfomas não Hodgkin Patogênese Infecções:
HIV - associados a Linfomas não Hodgkin de origem B, bastante agressivos e com comprometimento extra nodal frequente
Herpes vírus tipo 8 (HHV8) – Linfoma de cavidade. Associado à AIDS e caracterizado pela presença de derrames serosos (pleura, peritônio e pericárdio) sem adenomegalias.
Linfomas não Hodgkin Patogênese
Infecções:
Helicobacter pylori – causa a forma mais comum de linfoma extra nodal, o Linfoma MALT (Mucosa associated lymphoid tissue) do estômago
HTLV1 – retrovírus associado à Leucemia/Linfoma T do adulto
Hepatite C – Linfoma esplênico de zona marginal e outros linfomas B indolentes
Linfomas não Hodgkin Patogênese
Infecções:
Epstein Baar Virus associado com 100% dos casos de linfomas descritos por Burkitt, endêmico na África. Em países industrializados a expressão de EBV ocorre em percentual menor
EBV presente em quase 100% dos linfomas B de grandes células e dos linfomas de Hodgkin em indivíduos portadores do HIV
EBV presente em 100% dos casos de Linfomas de células T/NK nasofarígeo
Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas Adenomegalias volumosas superficiais, cervicais, axilares,
inguinais, ou em cadeias profundas,mediastino e abdominais
Freqüentemente simétricas ou generalizadas, podem confluir e fusionar-se, formando grandes massas tumorais compressivas
Adenomegalias com consistência de borracha e indolores
De acordo com a velocidade de crescimento pode haver dor, sinais flogísticos e fistulização
Compressão de estruturas pelas massas tumorais: Síndrome de veia cava superior, insuficiência respiratória e hidronefrose
Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas Sintomas constitucionais: febre, sudorese noturna e
emagrecimento
Hepato e esplenomegalia podem ser precoces Podem ser acometidos sítios extra-nodais como pele,
ossos, glândulas, SNC, TGI, pulmões
Infiltração meníngea é comum nos linfomas leucemizados ou com infiltração da medula óssea, nas histologias agressivas
Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas
Infiltração da medula óssea causa citopenias: anemia, leucopenia e trombocitopenia
Representação leucêmica no sangue periférico Derrames serosos por infiltração neoplásica ou
por compressão podem ser precoces
Complicações Anemia por infiltração medular, sangramentos, anemia
de doenças crônicas e anemia hemolítica auto imune
Complicações neurológicas: infiltração meníngea, massa cerebral, compressão medular
Infecções bacterianas e fúngicas por neutropenia pós QT
Hemorragias por trombocitopenia
Complicações
Síndrome de Veia Cava superior Derrame pleural Ascite Síndrome de lise tumoral:
hiperuricemia hiperP, hiperK, hipoCa insuficiência renal aguda
Linfoma de Hodgkin Acomete ambos os sexos, com discreto
predomínio do sexo masculino, raro nas crianças
Distribuição etária com padrão bimodal – pico de incidência na 3a década de vida e um pico menor após os 50 anos
Neoplasia maligna com origem sempre nos linfonodos, que são acometidos por contigüidade, ocorrendo disseminação hematogênica tardia, com invasão de medula óssea e fígado
Linfoma de Hodgkin Evolução clínica geralmente lenta e previsível,
com alto percentual de cura com quimioterapia.
Diagnóstico e sub-tipos histológicos baseiam-se na freqüência de:
Célula de Reed Sternberg
Ambiente de Hodgkinformado por linfócitos, plasmócitos, histiócitos, eosinófilos, neutrófilos e fibrose .
Linfoma de Hodgkin Fatores de risco
Predisposição genética e fatores familiares
Infecção viral pelo EBV
Infecção pelo HIV
Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas Adenomegalias localizadas, geralmente
unilaterais, mais freqüentemente em cadeias cervicais, principalmente à esquerda
Consistência de borracha, indolores, evoluem por contigüidade e não se fusionam, nem fistulizam
Massas mediastínicas são freqüentes
Em estádios iniciais predominam as apresentações supra-diafragmáticas
Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas
Sintomas constitucionais são freqüentes e podem simular doenças infecciosas:
Febre, sudorese noturna e perda de peso > 10% peso em 6 meses
Pode ocorrer regressão parcial ou total, temporária das adenomegalias
Pode evoluir com eosinofilia e linfopenia. Quando infiltra a medula óssea pode causar pancitopenia
Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas
Infiltração do baço ocorre antes da infiltração hepática
Infiltração da medula óssea, do fígado e os derrames serosos são raros em fases iniciais e frequentes na doença avançada
Não se representa no sangue periférico
Não causa doença exclusivamente extra-nodal
Infecções por comprometimento da imunidade celular comoTuberculose, toxoplasmose, Pneumocistose, criptococose, histoplasmose, estrongiloidíase
Diagnóstico dos Linfomas Comprovação histopatológica através de
biópsia ganglionar ou de outro sítio envolvido, como por exemplo medula óssea, pele, estômago
Exame citológico por PAAF não permite estudar a arquitetura do gânglio e dificulta a classificação do linfoma. Ajuda na avaliação da recidiva
Diagnóstico dos Linfomas Retirar sempre que possível o maior gânglio,
INTEIRO, com sua cápsula
Fazer o “inprint”, para exame citológico, após seccionar o gânglio no maior sentido. Deixar secar as lâminas e corar pelo Giemsa
Logo após seccioná-lo, colocar o linfonodo no fixador formol tamponado e enviar ao laboratório
Diagnóstico dos Linfomas Se houver adenomegalia generalizada, dar
preferência para a biópsia nesta ordem
gânglios cervicais gânglios axilares gânglios inguinais
Biopsiar gânglios intra torácicos ou intra abdominais se não houver adenomegalias periféricas
Diagnóstico dos Linfomas Aspectos importantes
Envio dos dados clínicos completos ao patologista
Avaliação conjunta dos casos pelo patologista especializado com o hematologista
Complementação do diagnóstico morfológico com a Imunohistoquímica
Estadiamento dos Linfomas
Procedimento obrigatório para determinar o grau de extensão da doença
Necessário para escolha do plano terapêutico
O estadiamento dos Linfomas baseia-se em:
Localização dos linfonodos Presença ou ausência de visceromegalias Doença extra nodal Presença ou ausência de sintomas constitucionais Exames complementares
Estadiamento dos Linfomas
ESTÁDIO I - Envolvimento de uma única região nodal (baço, timo, anel de Waldeyer, mediastino) ( I ) ou de um único órgão/sítio extra-nodal ( IE ).
ESTÁDIO II - Envolvimento de 2 ou mais cadeias ganglionares localizadas do mesmo lado do diafragma ( II ) ou de um órgão extra-linfático e uma ou mais cadeias ganglionares do mesmo lado do diafragma ( IIE ).
ESTÁDIO III - Envolvimento de cadeias ganglionares de ambos os lados do diafragma ( III ) ou de cadeias ganglionares de ambos os lados do diafragma e baço ( IIIS ), ou órgão extra-linfático ( IIIE ) ou ambos
( IIIES).
ESTÁDIO IV - Doença disseminada mesmo que não haja adenomegalias. Comprometimento de fígado, medula óssea e de outros sítios extra-linfáticos de forma difusa ou disseminada.
Estadiamento dos Linfomas A - ausência de sintomas constitucionais. B - presença de sintomas constitucionais.
São considerados sintomas constitucionais a febre, sudorese noturna e perda de peso igual ou maior do que 10% do peso corporal nos últimos 6 meses.
O prurido que pode acompanhar a Doença de Hodgkin não é considerado sintoma constitucional.
X - “Bulky disease”: Massa mediastínica >1/3 do diâmetro do tórax em T5-6 ou Massa nodal > 10 cm
E - Envolvimento extra-nodal contíguo ou próximo à região nodal comprometida
Estadiamento dos Linfomas Regiões nodais estabelecidas no Simpósio de Rye
Anel de Waldeyer Cervical, supra-clavicular,
occipital, pré-auricular Infraclavicular Axilar e peitoral Mediastino Hilares Epitroclear e braquial Mesentérica Para-aórtica Baço Ilíaca Inguinal e femoral Poplíteo
Estadiamento dos Linfomas Anamnese e exame físico Hemograma, plaquetas e VHS Bioquímica Sorologias Biópsia e aspirado de medula óssea Endoscopia digestiva, se houver clínica Biópsias de lesões suspeitas Exame citológico dos derrames Tomografia computadorizada
Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas não Hodgkin Os Linfomas de comportamento indolente
raramente são diagnosticados em fases iniciais
Caso sejam localizados, podem ser curados com Radioterapia
Quando disseminados,respondem bem à quimioterapia, mas não são curáveis, recidivando várias vezes ao longo de anos e podendo sofrer transformação para formas histológicas mais agressivas
Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas não Hodgkin
Os Linfomas agressivos são curáveis com QT que pode ser associada à RT e/ou AcMo anti CD20
Muitos casos são resistentes e recidivam precocemente, com alta mortalidade
O Transplante de medula óssea, geralmente autólogo, é indicado para os Linfomas agressivos sensíveis à QT, em recidiva.
Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas de Hodgkin
Evolução lenta, acometendo novas regiões nodais por contigüidade e disseminação hematogênica tardia
Alto percentual de curas com radioterapia e/ou quimioterapia, mesmo nos estádios avançados
Pode recidivar anos mais tarde, permanecendo uma doença curável com associação de QT de 2a linha e TMO autólogo
A associação de QT e RT aumenta a chance de neoplasias secundárias hematológicas como as LMA e os linfomas não Hodgkin.
Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas de Hodgkin
A RT sobre o mediastino aumenta em 3X a chance de IAM.
A RT é a maior causa de tumores sólidos secundários, que ocorrem nos campos ou adjacentes aos campos irradiados.
A incidência é de 0.5-1% / ano seguinte à RT, sem sinais de decréscimo mesmo após a terceira década após o tratamento.
Os principais tumores observados são mama, pulmão, tireóide, pele, TGI e tecido conectivo
Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas de HodgkinFatores de Mau Prognóstico
“Bulky disease” Sintomas constitucionais Infiltração maciça do baço Várias regiões nodais acometidas Doença extra-nodal Tipos histológicos mais agressivos como CM e
DL
Adenomegalias cervicais
Adenomegalias cervicais
Adenomegalias axilares
Apresentação extra nodal
Célula de Reed Sternberg
Histopatológico de linfonodo
Linfoma anaplásico
Linfoma de Burkitt
Imunohistoquímica
Linfoma de Hodgkin
Micose fungóide
Linfoma T periférico
Linfoma T/NK
Apresentação extranodal
Linfoma de Burkitt
Linfoma de efusões HIV
Linfoma no LCR