L’infezione da HIV, problemi - socmedchirvic.it · •Tumore •Diabete • ... e patologia...
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Vinicio Manfrin UO Malattie Infettive e Tropicali
Ospedale S. Bortolo Vicenza
L’infezione da HIV, problemi clinici emergenti e
modelli di assistenza
HIV PERCORSO ODIERNO
1) QUANTI PAZIENTI?, QUALE CARICO ASSISTENZIALE?
2) STORIA NATURALE
3) SOPRAVVIVENZA (Quanto e come vivono i pazienti con HIV?)
4) Comorbitià (esempi: rischio cardiovascolare, Neoplasie “non HIV”, metabolismo osseo, invecchiamneto precoce)
5) Quali modelli assistenziali?
HIV TOTALI NUOVI CASI
PAZ IN
HAART
NUOVI PAZ IN
TERAPIA
CENTRO 01 817 55 690 48
CENTRO 02 686 10 525 12
CENTRO 03 1502 99 1133 64
CENTRO 04 206 11 182 9
CENTRO 05 731 28 665 36
CENTRO 06 149 15 132 12
CENTRO 07 755 42 640 28
CENTRO 08 769 63 674 62
CENTRO 09 462 30 420 31
CENTRO 10 210 20 190 15
CENTRO 11 200 11 146 11
TOTALI 6487 384 5397 328
PAZIENTI CON HIV NELL’ANNO 2011
CENTRO
media valutazioni
cliniche/anno
media
prelievi/anno
media cariche
virali HIV/anno
CENTRO 01 4 4 4
CENTRO 02 7 2,4 4
CENTRO 03 3 3 3
CENTRO 04 6 4 4
CENTRO 05 3,8 3,3 2,6
CENTRO 06 5 6 4
CENTRO 07 4, 4 3
CENTRO 08 3,3 3,3 3
CENTRO 09 5 5 4
CENTRO 10 4 4 2
CENTRO 11 3 4 3
ATTIVITA’ AMBULATORIALI IN PAZIENTI IN TERAPIA ARV
Pantaleo et al. 328 (5): 327, Figure 1 February 4, 1993 Typical Course of HIV Infection
Limite
terapia
Linee
guida
attuali
M Saag
HIV Infected Cells
Uninfected Resting CD4+ Lymphocytes
Uninfected Activated CD4+ Lymphocytes
Antiretroviral Rx
Latently Infected CD4+ Lymphocytes
HIV virions
M Saag, UAB
HIV CICLO VITALE
FARMACI ANTIRETROVIRALI A DISPOSIZIONE
AZT+3TC COMBIVIR
ABC+3TC KIVEXA
TDF+FTC TRUVADA
EFV+TDF+FTC ATRIPLA
RIL+TDF+FTC EVIPLERA
GEN. COMMERC
Nevirapina Viramune
Efavirenz Sustiva
Etravirina Intelence
Rilpivirina
NRT (inibitori Trascrittasi Inversa)
Nucleosidici (NRT)
Non nucleosidici (NNRT)
Lopinavir/ritonavir Kaletra
Atazanavir Reyatax
Fos-amprenavir Telzir
Tipranavir APTIVUS
Darunavir Prezista
Inibitori proteasi (IP)
AZT Zidovudina Retrovir
3TC Lamivudina Epivir
DdI Didanosina Videx-EC
d4T Stavudina Zerit
ABC Abacavir Ziagen
FTC emtricitabina Emtriva
Inibitori entrata (EI)
Inibitori Integrasi (FI)
Raltegravir (Isentress)
T-20
(efurvitide)
Fuzeon Inibitore
fusione
Maraviroc
Vicriviroc
Celsentri Inibitore
CCR5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
MORTALITY AND FREQUENCY OF HAART INCLUDING P.I.s AMONG HIV+VE PATIENTS
WITH CD4 COUNT<100 (JAN 1994- JUN 1997)
form: F.J. PALELLA 1998 (modified)
DEATHS
P.I.
DEATHS: per 100 person-years P.I.: therapy with proteasis inhibitors (% of patient-days)
MORTALITA’ DALLA SIEROCONVERSIONE INDIVIDUI CON ETA’ > 45 ANNI
Cascade coll. JAMA 2008
HIV + Pre 1996
HIV + 2004-2006
HIV neg
ECCESSO DI MORTALITA’ LEGATO ALL’HIV
Tra il 1999 e il 2007 si sono verificati in media 50 morti in eccesso per 1000 persone anno. Eccesso di mortalità è quasi dimezzato (decremento annuo dell’ 8.0%) ma rimane 5 volte più alto rispetto alla popolazione HIV negativa
A COSA E’ DOVUTO L’ECCESSO DI MORTALITA’ DELLE PERSONE CON HIV RISPETTO ALLA POPOLAZIONE
GENERALE?
1) LATE PRESENTERS (PERSONE CHE GIUNGONO ALLA
DIAGNOSI DI HIV IN FASE AVANZATA)
Late Presenters across Europe : COHERE
84,524 presented for
care
45,488 (54%) LP
28,081 (33%) advanced
immunodeficiency
15,879 (19%) very advanced LP
11,903 (14%) with AIDS
PCP
CMVO
CANO PULTB
KS
MAC
TOX
NHL
WS DEM
OTH
LP : CD4 < 350/AIDS; advanced immunodeficiency : CD4 < 200/AIDS; very advanced LP : CD4 < 50/AIDS
LP by year of presentation
0
100
200
300
400
0
25
50
75
100
LP advanced …
LP : CD4 < 350/AIDS; advanced immunodeficiency : CD4 < 200/AIDS
N 7367 7404 8046 7756 8591 8663 8251 8618 9057 7548 3223 Year of presentation
Pro
po
rtio
n
Me
dia
n C
D4
at p
rese
nta
tio
n
Crude odds ratio 0.96 (0.95 – 0.97) per calendar year Crude odds ratio 0.95 (0.94 – 0.96) per calendar year
1COHERE: Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe, details at http://www.cphiv.dk/COHERE/tabid/295/Default.aspx
UK COLLABORATIVE HIV COHORT – UK CHIC
average number of years that will be lived after exact age 35 years.
1) CD4 IMPATTANO CON LA SPERANZA DI VITA 2) A IDENTICI CD4 LA CARICA VIRALE NON SOPPRESSA INFLUISCE NEGATIVAMENTE
A COSA E’ DOVUTO L’ECCESSO DI MORTALITA’ DELLE PERSONE CON HIV RISPETTO ALLA POPOLAZIONE
GENERALE?
1) LATE PRESENTERS
2) COMORBIDITA’ (NONOSTANTE HIV SOPPRESSO…)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PRE HAART INIZIO HAART NUOVA HAART
CAUSE DI MORTE NEI PAZIENTI CON HIV
AIDS
HIV CORRELATE
NON AIDS
PRE HAART HAART
TUMORI HIV 21.4% 24.4%
CARDIACHE 8.4% 21.8%
CIRROSI HCV - HBV 1.0% 7.6%
• Tumore
• Diabete
• Osteopenia/Osteoporosi
• Patologie vascolari
• Depressione
• Abuso di droghe e farmaci
• Problemi di Memoria
• Rischio Cardiovascolare
COMORBIDITA’
INVECCHIAMENTO PRECOCE
INVECCHIAMENTO
CAMBIO NELLA COMPOSIZIONE
CORPOREA
DISCREPANZA PRODUZIONE/UTILIZZO
ENERGIA
DISREGOLAZIONE OMEOSTASI
PAZIENTE FRAGILE
POLIPATOLOGIA DISABILITA’
Invecchiamento normale
(età media in casi clinici ora Intorno ai 50)
Tossicità farmacologica
(ad esempio, tenofovir e patologia renale)
Fattori di rischio stile
di vita (fumo, farmaci
alcohol)
Disfunzione immunitaria ed infiammazione
persistente
Invecchiamento precoce
Nei pazienti in trattamento che hanno raggiunto una soppressione stabile del virus HIV, l’invecchiamento naturale, la tossicità specifica al farmaco, i fattori di rischio collegati allo stile di vita, l’infiammazione persistente, e forse l’immunodeficienza residua sono occasionalmente associati allo sviluppo prematuro di differenti complicazioni normalmente associate all’invecchiamento, incluso le patologie cardiovascolari, tumori, osteoporosi ed osteopenia.
PAZIENTE CON HIV INVECCHIAMENTO
PRECOCE
Meccanismi di invecchiamento precoce
• Stile di vita, comportamenti, abitudini – Droghe, tabacco
• Tossicità antiretrovirali – PI: aumento lipidi ed insulino-R
– Abacavir
– Tenofovir (rene, osso)
• Immunodeficienza ed infiammazione – IL-6, hsPCR, d-dimero, cistatina-c
• Danno virale diretto – Rene, cuore, arterie e cellule del snc
Infiammazione a invecchiamento associato all’ HIV
• Immunosenescenza Immune Activation and CD8+ T-cell Differentiation toward senescence in HIV-1 Infection
Papagno L et al. PLoS Biol 2004;2:E20
• Altri meccanismi di persistente infiammazione durante HAART - Traslocazione microbica, persistente replicazione virale, danno irreversibile delle strutture linfatiche, disfunzioni timiche, CMV e/ altre co-infezioni
Epidemiological Evidence for Cardiovascular Disease in HIV – Infected Patients and Relationship to Higly Active Antiretroviral
Therapy
2008:118;e29-e35; Currier JS
Ipotesi della patogenesi dell’associazione tra il basso numero di CD4+ e danno vascolare
Kaplan RC, AIDS 2008;22:1615-24
L’esposizione cumulativa a Cd4<200 e < 350 è correlata al rischio di manifestare neoplasie “non” HIV correlate
Predictors of Cancer Incidence During ART
• CNICS observational cohort study (N = 11,485) of US individuals who initiated first HIV regimen containing ≥ 3 ARVs between 1996 and 2011
• Incidence of KS in first 6 mos following ART was highest in pts with CD4+ count < 200 cells/mm3, then similar regardless of CD4+ cell count thereafter
• Incidence of all cancers decreased with changes in CD4+ cell count following ART initiation – In subanalysis, no impact of CD4+ cell
count on incidence of non-AIDS–defining, nonvirus-related cancers
Yanik E, et al. CROI 2013. Abstract 141. Reproduced with permission.
1500
1250
1000
750
500
250
0
Inci
de
nce
/100
,000
Pat
ien
t-Yr
s
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Yrs Since ART Initiation
KS Lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) Other (non-KS, nonlymphoma)
CANCER 1 ottobre, 2005 / Volume 104 / Numero 7
Primary Type of malignancies
No. of malignancies (%)
basal cell skin carcinoma 43 (32,3)
squamous cell skin carcinoma 16 (12)
hodgkin disease 13 (9,8)
anal carcinoma 10 (7,5)
melanoma 9 (6,8)
colorectal carcinoma 8 (6)
prostate carcinoma 6 (4,5)
renal carcinoma 4 (3)
lung carcinoma 3 (2,3)
salivary carcinoma 3 (2,3)
brain carcinoma 2 (1,5)
bone carcinoma 3 (1,5)
male genitalia carcinoma 4 (1,5)
Tipi di tumore non AIDS-definenti (n=133 pazienti)
D:A:D: TUMORI Non-AIDS Multivariable Poisson Models for All
and Selected Malignancies
Factor RR 95% CI P-value
Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 0.97 0.95, 0.98 0.0001
Nadir CD4 count <100 cells/mm3 1.22 1.03, 1.44 0.02
Duration of immunosuppression (<200/mm3) Per year
1.04 1.02, 1.05 0.0001
Factor RR 95% CI
Lung cancer (n=140)
Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 higher 0.93 0.89, 0.97
Nadir CD4 count <100 cells/mm3 1.43 1.00, 2.04
Hodgkin’s lymphoma (n=112)
Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 higher 0.85 0.81, 0.89
AUC RNA Per unit higher 1.35 1.12, 1.63
Anal cancer (n=79)
Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 higher 0.93 0.89, 0.98
Duration of immunosuppression <200 cells/mm3 / year 1.07 1.05, 1.08
Worm SW, et al. 19th CROI; Seattle, WA; March 5-8, 2012. Abst. 130.
Conclusione: Rischio di tumori on HIV correlati è aumentato ai bassi CD4, anche se sono aumentati dopo la terapia
Odds of osteoporosis in HIV-infected patients
compared with HIV-uninfected controls
Brown and Qaqish. AIDS 2006;20:2165-74
CARATTERISTICHE DENSITOMETRIE
VERTEBRALE 92 (94,8%)
FEMORE 50 (51,5%)
ENTRAMBE 49 (50,5%)
ESITO NUMERO %
NORMALE 36 37,1%
OSTEOPENIA 42 43,3%
OSTEOPOROSI 19 19,6%
NUMERO %
NORMALE 36 37,1%
PATOLOGICA 61 62,9%
PROPOSTA DI VALUTAZIONE DI SCREENING PER LE COMORBIDITA’ HIV CORRELATE
Anamnesi HIV correlata •Stadio CDC •Nadir CD4 •CD4 attuali •VL attuali •ARV in corso
Anamnesi familiare •Familiarità per IMA giovanile •Familiarità per diabete •Pregresse fratture
Valutazione dello stile di vita •Attività fisica •Fumo •Uso di alcool •Uso di droghe (cocaina)
Ipertensione INDICATORI •Pressione sanguigna •ECG FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente
Rene INDICATORI •E-GFR •Urine Proteine/creatinina FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Dopo 4 sett e 6 mesi dall’inizio di TDF • Annualmente
Fegato INDICATORI •HCV •HBsAg, HBsAb, HBcAb FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente in caso di comportamenti di rischio per HCV
Composizione Corporea
INDICATORI •BMI, Crf. Vita, Valutazione clinica lipodistrofia FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente
Metabolismo Glucidico
INDICATORI Prelievo a digiuno di: •Glucosio, Insulina FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente
Metabolismo Lipidico
INDICATORI Prelievo a digiuno di: •TC, HDL, LDL, TG FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente
Osso INDICATORI •Vit D; PTH; Fosforo e Calcio su plasma e urine •Testosterone •DXA per BMD (collo femore e rachide) •1 marker di neoformazione e 1 di riassorbimento osseo •FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •A ogni cambio di regime o ogni 2 anni
Neoplasie INDICATORI •PAP test cervicale (F)o rettale (MSM) – annuale •Palpazione linfonodale superficiale – annuale •Esame obiettivo cute e mucose – annuale •Rx torace- ogni 2 anni dopo i 45 anni nei fumatori •Alfa feto Proteina – annuale nei HCV+
Algoritmo Framingham http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp?usertype=prof
MDRD http://mdrd.com/
FIB-4 score APRI Score Fibroscan
Algoritmo FRAX http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?locationValue=11 Donne in post menopausa, uomini e donne di età >50
Sindrome Metabolica
Evento cardiovascolare
Insufficienza Renale
Insufficienza epatica
Fratture Neoplasie
Ecodoppler vasi sovraortici se FRS>10%
SCREENING DELLE COMORBIDITA’ NON INFETTIVE
Composizione
corporea
Indice di massa corporea
Valutazione lipodistrofia
Annuale
Cardiovascolare Test di Framingham
ECG
Misura pressione
annuale
Tutti sopra i 40 anni
metabolico Trigliceridi, colesterolo,
glicemia
OGTT se glicemia
110-125
Renale Creatinina, urine, GFR
osseo FRAX
Dosaggio vitamina D
Se non Frax
densitometria
Neurocognitivo Questionario Ogni 1-2 anni per
pazienti a rischio
Depressione questionario
Neoplasie Mammografia, PAP test,
CHE COSA ABBIAMO IMPARATO A RIGUARDO DELLE COMORBIDITA’?
I PAZIENTI CON HIV HANNO MAGGIORE PROBABILITTA’ DI • Eventi cardiovascolari • Osteoporosi • Neoplasie HIV correlate
INVECCHIANO PRECOCEMENTE
IL DANNO E’ CORRELATO AL PERSISENTE STATO DI IMMUNOATTIVAZIONE E DI RILASCIO DI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE
VANNO PEGGIO (MAGGIOR RISCHIIO) CHI COMINCIA TERAPIA CON CD4 BASSI
PAZIENTI CON HIV QUALI I PROBLEMI ASSISTENZIALI QUALI MODELLI ORGANIZZATIVI?
1) PAZIENTI PREVALENTEMENTE AMBULATORIALIZZATI 2) CON PROBLEMI DI TIPO “MEDICINA INTERNA (cardiovascolari,
osteoporosi, rene, “AGING” 3) COORTE CHE SI ALLARGA (BASSA MORTALITA’), MA CHE
INVECCHIA 4) ESISTE UN SOSTANZIALE DPROBLEMA DI FAR EMERGERE GLI
INFETTI, CHE ANCORA NON SANNO DI ESSERLO (LATE PRESENTERS)