LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ,...

75

LIITE I

LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA,ANTOREITEISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSESTA JA

PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA

Kansalliset myyntiluvat

Jäsen-valtio Myyntiluvan haltijaHolder .

Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti PackagingPakkaus

Sisältö(pitoisuus)

Pakkauskoko

2

Italia A. Menarini IndustrieFarmaceuticheRiunite S.R.LVia Sette Santi, 3IT-50131 Firenze

Osteotonina 50 KY/ml100 KY/ml

Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1ml 5

OsteotoninaSpray

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (12 annosta) 1

Osteotonina 400 KY/2ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Injektiopullo Moniannos2 ml

Italia Alfa WassermannS.P.A.Contrada S. Emidio65020 AlannoITALY

Tonocalcin 50 KY100 KY


Ampulli 1 ml 5

Italia Aventis PharmaS.P.A.Piazzale Turr, 5IT-20100 Milano

Rulicalcin 50 KY100 KY


Ampulli 1 ml 5

Italia Laboratorio ChimicoGarant S.R.L.Via Melchiorre Gioia,47IT-20100 Milano

Salmocalcin 50 KY100 KY

Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1ml

Italia Dompe' FarmaceuticaSPAVia S. Martino, 12IT-20122 Milano

Prontocalcin 50 KY/0,5 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 0,5 ml 6

Prontocalcin 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

3

Italia Esseti FarmaceuticiS.P.A.Via dei Mille, 40IT-80046 Napoli

Biocalcin 50 KY/ml100 KY/ml


Ampulli 1 ml 5

Italia F.I.R.M.A. SPAVia di Scandicci, 37IT-50143 Firenze

Calciben Fiale 50 KY Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Calciben Fiale 100 KY Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Calciben Spray 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (12 annosta) 1

Italia Francia FarmaceuticiIndustriaFarmaco BiologicaS.R.LVia dei Pestagalli, 720138 MilanoITALY

Miadenil 50 KY/ml100 KY/ml

Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Italia Instituto BiochimicoNazionaleSavio SRLVia E. Bazzano, 14IT-16019 RoncoScrivia

Porostenina 50 KY/ml100 KY/ml

Injektioneste, liuos LihakseenIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Italia L P B InstitutoFarmaceutico SPAStrada Statale 233(Varesina) Km 20,5IT-21040 Origgio

Miacalcic 50Fiale

50 KY Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Miacalcic 100Fiale


Ampulli 1 ml 5

Miacalcic Spray 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (12 annosta) 1

Italia Molteni FarmaceuticiL. Molteni E C. Dei F

Calcitene 50 KY Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5

4

.Lli AlittiSocieta' di EsercizioS.P.A.Strada Statale 67Tosco RomagnolaIT-50018 FrazioneGranatieri-Scandicci

Calcitene 100 KY Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml

Italia La.Fa.Re. S.R.L.Via SacerdoteBenedetto Cozzolino,77IT-80056 ErcolanoResina (NA)

Salmofar 50 KY Injektioneste, liuos LihakseenIhon alle

Ampulli 1 ml

Salmofar 100 KY Injektioneste, liuos LihakseenIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Italia Laboratorio ItalianoBiochimicoFarmaceuticoLisapharma S.P.A.Via Licinio 11-15IT-22036 Erba

Calco 50 KY Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Calco 100 KY Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Italia Magis FarmaceuticiniS.P.A.Via Cacciamali, 3436 38AIT-25128 Brescia

Catonin 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

1 ml 5

Italia Novartis FarmaS.P.A.Strada Statale 23 Km20,5IT-21040 Origgio

CalcitoninaSandoz Fiale


Ampulli + ruisku 1 ml Ampulli1 ml + 5 ruiskua

5

(VA)

CalcitoninaSandoz Fiale


Ampulli + ruisku 1 ml Ampulli 1 ml + 5ruiskua

CalcitoninaSandoz Spray

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (12 annosta) 1 ruisku

Italia Nuovo ConsorzioSanitario NazionaleS.R.L.Via Svetonio, 6IT-00136 Roma

Osteovis 50 KY/ ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Osteovis 100 KY/ ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Italia Pierre Fabre ItaliaS.P.AVia G.G.Winckelmann, 1IT-20146 Milano

Ellecalcin 50 KY/ ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Italia Procter & GambleHolding S.P.A.Injektiopulloe CesarePavese, 385IT-00144 Roma(Rep: Mrs SilviaEtock:T:39 06 500 90058,F:39 06 500 90092

Carbicalcin 0.25 mg Injektiokuiva-aine,liuosta varten

Ihon alle Ampulli 1 ml 5

Calcitonina 50Armour

50 KY/0.5 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Esitäytetty ruisku 0,5 ml 6 s

Calcitonina 100Armour

100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Esitäytetty ruisku 1 ml 5

6

Italia Pulizer ItalianaS.R.L.Via Tiburtina, 1004IT-00156 Roma

Calciosint 50 KY/ ml100 KY/ ml


Ampulli 1 ml 5

Italia Rottapharm S.R.L.Via Valosa di Sopra,9IT-20052 Monza

Sical 50 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Sical 100 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Sical 200 200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään

Italia Salus ResearchesS.P.A.Via Aurelia, 58IT-00165 Roma

Ipocalcin Fiale 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Ipocalcin Fiale 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Italia San CarloFarmaceutici SPATorre MaggioreIT-00040 SantaPalombaPomezia

Calcioton 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Calcioton 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Italia Sigma-Tau IndustrieFarmaceuticheRiunite SPAInjektiopulloeShakespeare, 47IT-00144 Roma

Eptacalcin 50 KY/0,5 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 0,5 ml 6 x 0,5 ml + 6 ruiskua

7

Eptacalcin 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml 5 x 1 ml + 5 ruiskua

Italia GlaxoSmithklineVia ZambelettiIT-20021 Baranzatedi Bollate (Milano)

Turbocalcin Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml

Italia So.Se.Pharm S.R.L.Societa'DiServizio perL'industriaFarmaceutica Ed AffVia dei CastelliRomani, 22IT-00040 Pomezia(Roma)

Steocin 50 KY Injektiokuiva-aine,liuosta varten

LihakseenIhon alle

Ampulli + ampulliliuotin

1 ml + 2 ml 6 x 1 ml + 6 amp liuotin

Steocin 100 KY Injektiokuiva-aine,liuosta varten

LihakseenIhon alle

Ampulli + ampulliliuotin

1 ml + 2 ml 5 x 1 ml + 5 amp liuotin

Tosi FarmaceuticiS.A.S.Corso della Vittoria,12/BIT-28100 Novara

Osteocalcin 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Osteocalcin 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

FAGENS.S. 233 (Varesina)Km. 20.5Origgio Varese

CalcitoninaFagen

200 KY Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1 ruisku

Saksa ct-ArzneimittelGmbHLengeder Str. 42aD-13407 Berlin

Calcitonin vonct nasenspray

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 1,39 ml(14 annosta)

1

Calcitonin vonct nasenspray


1

8

Calcitonin 50von ct Amp.

50 KY/ml Injektioneste, liuos Ihon alle Ampulli 5,10,20, 50

Calcitonin 100von ct Amp.

100 KY/ml Injektioneste, liuos Ihon alle Ampulli 5,10,20, 50

Saksa Ratiopharm GmbHGraf-Arco-Str. 3D-89079 Ulm

Calcitonin-Ratiopharmnasenspray


1

Calcitonin-Ratiopharmnasenspray


1

CaltoninRatiopharmanasenspray

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo

Caltoninnasenspray

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo

Calcitonin-Ratiopharm 50

50 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50

Calcitonin-Ratiopharm 100


Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50

Lachscalcitonin– ratiopharm 50


Ampulli 1 ml

Lachscalcitonin–ratiopharm 100


Ampulli 1 ml

Saksa Jenapharm GmbH &Co. KGOtto-Schott-Str. 15D-07745 Jena

Ostostabil 50 I.E 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Esitäytettyruisku/Ampulli

1 ml ampulli Esitäytetty ruisku: 5, 25ampullia 5, 10, 20 x1ml

Ostostabil 100I.E


Esitäytettyruisku/Ampulli

1 ml ampulli Esitäytetty ruisku: 5, 25ampullia 5, 10, 20 x1ml

9

Saksa Rotexmedica GmbHArzneimittelwerkBunsenstr. 4D-22946 Trittau

Calcitonin 50I.E. -Rotexmedica


Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50

Calcitonin 100I.E -Rotexmedica


Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50

Saksa Hexal AGIndustriestr. 25D-83607 Holzkirchen

Osteoposan 50 50 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50 (5x10)

Osteoposan 100 100 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50 (5x10)

Calcibio 50 50 KY Injektioneste, liuos LaskimoonLihakseenIhon alle

Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50 (5x10)

Calcibio 100 100 KY Injektioneste, liuos

Saksa TAD Pharma GmbHHeinz-Lohman-Str. 5D-27472 Cuxhaven

Osteos 50 50 KY Injektioneste, liuos Ihon alleLihakseen

Ampulli 1 ml 5, 10, 25

Osteos 100 100 KY Injektioneste, liuos Ihon alleLihakseen


Saksa Wieb PharmVertriebs GmbHJohann-Sebastian-Bach Str. 45D-59457 Werl

Calcitonin Wieb50 I.E


Ampulli 1 ml (50 I.E/ml) 5, 20, 50 (5x10)

Calcitonin Wieb100 I.E


Ampulli 1 ml (100 I.E/ml) 5, 20, 50 (5x10)

Saksa Exterius HelathcareBmbHRobert-Kock-Str 2

CalcitoninExterius 50 I.E.


Esitäytetty ruisku 1 ml 5, 25

10

D-51674 Wiehl

CalcitoninExterius 100 I.E.



CalcitoninOpfermann 50I.E.


Ampulli 1 ml 5, 20, 50, 100

CalcitoninOpfermann 100I.E.


Ampulli 1 ml 5, 20, 50, 100

Saksa Azupharma GmbH &CoDieselstr.5D-70839 Gerlingen

Azucalcitonin50 I.E.


Ampulli 5, 20, 50

Azucalcitonin100 I.E.


Ampulli 5, 20, 50

Azucalcit 50 I.E. 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle


Azucalcit 100I.E.


Ampulli 5, 20, 50

Calcitonin AZUNasenspray

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 2 ml 1, 3 injektiopulloa

Saksa Stadapharm GmbHStadastr. 2-18D-61118 Bad Vilbel

Calcitonin stada50 IE


Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50

Calcitonin Stada100 IE


Ampulli 1 ml 5, 10, 20, 50

MIBE GmbHArzneimittelLuise-Ullrich-Str. 6

Calcitex 50 50 KY Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Injektiopullo +liuotin ampulli

11

D-82031

Calcitex 100 100 KY Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön


3, 5, 10, 20, 50, 60

Saksa Novartis PharmaGmbHRoonstr. 25D-90429 Nuernberg

Cibacalcin 0,25mg

0,25 mg Infuusiokuiva-aineja liuotin, liuostavarten

LihakseenLaskimoonIhon alle


(50 KY/mlvalmistamisenjälkeen)

5, 50, 60 injektiopulloa+ ampullia

Cibacalcin 0,5mg




(100 KY/mlvalmistamisenjälkeen)

5, 50 injektiopulloa +ampullia

Human-Calcitonin-Novartis


Suonensisäiseenkäyttöön


5, 50

Miacalcic 200I.E. Nasenspray

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Ostulex 200 I.E.Nasenspray

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Karil 50 I.E.Injektionsloesung


Ampulli 0,5 ml 5, 50, 100



Esitäytetty ruisku 0,5 ml 5, 10, 20



Ampulli 5, 10, 50, 100


100 KY Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Esitäytetty ruisku 1 ml 5, 10, 100

Karil 100 I.ENasenspray

100 KY Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 2 ml 1

12

Karil 200 I.E.Nasenspray

200 KY Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Saksa Aventis Rhone-Poulenc-Rorer GmbHnattermannallee 1D-50829

Calsynar 100 100 KY Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Esitäytetty ruisku 5 x 1 ml,2 x 5 à 1 ml,5 x 5 à 1 ml

Kreikka Proel S.A. KoronisE.G.Dilou 9GR-12134 Peristeri

Nylex 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Nylex 100 KY/ml Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta)

Nylex 100 KY/ml Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 4 ml (28 annosta)

Kreikka Pharmacia & UpjohnHellas A.E.Mar. Antypa 62-66GR-14121 N. Irakleio,Attiki

Ostosalm 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Ostosalm 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Ostosalm 50 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta)



Kreikka Iasis ChemipharmaA.E.Ag. Kon/nou 40GR-15124 Marousi

Calco 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alle

Ampulli 1 ml 5

13

Calco 100KY/ml Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 0,9 ml (7 annosta)



Kreikka Aventis PharmaA.E.B.E.2, AftokratorosNikolaou str.GR-17671 Athens

Calsynar 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Calsynar 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alle


Calsynar 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 0,5 ml (7 annosta)

Calsynar 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo Yksittäisannos (7, 14, 28 annosta)

Calsynar 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1,4 ml (14 annosta) Kreikka Pharmanel

Pharmaceutical S.A.Marathonos 106GR-15344 |Gerakas

Tosicalcin 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Tosicalcin 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (15 annosta) 2 ml

Tosicalcin 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 4 ml (28 annosta) 4ml

14

Tosicalcin 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta) 2 ml

Greece Alvia. S.A18 km Athens-Marathonos Ave.Gr-153 44 Pallini

Calciplussolution forinjection

100IU/ampoule

Solution forinjection

Ampulli 5

Calciplus nasalspray 100IU/dose

100 IU/puff Nasal spray Nenään Pulverisations 14, 28

Calciplus nasalspray, 200IU/dose

200 IU/puff Nasal spray Nenään Pulverisations 14

Kreikka Genepharm S.A.18th Klm MarathonosAve.GR-15344 Pallini

Genecalcin 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta)

Genecalcin 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 4 ml 1x 4ml (28 annosta), 2x4ml (56 annosta)

Kreikka Alfa WassermannDitributor:Demo Abee21st Klm Athina-Lamias Ave.GR-14565 Athens

Tonocalcin 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1,1 ml (7 annosta)

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2,1 ml (14 annosta)100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 3,5 ml (28 annosta)

Tonocalcin 100 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5

Kreikka Farmedia S.A.2b, Algaiou PelagousStr.GR-15341 Ag.ParaskeviAthens

Ostifix 100KY/ml Injektioneste, liuos Parenteraalinen käyttö Ampulli 1 ml 5

Ostifix 50KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta)

15

Ostifix 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Kreikka Anfarm Hellas S.A.

Acharnon 442GR-11143 Athina

Miadenil 100KY/ml Injektioneste, liuos Ampulli 1 ml 5

Kreikka Biomedica - ChemicaS.A.25 G. Lyra Str.14564 KiphisiaKreikka

Osticalcin 50KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml

Osticalcin 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Norcalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (15 annosta)

Norcalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 4 ml (28 annosta)

Norcalcin 50KY/ml Injektioneste, liuos Norcalcin 100KY/ml Injektioneste, liuos Ampulli 1 ml 5

Kreikka V. Niadas & SonsS.A. Agias Marinas Str. GR-19002 Peania -Attica

Neostesin 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Neostesin 50KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Neostesin 50KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta) Neostesin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään

Kreikka Kleva E.P.E.Parnithos Ave. 189GR-13671 Acharnai

Alciton 50KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Alciton 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

16

Alciton 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 0,9 ml (7 annosta)

Alciton 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1x14 annosta x 10KY/annos

Alciton 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1x28 annosta1 100 KY/annos

Kreikka Rafarm A.E.B.E.Korinthou 12GR-15451 N.Psychiko

Rafacalcin 50KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta)

Rafacalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta)Rafacalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 4 ml (28 annosta)

Rafacalcin 50KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Rafacalcin 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Kreikka Elpen S.A.PharmaceuticalIndustry21st Klm MarathonosAve.GR-19009 Pikermi

Tendolon 50KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Tendolon 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Tendolon 100KY/annos Nenäsumute, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Injektiopullo 2 ml (14 annosta)

Tendolon 100KY/annos Nenäsumute, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Injektiopullo 4 ml (28 annosta)

17

Kreikka FARAN S.A.Production &Marketing ofMedicinesAchaias & Trizinias145 64 KifissiaKreikka

Latonina 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle


Latonina 100KY/annos Nenäsumute, liuos Injektiopullo 2 ml

Latonina 100KY/annos Nenäsumute, liuos Injektiopullo 3,5 ml (28 annosta)

Kreikka Boehringer IngelheimHellas S.A.Ellinikou 2GR-16777 Elliniko

Crocalcin 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Crocalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (15 annosta)Crocalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 4 ml (28 annosta)

Kreikka Vocate Ltd.Gounari 150GR-16674 AnoGlyfada

Iricalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1,3 ml (14 annosta)

Iricalcin 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 3,3 ml (28 annosta)

Iricalcin 100KY/ml Injektioneste, liuos Ampulli 1 ml 5

Kreikka Adi-Pharm E.P.E.Marni 54GR-Athina

Salmoten 100KY/ml Injektioneste, liuos Injektiopullo 2 ml (14 annosta)

Salmoten 100KY/ml Injektioneste, liuos Injektiopullo 4 ml (28 annosta)

Salmoten 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Ampulli 1 ml 5

18

Salmofar 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Kreikka Novartis (Hellas)S.A.C.I12 km of NationalRoad no1GR-14451Metamorphosi Attikis,Athens

Cibacalcin 0,5mg Injektiokuiva-aine,liuosta varten

Miacalcic 100KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Miacalcic 100KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml 1

Miacalcic 200KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta)

Irlanti NovartisPharmaceuticals UKLtdt/a SandozPharmaceuticalsFrimley Business ParkFrimley CamberleySurreyUK

miacalcic 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Miacalcic 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

miacalcic 400 KY/2 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Moniannos vial 2 ml 1

miacalcic 100 KY Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

19

miacalcic 200 KY Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

ostulex 200 KY Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

miakaril 200 KY Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Irlanti Rhone-Poulenc Rorer50 Kings Hill AvenueWest MallingKent ME19 4AH

calsynar 100 KY Injektioneste, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

calsynar 200 KY Injektioneste, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Alankomaat Novartis Pharma B.V.Raapopseweg 1NL-6824 DP ArnhemPO-Box 241NL-6800 LZ Arnheim

Calcitonine-Sandoz

100 KY/ml Injektioneste, liuos Laskimoon Ampulli 5

Portugali Novartis Farma,ProdutosFarmacêuticos SARua do CentroEmpresarial, Edifício8Quinta da Beloura2710-444 SintraPortugali

Cibacalcina 0,25 mg/ml Infuusiokuiva-aineja liuotin, liuostavarten

LihakseenIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Cibacalcina 0,5 mg/2ml Infuusiokuiva-aineja liuotin, liuostavarten

LihakseenIhon alle

Ampulli 2 ml 5

Miacalcic 50 KY/ml100 KY/ml

Injektioneste, liuos LihakseenIhon alleLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Miacalcic 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alleLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

20

Miacalcic 200Spray Nasal

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 1 unit 1 x 14 annosta, 1 x 28annosta

Portugali Aventis Pharma Lda.PRT Estrada Nacional249, km 15 P.º Box 392726-922 MemMartinsPortugali

Calsyn 100 KY/2ml Injektioneste, liuos Laskimoon Injektiopullo 2 ml 6

Calsyn 400 KY/2ml Injektioneste, liuos Laskimoon Injektiopullo 2 ml 1

Calsyn 50 KY/0,5 ml Injektioneste, liuos Laskimoon Esitäytetty ruisku 0,5 ml 2,5

CalsynMonospray

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 1 x 14 annosta, 1 x 28annosta

Calsyn 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 1 x 7 annostaPortugali Laboratórios Delta,

LdaRua Direita no°148Massamá2745-751 QueluzPortugali

Bionocalcin 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alleLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Bionocalcin 100 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alleLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Bionocalcin 50 KY/annos Sumutinliuos Nenään Sumutepakkaus 1 unit 1 x14 annosta

Bionocalcin 100 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 1 yksikkö, 2yksikköä

1 x 14 annosta, 1 x 28annosta

Portugali BYK Portugali –Produtos Quimicos eFarmacêuticos, LdaQuinta da Fonte-Edíficio Gil Eanes2780 –730 PaçoD’Arcos

Calcimon 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alleLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

21

Portugali

Calcimon 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alleLaskimoon

Ampulli 1 ml 5

Calcimon 50 KY/annos Sumutinliuos Nenään Sumutepakkaus 2 ml 1 x14 annosta

Portugali PharmaciaCorporationLaboratórios, Lda.Avenida do forte, 3-Edifício Suécia IIP.O. Box 2062795-505 CarnaxidePortugali

Salcat 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 yksikkö 1 x 21 yksikköä, 1x 28yksikköä

Salcat 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 yksikkö 1 x 7annosta, 1x 14annosta

Portugali Euro LaborLaboratórios deSíntese Quimica eEspecialidadesFarmaceuticas, S.A,Rua Alfredo Silva,n.º16, P.O. Box 602702720-028 AmadoraPortugali

Ostinate 100 100 KY Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 yksikkö 1 x 7annosta, 1x 14annosta, 1 x 28 annosta

Ostinate 200 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 yksikkö 1x 14 annosta, 1 x 28annosta

Portugali PH&T, SpAVia Ariosto, 3420145 MilanoItalia

Neostesin 50 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 ml 1

22

Neostesin 50 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 2 ml 1

Portugali Sociedade de ProdutosFarmacêuticosWander Lda.Rua do CentroEmpresarial, Edifício8Quinta da Beloura2710-444 SintraPortugali

CalcitoninaWander 200

200 KY/annos Sumutinliuos Nenään Sumutepakkaus 1 yksikkö 1 x 14 annosta

Portugali Laboratório Normal,ProdutosFarmacêuticos,SA.Rua do CentroEmpresarial, Edifício8Quinta da Beloura2710-444 SintraPortugali

Osseocalcina200

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 1 yksikkö 1 x 14 annosta 1 x 28 annosta

Portugali Probios ProdutosQuímicos eFarmacêuticos LdaRua João Chagas 53 –A, 2°- Escritório 2011495-072 AlgésPortugali

Calogen 100 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenIhon alleLaskimoon

Ampulli 1 ml 6

Calogen 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 1 yksikkö 1 x 14 annosta, 1 x 28annosta

Portugali Zambon-ProdutosFarmacêuticos, Lda.Rua ComandandanteEnrique Maya n°1.1500-370 LisboaPortugali

Tonocaltin 100 100 KY/annos Sumutinliuos Nenään Pullo 1 yksikkö 1 x 7 annosta, 1 x 14annosta

23

Portugali Sanofi-Syntelabo-ProdutosFarmacêuticos SAPraça Duque deSaldanha nº1-4º1050-094 Lisboa

Calco 50 KY/ml100 KY/ml

Injektioneste, liuos Ihon alleLihakseen

Ampulli 1 ml 5

Calco 50 KY/annos100 KY/annos

Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 0,9 ml 1

Portugali Rotta Farmacêutica,Unipessoal Lda.R. Direita daMassamá, 1502745-751 Sintra

Bionocálcio 100 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus 1 yksikkö (2 ml) 1

Espanja Almirall -ProdesfarmaS.A.General Mitre, 15108022 BarcelonaSPAIN

CalcitoninaAlmirallinjectable

100 KY/ml Injektioneste Ihon alleLihakseen

Ampulli 1 ml 10

CalcitoninaAlmirall 200 UIYksittäisannostapray nasal

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo Yksittäisannos sumute28 injektiopulloa

CalcitoninaAlmirall 200 UIMoniannos spraynasal

200 KY/vial Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) Yksittäisannos sumute1

CalcitoninaAlmirall 200 UIMoniannos spraynasal

200 KY/vial Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (28 annosta) Yksittäisannos sumute2

Calogen spraynasal 100 aerosol

100KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (28 annosta) 1 moniannosinjektiopullo

Calogeninjectable


Ampulli 1 ml 10

Espanja ICN-Ibericac/Casanova, 27-3108757 Corbera de

CalcitoninaHubber 100 UIinjectable

100 KY/ml Injektioneste, liuos Ihon alleLihakseen

Ampulli 1 ml 10

24

LlobregatBarcelonaSPAIN Calcitonina

Hubber 200 UIsolucion parapulverazacionnasal multidosis

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 14 annosta

CalcitoninaHubber Nasal200 UImonodosis

200KY/sumute


CalcitoninaHubber Nasal200 UImonodosis

200KY/sumute


Espanja Aventis Pharma S.A.martinez Villergas 5228027 MadridSPAIN

Calsynar 100 100 KY/vial Injektiopullo Ihon alleLihakseen

Injektiopullo 1 injektiopullo+ 1ampulli liuotin, 10injektiopulloa+ 10ampullia liotinta

Calsynar 50 50 KY/vial Injektiopullo Ihon alleLihakseen

Injektiopullo 2 ml 10 injektiopulloa 2 ml+10 ampullia liotinta

Calsynarintranasal 200 UImonodosis

200 KY Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (28 annosta)

CalsynarIntranasal

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1 ruiskuMoniannosta

1 injektiopullo 14 neb

CalsynarIntranasal

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään (28 annosta)

Espanja NovartisPharmaceutica S.A.Gran Vía de les CortsCatalanes, 76408013 BarcelonaSPAIN

Miacalcic 100 100 KY/ml Injektioneste Parenteraalinen käyttö Ampulli 1 ml 1, 10

25

Miacalcic 200Spray nasal

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1 ruisku 2 ml (14annosta/vial)

1

Miacalcic 200Spray nasal

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 vials (2 ml/vial)(14 annosta/vial)

2

Espanja Altana Pharma S.AFrancisca Delgado 11Parque EmpressarialArroyo de la Veja28 108 AlconbendasMadridSPAIN

Kalsimin 100 UI 100 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 10

Kalsimin 50 UI 50 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 10

Kalsimin Nasal 50 KY/sumute Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Espanja Faes S.A.Máximo Aguirre, 14LejanaVizcayaSPAIN

Oseototal 100KY


Ampulli 1 ml 1, 10

Oseototal 200Spray nasalAerosol

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14 annosta) 1, 2

Espanja Laboratorio Padro S.AGran Vía de les CortsCatalanes, 76408013 BarcelonaSPAIN

Ospor Spraynasal

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml (14annosta/vial)

2

Ospor Spraynasal

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 4 ml (14annosta/vial)

2

26

Espanja LaboratoriosCENTRUM S.ASagitario 1403006 AlicanteSpain

Osteobion 200Solución parapulverizaciónnasal

200KY/sumute

Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1 injektiopullo

Espanja RottapharmCarretera deBarcelona, 246132 Almacera(Valencia)SPAIN

Sical 50 UIinjectables


Ampulli 1 ml 10

Sical 100 UIinjectables


Ampulli

Sical nasal 50 KY/sumute Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2 ml 2

Espanja Zambonc/Haresme s/n Pol.UrvasaSta Perpetua deMogodaBarcelonaSPAIN

Tonocaltin 100KYSpray nasal


Ampulli 1 ,10

Tonocaltin 200UI Solución parapulverizaciónnasal

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 2,1 ml (14 pulloa) 14 pulloa

27

Tonocaltin 50 UIampulli


Ampulli 1 ml 10

Espanja Alcalá Farma , S.LCtra. M-300, km.29,920Alcalá de Henares(Madrid)Espanja

CarbicalcinSpray Nasal

40 KY/sumute Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (24 annosta) 1

Carbicalcininyectable

40 KY/ml Injektioneste, liuos Lihakseen Ampulli 1 ml 10

Espanja Ferrer Internacional,S.A.Grand Via Carlos III,9408028 BarcelonaSPAIN

Diatin injectable 40 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1ml 10

Diatin spraynasal


Espanja Cepa Schwarz PharmaS.LPuerta de laCastellana 141Ed. Cuzco IV Planta1528046 MadridEspanja

ElcatoninaCEPA inyectable


Ampulli 1 ml 10

28

ElcatoninaCEPA Spraynasal

40 KY/sumute Nenäsumute Nenään Injektiopullo 1 (24 annosta)

Espanja I.F.CIndustrialFarmaceuticaCantabria, S.A.C/ Arequipa, 128043 MadridSPAIN

ElcatoninaCEPA injectable


Ampulli 1 ml 10

ElcatoninaCEPA Spraynasal


Elcatonina UR40 UI aerosol


Ruotsi Novartis LäkemedelNovartis Sverige ABBox 1150S-18311 TäbyRuotsi


1 ml 5

29

Yhdistynytkuningaskunta

Novartispharmaceuticals UKltdTrading as: SandozpharmaceuticalsFrimley business park

Frimley camberleyUK – Surrey GU167SR


Ampulli


Ampulli

Miacalcic 200 KY/ml Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Miacalcic 400 KY/2ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Injektiopullo 2 ml 1

May & Baker Ltd50 Kings Hill AvenueWest MallingKent ME19 4AH

Calsynar 100 KY/ml Injektioneste Ihon alleLihakseen

Ampulli 1, 4, 5

Calsynar 200 KY/ml Injektioneste Ihon alleLihakseen

Ampulli 1, 4, 5

Itävalta Novartis PharmaGmbHBrunner Straße 59A-1235 Wien

calcitonin"Novartis" 100IE- Ampullen

100 KY/ml LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

calcitonin"Novartis" 50IE- Ampullen

50 KY/ml Injektioneste LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

30

calcitonin"Novartis" 100I.E. - Nasalspray

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus (16 annosta) 1, 3

calcitonin"Novartis" 50I.E. - Nasalspray

50 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus (14 annosta) 1, 3

Calcitonins“Novartis” 200IE nasalspray

200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Sumutepakkaus (14 annosta) 1

calcitonin"Novartis" 100IE- Spritzampullen


Ampulli 1 ml 5 ,20 , 25 ,5 x5

cibacalcin 0,5mg -Doppelkammerspritzampullen

0,5mg/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ruisku 1, 5, 5 x 5

cibacalcin 0,5mg -TrockensubstanzmitLösungsmittel

0,5mg Jauhe Suonensisäiseenkäyttöön

Injektiopullo 5 injektiopulloa + 5liuotinta 5 x 5injektiopulloa + 5liuotinta

Miacalcic 50IE -Ampullen -


Ampulli 1 ml 5

Miacalcic 100I.E.- Nasalspray

100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annos) 1, 3


50 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1, 3


200 KY/ml Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Itävalta F. Joh. KwizdaGesmbH.Dr Karl Lueger-Ring6A- 1010 Wien

Calco 100 mgAmpullen

100 mg/ml Injektioneste Ihon alleLihakseen

Ampulli 1 ml 5

Calco 50 mgAmpullen

50 mg/ml Injektioneste Ihon alleLihakseen

Ampulli 1 ml 5

31

Itävalta UCB PharmaGesmbHBrünnerstraße 73/5A-1210 Wien

Ucecal 50 I.E.Injectionslösung


Ampulli 1 ml 1, 5, 5x5

Ucecal 100 I.E.Injectionslösung


Ampulli 1 ml 1, 5, 5x5

Ucecal 100 I.E.Nasalspray

100 KY/ml Injektioneste, liuos Nenään Injektiopullo 0,1 ml 2,1 ml, 3,5 ml

Itävalta PHARMACIA &Upjohn Pharma-Handels GesmbHOberlaaerstraße 247-251 A-1100 Wien

Ucecal 200 I.E.Nasalspray

200 KY/ml Injektioneste, liuos Nenään Injektiopullo 0,1 ml 2,1 ml, 3,5 ml

casalm 100I.E./ml -Spritzampullen


Esitäytetty ruisku 1 ml 5, 5x5

Itävalta Nycomed ItävaltaSt. Peter-Straße 25A-4020 LinzItävalta

casalm 50I.E./ml -Spritzampullen


Esitäytetty ruisku 1ml 5, 5x5

Belgia Aventis Pharma SA-NVRue Colonel Bourg1551140 BrusselsBelgia

ELCIMENAmpullen

40 KY/ml Injektioneste, liuos 1ml 5, 25

CalsynarIntranasal

100 KY/ annos Nenäsumute, liuos Nenään InjektiopulloYksittäisannos

0,1 ml 14 injektiopulloa28 injektiopulloa

32

CalsynarIntranasal

100 KY/ annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 14 annosta 1

Calsynar 50 KY/ 0,5 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli-ruisku 0,5 ml 5, 15, 30

Calsynar 100 KY/ 1 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli-ruisku 1 ml 5, 15, 30

Calsynar 400 KY/ 2 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Injektiopullo 2 ml 1 ruisku moniannos

Belgia Sanico N.V.Industrieterrein 42300 TurnhoutBelgia

Calcivera 100 KY/0,1 ml Nenäsumute, liuos Nenään Yksittäisannos 0,1ml

7 annosta

Belgia Novartis Pharma S.A.Chaussée de Haecht2261030 BrusselsBelgia

Miacalcic Nasal 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1, 4

Miacalcic Nasal 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Ostulex 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Miacalcic 50 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön


33


Ampulli 1 ml 5



Belgia Christiaens PharmaS.C.Chaussée de Gand6151080 BrusselsBelgia

Steocalcin 50 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5


Esitäytetty ruisku 1 ml 5l


Ampulli 1 ml 5



Steocalcin 100 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1 ml 5, 15, 30

Belgia U.C.B. S.A.Route de Lennik 4371070 BrusselsBelgia

Ucecal 50 KY/ 0,5ml


Ampulli-ruisku 0,5 ml 1, 5

Ucecal 100 KY/ 1ml


Ampulli-ruisku 1 ml 1, 5

34

Belgia GlaxoSmithKline S.A.Rue du Tilleul, 131332 GenvalBelgia

Carbicalcin 40 KY/0,1 ml Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1,2 ml (12 annosta) 1

Carbicalcin 40 KY/1 ml Injektioneste, liuos Lihakseen Ampulli 1 ml 5

Turbocalcin 40 KY/0,1 ml Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo 1,2 ml (12 annosta) 1

Turbocalcin 40 KY/1 ml Injektioneste, liuos Lihakseen Ampulli 1 ml 5

Tanska Novartis HealthcareASLyngbyvej 172DK- 2100 Køpenhavn


Ampulli 1 ml 5

Miacalcic Nasal 100 KY /dos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Miacalcic Nasal 200 KY/ dos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Tanska Aventis Pharma A/SSlotsmarken 13DK-2970 Hørsholm

Calsynar 200 KY/ml Injektioneste, liuos Parenteraalinen käyttö

Suomi Novartis Suomi OyMetsanneidonkuja 10FI-02130 Espoo

miacalcic 100 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5

miacalcic Nasal 100 KY/dos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo (14 annosta) 1

Ranska Specia15 rue de la VanneFR-92545 MontrougeCedex

Calsyn 50 KY Injektiokuiva-aine,liuosta varten

1 injektiopulloa 50 KY +1 ampulli 2 ml liotinta1 injektiopullo 50 KY

35

LaboratoireAVENTIS46, quoi de la Rapée75601 Paris Cedex 12 Calsyn 100 KY Injektiokuiva-aine,

liuosta varten1 injektiopullo 100 KY +1 ampulli liuotinta1 injektiopullo 100 KY

Calsyn 50 KY/0.5 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 0,5 ml 1

Calsyn 100 KY/1 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 1

Ranska Novartis Pharma S.A2-4 rue Lionel TerrayBP 308FR-92506 ReuilMalmaison Cedex

Miacalcic 50UI/1ml

50 KY/1 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Miacalcic 80UI/0,8 ml

80 KY/0,8 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 0,8 ml 6

Cibacalcine 0.25 mg Injektiokuiva-aine jaliuotin, liuostavarten


Jauhe ampulliLiotin ampulli

(0,25 mg) + 1 mg (1 ampulli jauhetta + 1ampulli liuotinta) x 5

Cibacalcine 0.50 mg Injektiokuiva-aine jaliuotin, liuostavarten


Jauhe ampulliLiotin ampulli

(0,5 mg) + 1 mg (1 ampulli jauhetta + 1ampulli liuotinta) x 5

Ranska GNR Pharma49, avenue GeorgesPompidouFR-92593 LevalloisPerret cedex

Calcitonine GNR50 UI/1ml


Ampulli 1 ml 5

Calcitonine GNR80 UI/0.8 ml

80 KY/0.8 ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 0,8 ml 6

36

Ranska Cephalon France20 rue CharlesMartigny94700 Maisons-Alfort

CalcitonineL.lafon


Ampulli 1 ml 5

CalcitonineL.Lafon


Ampulli 1 ml 5

Ranska Zambon Ranska13 rue Rene Jacques92138 Issy lesMoulineaux Cedex,Ranska

Cadens Gé 50 KY/ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 1 ml 5

Cadens Gé 80 KU/0.8ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 0,8 ml 6

Ranska Laboratoires PharmyII – Strategy senter26, rue des GaudinesFR-78100 SaintGerman en Laye

CalcitoninePharmy II


Ampulli 1 ml 5

CalcitoninePharmy II

100 KY/ml Injektioneste, liuos Ampulli 1 ml 5

Ranska PharmaceutiqueNoroit7, rue Jean-BaptisteClémentFR-94250 Gentilly

Staporos 50UI/1ml

50 KY/ml Injektioneste, liuos Ampulli 1 ml 5

Staporos 100UI/1ml

100 KY/ml Injektioneste, liuos Ampulli 1 ml 5, 6

Staporos 50UI/1ml

50 KY/ml Esitäytetty ruisku 1 ml 5

Staporos 100UI/1ml

100 KY/ml Esitäytetty ruisku 1 ml 6

Luxemburg Aventis Pharma SA-NV

CalsynarIntranasal

100 KY/0,1 ml Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 0,1 ml 14

37

9 Boulevard de laPlaineB-1050 Bruxelles Calsynar 50 KY/0,5 ml Injektioneste, liuos Lihakseen

LaskimoonIhon alle

Ampulli 0,5 ml 5, 15, 30

Calsynar 100 KY/0,5 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Ampulli 0,5 ml 5, 15, 30

Calsynar 200 KY/2 ml Injektioneste, liuos LihakseenLaskimoonIhon alle

Pullo 2 ml 1

Luxemburg Novartis PharmaGmBHRoonstrasse 25D-90429 Nuernberg

Cibacalcin 0.25 mg Injektiokuiva-aine Suonensisäiseenkäyttöön

Injektiopullo+liuotin ampulli

0,25 mg 5, 20, 50, 60injektiopulloa + ampullia

Cibacalcin 0,5 mg Injektiokuiva-aine Suonensisäiseenkäyttöön


0,50 mg 5, 20, 50, 60injektiopulloa + ampullia

Karil 50 KY/0.5 ml Injektioneste, liuos Esitäytetty ruisku 0,5 ml 50, 100

Karil 100 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön


Karil 50 KY/0,5 ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 0,5 ml 5, 50, 100

Karil 100 KY/ml Injektioneste, liuos Suonensisäiseenkäyttöön

Ampulli 1 ml 5, 50, 100

Karil 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 2 ml 1

Miacalcic 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 2 ml 1

38

Ostulex 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1

Luxemburg GlaxoSmithKline s.a.Rue du Tilleul, 131332 GenvalBelgia

Carbicalcin 40 KY/1 ml Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 1 ml 1

Carbicalcin 40 KY/2 ml Nenäsumute, liuos Nenään Pullo 2 ml 1

Carbicalcin 40 KY/1 ml Injektioneste, liuos Lihakseen Ampulli 1 ml 5

Norja NovartisPostbox 237, Økern,N- 0510 OsloNorja

Miacalcic Nasal 200 KY/annos Nenäsumute, liuos Nenään Injektiopullo (14 annosta) 1 ruisku

Miacalcic inj.100 IE/ml


Ampulli 1 ml 5

Islanti Thorarsen LyfLynghals 13110 Reykjavik, Islanti


Ampulli 1 ml 5



39

LIITE II

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA EMEAN ESITTÄMÄT PERUSTEET VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISELLE

40

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO KALSITONIINEJA SISÄLTÄVIEN LÄÄKEVALMISTEIDENTIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (ks. liite I) Kalsitoniinia on käytetty vuodesta 1973 lähtien, jolloin injisoitavat lääkemuodot tulivat käyttöönosteoporoosiin liittyvien käyttöaiheiden hoidossa. Vuonna 1987 otettiin käyttöön intranasaalisetvalmisteet. Kalsitoniinille hyväksytyt käyttöaiheet vaihtelevat jäsenvaltioittain. Niihin kuuluu erisyistä johtuvan osteoporoosin ehkäisy ja hoito, osteolyysin tai osteoporoottisten murtumienaiheuttamat luustokivut, Pagetin tauti, maligniteetista johtuva hyperkalsemia ja Sudeckin oireyhtymä.Kalsitoniini, josta on useita variantteja, on hyväksytty kaikissa EU:n jäsenvaltioissa, ja se on ollutkliinisessä käytössä jo yli 20 vuotta.

� YHTEENVETO TEHOKKUUDESTACPMP käsitteli kalsitoniineja sisältävien lääkevalmisteiden tehokkuutta esittelijän jarinnakkaisesittelijän arviointiraporttien ja myyntiluvan haltijoiden esittämien tietojen perusteella.Käsittelyn pääkohdat on esitetty seuraavassa.

OSTEOPOROOSIIN LIITTYVÄT KÄYTTÖAIHEET– Postmenopausaalinen osteoporoosi. Osteoporoosin hoito niillä potilailla, joilla luun

mineraalitiheys on todettu pienentyneeksi ja/tai joilla on radiologisesti todettujanikamamurtumia tai selkänikamien degeneraatiota. Varmistetun postmenopausaalisenosteoporoosin hoito.

– Postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisy. Nopean luukadon ehkäisy terveilläpostmenopausaalisilla naisilla, joilla on osteoporoosin riskitekijöitä.

Kalsitoniinin vaikutusta luun mineraalitiheyteen tai koostumukseen osteoporoosissa on analysoitulukuisissa tutkimuksissa. Useimmissa tutkimuksissa kalsitoniinia annettiin lihakseen tai ihon alle jaannokset vaihtelivat annoksesta 50 ky joka toinen päivä annokseen 100 ky joka päivä. Nämätutkimukset ovat melko suppeita eikä niissä mitata luun tiheyttä kattavasti. Lisäksi satunnaistamisenkuvaus on riittämätöntä, eivätkä useimmat tutkimukset ole sokkoutettuja. Eräässä tutkimuksessa, jossatehtiin luubiopsia yli 30 potilaalle, ei havaittu lainkaan mineralisaatiopuutosta eikä luunuusiutumisnopeudessakaan havaittu epänormaalia alenemista.Murtumista on hyvin vähän sellaista tietoa, joka olisi esitelty yksityiskohtaisesti tapaus-verrokkitutkimuksena. Murtuma ei ole ollut primaarina päätetapahtumana yhdessäkäänsatunnaistetussa ja kontrolloidussa tutkimuksessa.Tästä syystä CPMP katsoi, että injisoitava kalsitoniini ei ole tehokas hoito varmistettuunpostmenopausaaliseen osteoporoosiin.Injisoitavan lohen kalsitoniinin tehosta osteoporoosin ehkäisyyn ei ole julkaistu tutkimuksia. Monetkontrolloidut tutkimukset kuitenkin osoittavat, että päivittäin tai ajoittain annettu kalsitoniini vähentääluun resorptiota ja lisää luun massaa tai mineraalitiheyttä postmenopausaalisilla osteoporoosipotilaillaetenkin lannerangan alueella. Lisäksi kalsitoniini estää luun resorptiota aiheuttamalla lähes välittömänosteoklastimotiliteetin inhibition, jota seuraa osteoklastien asteittainen retraktio, ja estämällä muidenosteoklastikomponenttien vaikutusta luun resorptioon. Tämän osteoklasti-inhibition ansiostakalsitoniinia on käytetty menestyksekkäästi luun kiihtyneestä uusiutumisnopeudesta johtuvaanluukatoon.Tästä syystä CPMP katsoi, että injisoitava kalsitoniini on tehokas hoito äkillisestä immobilisaatiostajohtuvan akuutin luukadon ehkäisyyn esimerkiksi potilailla, joilla on tuore osteoporoottinen murtuma.Intranasaalisesti annetun kalsitoniinin tehokkuutta varmistettua osteoporoosia sairastavilla potilailla onarvioitu useissa prospektiivisissa tutkimuksissa. Julkaistut tutkimukset osoittavat, että potilailla, jotkasaavat intranasaalisesti lohen kalsitoniinia, lannerangan luumassa lisääntyy jonkin verran verrattunaplaseboon (kalsium + D-vitamiini).Kalsitoniinin nikamamurtumia vähentävää vaikutusta on tutkittu monissa melko suppeissatutkimuksissa. Tutkimuksista, joissa osoitetaan intranasaalisen kalsitoniinin tehoa

41

postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa, keskeisin on PROOF-tutkimus (Prevent Recurrence ofOsteoporotic Fractures Study). PROOF on satunnaistettu plasebokontrolloitu kaksoissokkotutkimus.Siihen osallistui 1 255 potilasta, joiden seuranta-aika oli 5 vuotta. PROOF-tutkimuksentutkimusprotokollaa muutettiin siten, että analyysin väli- ja loppuvaiheen päätavoitteeksi tuli verrataparittain 200 ky intranasaalista kalsitoniinia plaseboon ITT-ryhmän potilailla, joilla oli uusia taiprogredioivia murtumia.Kun tutkittiin muita kuin nikamamurtumia, etenkin lonkkamurtumia, annoksen 100 ky havaittiinvähentävän murtumia merkitsevästi. Tosin lonkka- ja reisiluun murtumia oli niin vähän, ettei niitävoitu analysoida tilastollisesti mielekkäällä tavalla.Tästä syystä CPMP katsoi, että 200 ky:n päivittäisannos kalsitoniinia intranasaalisesti annettuna ontehokas hoito nikamamurtumien riskin pienentämiseksi varmistetussa postmenopausaalisessaosteoporoosissa. Lonkkamurtumissa tehoa ei kuitenkaan ole pystytty osoittamaan.Intranasaalisella kalsitoniinilla tehdyissä postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyä koskevissatutkimuksissa luumassan lisäys oli minimaalinen (keskimäärin 1,9 %) ja pienempi kuinhormonikorvaushoidolla saavutettava lisäys, mutta näitä ei ole vertailtu päittäin. Lisäys ilmeniensimmäisten 12 kuukauden aikana, jonka jälkeen lisäys ei enää suurentunut. Murtumista ei oletietoja.Tästä syystä CPMP katsoi, että intranasaalisesti annettava kalsitoniini ei ole tehokas hoitovarmistetun postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyyn.

LUUKADON EHKÄISY PITKÄAIKAISEN IMMOBILISAATION AIKANA ETENKINPARAPLEGIAN YHTEYDESSÄ

Myyntiluvan haltijat eivät toimittaneet kirjallisuusviitteitä käyttöaiheesta ”Luukadon ehkäisypitkäaikaisen immobilisaation aikana etenkin paraplegian yhteydessä”, vaikka CPMP pyysi niitäkysymysluettelossaan (List of Questions, CPMP/1307/00). Arvioijan suorittamassa Medline-haussa eilöytynyt yhtään tähän käyttöaiheeseen liittyvää kirjallisuusviitettä.Myyntiluvan haltijoille osoitettuun avoimeksi jääneiden kysymysten luetteloon (List of OutstandingIssues, CPMP/4421/00) liittyen käsiteltiin kahta tutkimusta (Minaire P., Depassio J., Meunier P.,Edouard C. et al. Calcitonin treatment of acute osteoporosis resulting from paraplegia. OsteoporosisProceeding of the International Symposium on Osteoporosis 1984:111–118 ja Minaire P., Meunier P.,Edouard C., Messy P. et al. Acute osteoporosis in paraplegic patients: pathophysiology and effects oftreatment with calcitonin or dichlorodimethylene diphosphonate in osteoporosis. Menczel J. & Co.John Wiley & Sons, sivut 412–428). Näissä tutkimuksissa arvioitiin lohen kalsitoniinin vaikutustaparaplegiasta johtuvan immobilisaation jälkeen. Näiden kahden tutkimuksen tulokset ovat ristiriitaisia,koska tutkimuksessa 2 ei saada vahvistusta tutkimuksessa 1 saadulle suotuisalle vaikutukselle.Tutkimuksessa 1 saadaan viitteitä siitä, että lohen kalsitoniini saattaa estää luukatoa paraplegiastajohtuvan immobilisaation yhteydessä.

CPMP katsoi, että injisoitava ja intranasaalisesti annettava kalsitoniini eivät ole tehokkaita hoitojakäyttöaiheeseen ”Luukadon ehkäisy pitkäaikaisen immobilisaation aikana etenkin paraplegianyhteydessä”.

OSTEOPOROOSI JA KIPU– Postmenopausaalisesta osteoporoosista johtuvien nikamamurtumien aiheuttama kipu– Murtumasyndrooman (fractures syndrome) hoito äaskettäin todetuissa akuuteissa ja

kivuliaissa osteoporoottisissa crush-murtumissa– Osteoporoosin aiheuttamat luustokivut (krooninen kipu)

Kalsitoniinin tehosta nikamien osteoporoottisen crush-syndrooman (vertebral crush syndrome in osteoporosis)hoidossa on tehty lukuisia kliinisiä tutkimuksia. Nämä tutkimukset näyttävät viittaavan siihen, että kalsitoniinillaon analgeettista vaikutusta, mutta tutkimuksista vain osa on ollut plasebokontrolloituja. Tutkimuksia, joissakalsitoniinin analgeettisuutta olisi verrattu kipulääkkeisiin, ei ole tehty.

Kalsitoniinin käyttöä osteoporoottisen kivun lievitykseen on tutkittu etenkin nikamien crush-murtumasyndrooman (vertebral crush fracture syndrome) osalta. Avoimissa tutkimuksissa on saatu

42

näyttöä kivunlievityksestä, mutta teho tulisi pystyä osoittamaan satunnaistetuissaplasebokontrolloiduissa tutkimuksissa.Yhdessäkään tutkimuksessa nikamamurtumista ei ollut tehty radiologista kartoitusta lähtötasolla.Otoskoko on tutkimuksissa pieni eikä otoskokolaskentaa ole suoritettu. Kolmessa tutkimuksessa ei oleilmoitettu murtuman ilmenemisen ja hoidon välillä kulunutta aikaa. Usein myös populaationdemografiset tiedot puuttuvat. Tutkimusten kalsitoniiniannokset ja evaluaatiokriteerit vaihtelevat.Tulosdataa ei ole raportoitu joko lainkaan tai raportit ovat heikkotasoisia. Useimmissa tutkimuksissatilastollisia menetelmiä ei selosteta eikä yksilöidä. Tutkimuksissa on suoritettu toistuvia mittauksia,mutta tulosten tilastollinen käsittely ei ole riittävää. Sivuvaikutuksista johtuvia keskeytyksiä eimyöskään ole raportoitu eikä analysoitu.Tästä syystä CPMP katsoi, että injisoitava ja intranasaalisesti annettava kalsitoniini eivät oletehokkaita hoitoja postmenopausaalisesta osteoporoosista johtuvien nikamamurtumien aiheuttamaankipuun, murtumasyndrooman (fractures syndrome) hoitoon vasta todetuissa akuuteissa ja kivuliaissaosteoporoottisissa crush-murtumissa eivätkä osteoporoosin aiheuttamiin luustokipuihin (krooninenkipu).

MALIGNITEETIN AIHEUTTAMAT LUUSTOKIVUTCPMP arvioi useita edellä mainitusta käyttöaiheesta julkaistuja tutkimuksia, mm. useitaplasebokontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia sekä useita kontrolloimattomia tutkimuksia.Näiden tutkimusten arvioinnin osalta CPMP katsoi, että optimaalisen annoksen suuruudesta ei oleselvyyttä, koska vaikutukset vaihtelevat eikä tarkkaa annosvastetta ole määritelty. Myös käytönoptimaalinen kesto on epäselvä. Tästä syystä CPMP katsoi, että injisoitava ja intranasaalisesti annettava kalsitoniini eivät oletehokkaita hoitoja maligniteetin aiheuttamiin luustokipuihin.

PAGETIN TAUTIKalsitoniinia on käytetty Pagetin taudin luustohäiriöiden hoitoon 1960-luvun lopusta lähtien ja sentehosta tässä käyttöaiheessa on julkaistu useita tutkimuksia. Kalsitoniinilla hoidetuista potilaista 50–70%:lla oireet ja radiologiset löydökset lievenevät ja/tai biokemiallisten merkkiaineiden pitoisuudessatapahtuu paranemista siten, että luun uusiutumisnopeutta kuvaavien merkkiaineiden pitoisuus pienenee80 %.Tästä syystä CPMP katsoi, että injisoitava kalsitoniini on tehokas hoito Pagetin tautiin.CPMP katsoi, että injisoitavan lääkemuodon tehokkuudelle löytyy riittävää näyttöä kirjallisuudesta.Intranasaalisen kalsitoniinin kohdalla tehokkuutta koskevat mielipiteet kuitenkin eriävät. Pienellätutkimuspopulaatiolla tehdyssä tutkimuksessa (Gagel et al. 1988) 7:ää potilasta hoidettiinintranasaalisella kalsitoniinilla ja 8:aa ihon alle injisoitavalla kalsitoniinilla. Intranasaalisestihoidetuilla potilailla seerumin alkalinen fosfataasi pieneni 33 prosenttia 3 kuukauden hoidon lopussa,kun taas subkutaanisesti hoidetuilla se väheni 40 %. Ryhmien väliset erot eivät kuitenkaan oletilastollisesti merkitseviä.Tästä syystä CPMP katsoi, että intranasaalisesti annettava kalsitoniini ei ole tehokas hoito Pagetintautiin.

MALIGNITEETIN AIHEUTTAMA HYPERKALSEMIAMaligniteetin aiheuttaman hyperkalsemian hoito perustuu, mikäli mahdollista, perussairauden hoitoon,nesteytykseen ja kiihtynyttä osteoklastista resorptiota vähentävään lääkehoitoon. Myyntiluvan haltijatolivat toimittaneet julkaistuja tuloksia injisoitavan kalsitoniinin tehosta malignin hyperkalsemianhoidossa. Tulokset osoittavat, että kalsitoniini vähentää seerumin kalsiumpitoisuutta estämällä luunresorptiota ja lisäämällä kalsiumin tubulaarista reabsorptiota.Tästä syystä CPMP katsoi, että injisoitava kalsitoniini on tehokas hoito maligniteetin aiheuttamaanhyperkalsemiaan.Joulukuussa 2001 hyväksyttyyn avoimeksi jääneiden kysymysten luetteloon (List of OutstandingIssues) liittyen intranasaalisen kalsitoniinin tehon tueksi ei toimitettu uutta tietoa.

43

Tästä syystä CPMP katsoi, että intranasaalisesti annettava kalsitoniini ei ole tehokas hoitomaligniteetin aiheuttamaan hyperkalsemiaan, koska tämän käyttöaiheen tueksi ei ole tieteellistänäyttöä.

SUDECKIN OIREYHTYMÄ (ALGODYSTROFIA)Käyttöaiheesta Sudeckin oireyhtymä on tuskin lainkaan satunnaistettuja prospektiivisia tutkimuksia.Tutkimusasetelmissa oli seuraavia puutteita: kriteerien epäyhtenäisyys, plaseboryhmän puuttuminen,oireiden keston kontrolloimattomuus ja pienet potilasmäärät.Tästä syystä CPMP katsoi, että injisoitava ja intranasaalisesti annettava kalsitoniini eivät oletehokkaita hoitoja Sudeckin oireyhtymään (algodystrofia).

� YHTEENVETO TURVALLISUUDESTA

Kalsitoniini on yleensä hyvin siedetty. WHO:n tietokannassa on haittatapahtumailmoituksia noin 25vuoden ajalta 28 maasta. Yleisimmät haittatapahtumat ovat pahoinvointi (250), oksentelu (148) japunoitus (145).Medicines Control Agency -viraston Drug Alert Unit -yksikköön (toimii Committee on Safety ofMedicines -komitean yhteydessä) on 24 vuoden aikana (12.12.1975–25.10.1999) tullut kaikkiaan 160ilmoitusta (323 haittavaikutusta) lohen kalsitoniinia sisältävistä lääkevalmisteista. Fataaleja tapauksiaon ollut kolme. Yhdessä tapauksessa syynä oli epäspesifi takykardia ja kahdessa hyperkalsemia.Vakavat allergiset reaktiot ovat harvinaisia. Jatkuvaan käyttöön on liittynyt vasta-ainemuodostusta,jonka kliinistä merkitystä ei tiedetä.Edellä olevan perusteella kalsitoniinien käyttöä pidetään turvallisena.

� LOPPUPÄÄTELMÄ HYÖTY-HAITTASUHTEESTA

CPMP katsoi johtopäätöksenään, että injisoitavilla kalsitoniineilla ei ole osoitettu olevan terapeuttistatehoa postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyssä, Sudeckin oireyhtymässä (algodystrofia),osteoporoosin aiheuttaman kivun hoidossa, varmistetun postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossaeikä maligniteetin aiheuttamissa luustokivuissa ja että intranasaalisesti annetuilla kalsitoniineilla eiole osoitettu olevan terapeuttista tehoa postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyssä, Pagetintaudissa, maligniteetin aiheuttamassa hyperkalsemiassa, Sudeckin oireyhtymässä (algodystrofia),osteoporoosin aiheuttaman kivun hoidossa eikä maligniteetin aiheuttamissa luustokivuissa.

Lisäksi CPMP katsoi, että käytettävissä olevien tietojen perusteella injisoitavat kalsitoniinit ovattehokkaita äkillisestä immobilisaatiosta johtuvan akuutin luukadon ehkäisyssä esimerkiksi potilailla,joilla on tuore osteoporoottinen murtuma, Pagetin taudissa ja maligniteetin aiheuttamassahyperkalsemiassa ja että intranasaalisesti annettavat kalsitoniinit saattavat olla tehokkaitavarmistetun postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa, kun tavoitteena on pienentäänikamamurtumien riskiä. Tulee kuitenkin muistaa, että kalsitoniinilla ei ole osoitettu lonkkamurtumiavähentävää vaikutusta.

Tästä syystä CPMP katsoi, että kalsitoniineja sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-haittasuhdehyväksytyissä käyttöaiheissa, joihin liittyy rajoituksia, on suotuisa ja että myyntiluvat tulee pitäävoimassa. Valmisteyhteenvetoa muutetaan CPMP:n lausuntoon sisältyvän liitteen III mukaisesti.

VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISEN PERUSTEET

Sen johdosta, että – CPMP käsitteli Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se onmuutettuna, 31 artiklan mukaisen kalsitoniineja sisältäviä lääkevalmisteita koskevan lähetteen,

44

– CPMP oli yksimielinen siitä, että injisoitavia kalsitoniineja sisältävillä lääkevalmisteilla ei oleterapeuttista tehoa postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyssä, Sudeckin oireyhtymässä(algodystrofia), osteoporoosin aiheuttaman kivun hoidossa, varmistetun postmenopausaalisenosteoporoosin hoidossa eikä maligniteetin aiheuttamissa luustokivuissa ja että intranasaalisestiannettavia kalsitoniineja sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole terapeuttista tehoa postmenopausaalisenosteoporoosin ehkäisyssä, Pagetin taudissa, maligniteetin aiheuttamassa hyperkalsemiassa, Sudeckinoireyhtymässä (algodystrofia), osteoporoosin aiheuttamissa kivuissa eikä maligniteetin aiheuttamissaluustokivuissa.

– CPMP oli yksimielinen siitä, että injisoitavia kalsitoniineja sisältävillä lääkevalmisteilla onterapeuttista merkitystä äkillisen immobilisaation aiheuttaman akuutin luukadon ehkäisyssäesimerkiksi potilailla, joilla on tuore osteoporoottinen murtuma, Pagetin taudin hoidossa jamaligniteetin aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa ja että intranasaalisesti annettavia kalsitoniinejasisältävillä lääkevalmisteilla on terapeuttista merkitystä varmistetun postmenopausaalisenosteoporoosin hoidossa, kun tavoitteena on pienentää nikamamurtumien riskiä. Lonkkamurtumienosalta tehoa ei ole osoitettu.

– Edellä olevan johdosta CPMP katsoi, että injisoitavia kalsitoniineja sisältävien lääkevalmisteidenhyöty-haittasuhde on suotuisa äkillisen immobilisaation aiheuttaman akuutin luukadon ehkäisyssäesimerkiksi potilailla, joilla on tuore osteoporoottinen murtuma, Pagetin taudin hoidossa jamaligniteetin aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa.

– Edellä olevan johdosta CPMP katsoi, että intranasaalisesti annettavia kalsitoniineja sisältävienlääkevalmisteiden hyöty-haittasuhde on suotuisa varmistetun postmenopausaalisen osteoporoosinhoidossa, kun tavoitteena on pienentää nikamamurtumien riskiä. Lonkkamurtumien osalta tehoa ei oleosoitettu.

Johtopäätöksenään CPMP suositteli, että kalsitoniineja sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvatpidetään voimassa (ks. liite I) muutettuina liitteessä III esitettyjen valmisteyhteenvetojen ja liitteessäIV esitettyjen ehtojen mukaisesti.

45

LIITE III

VALMISTEYHTEENVETO

46

INJECTABLE SALMON CALCITONIN

47

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

{(Kauppa)nimi <vahvuus> <lääkemuoto>}

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yrityskohtainen.

Apuaineet, ks. 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Kalsitoniini on tarkoitettu:- Äkillisestä immobilisaatiosta johtuvan akuutin luukadon ehkäisemiseen, kuten potilaille joilla on

viimeaikaisia osteoporoottisia murtumia- Pagetin taudin hoitoon- Maligniteettiin liittyvän hyperkalsemian hoitoon

4.2 Annostus ja antotapa

Annettavaksi ihon alle, lihakseen tai infuusiona laskimoon (tuotekohtainen) 18-vuotiaille ja sitävanhemmille.

Lohen kalsitoniini voidaan annostella juuri ennen nukkumaanmenoa etenkin hoidon alkuvaiheessailmenevien pahoinvointi- ja oksentelukohtausten ilmaantuvuuden pienentämiseksi..

Akuutin luukadon ehkäisy:Suositettu annos on 100 IU vuorokaudessa tai 50 IU kahdesti vuorokaudessa 2 - 4 viikon ajan,annettuna ihon alle tai lihakseen. Annosta voidaan pienentää annokseen 50 IU vuorokaudessaimmobilisaation päätyttyä. Hoitoa tulee jatkaa, kunnes potilas on täysin liikuntakykyinen.

Pagetin tauti:Suositettu annos on 100 IU vuorokaudessa annettuna ihon alle tai lihakseen. Kliinistä ja biokemiallistakehitystä on kuitenkin saavutettu vähimmäisannoksella 50 IU kolme kertaa viikossa. Annos onsovitettava jokaisen potilaan yksilöllisten tarpeiden mukaan. Hoidon kesto riippuu hoidonkäyttötarkoituksesta ja potilaan vasteesta. Kalsitoniinin vaikutusta voidaan seurata mittaamallasoveltuvia luun uudelleenmuodostuksen markkereita, kuten seerumin alkalista fosfataasia tai virtsanhydroksiproliinia tai deoksipyridinoliinia. Annosta voidaan vähentää, kun potilaan tila on kohentunut.

Maligniteettiin liittyvä hyperkalsemia:Suositettu aloitusannos on 100 IU joka 6. - 8. tunti ihonalaisena tai lihaksensisäisenä injektiona. Lohenkalsitoniini voidaan antaa myös laskimonsisäisenä injektiona edeltävän rehydrataation jälkeen.

Jos yhden tai kahden päivän kuluessa ei saavuteta tyydyttävää hoitovastetta, voidaan annostasuurentaa enintään annokseen 400 IU joka 6. - 8. tunti. Vakavissa tai hätätilanteissa voidaan antaalaskimoinfuusiona korkeintaan 10 IU/painokilo laimennettuna 500 ml:n 0,9 % w/vnatriumkloridiliuokseen vähintään kuusi tuntia kestävänä infuusiona.

48

Käyttö vanhuksille, käyttö maksan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessäKokemus kalsitoniinin käytöstä vanhuksille ei ole viitannut siihen, että siedettävyys tälläpotilasryhmällä olisi huonompi tai että annosmuutoksia tarvittaisiin. Sama koskee potilaita, joilla onmuuttunut maksan toiminta. Metabolinen puhdistuma on paljon hitaampaa potilailla, joilla onloppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, kuin terveillä koehenkilöillä. Tämän havainnon kliinistämerkitystä ei kuitenkaan tiedetä (ks. kohta 5.2).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin valmisteen apuaineelle.

Kalsitoniini on vasta-aiheinen myös potilaille, joilla on hypokalsemia.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Koska kalsitoniini on peptidi, on systeeminen allerginen reaktio mahdollinen. Kalsitoniinia käyttävilläpotilailla on raportoitu yliherkkyystyyppisiä reaktioita, mukaan lukien yksittäisiä tapauksiaanafylaktista shokkia. Tällaiset reaktiot tulee erottaa yleisestä tai paikallisesta punoituksesta, joka onkalsitoniinin tavallinen ei-allerginen vaikutus (ks. 4.8). Potilaille, joiden epäillään olevan yliherkkiäkalsitoniinille, tulee tehdä ihotesti ennen hoidon aloittamista.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kalsitoniinin annostelun jälkeen seerumin kalsiumpitoisuus saattaa tilapäisesti laskea normaalinpitoisuuden alapuolelle etenkin hoidon aloituksen yhteydessä potilailla, joilla on todettu epätavallisenvoimakas luun vaihtuvuus. Vaikutus heikkenee osteoklastien aktiivisuuden vähentyessä. Erityistävarovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa niiden potilaiden hoidossa, jotka käyttävät samanaikaisestisydänglykosideja tai kalsiumkanavan salpaajia. Näiden lääkeaineiden annostusta saatetaan joutuamuuttamaan, sillä solujen elektrolyyttipitoisuuksien muutokset voivat vaikuttaa niiden tehoon.

Kalsitoniinin käyttö yhdessä bisfofonaattien kanssa saattaa aiheuttaa additiivisen kalsiumiavähentävän vaikutuksen.

4.6 Raskaus ja imetys

Kalsitoniinia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Kalsitoniinia tulee käyttää raskauden aikana vainsiinä tapauksessa, että lääkäri katsoo käytön ehdottoman tärkeäksi.

Lääkeaineen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Eläimillä lohen kalsitoniinin on osoitettuvähentävän maidon eritystä ja erittyvän maitoon eläimillä (ks. 5.3). Siksi imetystä ei suositeta hoidonaikana (ks. 4.4).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Injektoitavan kalsitoniinin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa.Injektoitava kalsitoniini saattaa aiheuttaa ohimenevää huimausta (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset),joka voi heikentää potilaan reaktiokykyä. Potilaita on siksi varoitettava siitä, että ohimeneväähuimausta saattaa esiintyä, jolloin heidän ei tulisi kuljettaa moottoriajoneuvoa eikä käyttää koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Esiintymisarvio:Erittäin yleinen (>1/10); yleinen (>1/100, <1/10); melko harvinainen (>1/1000, <1/100); harvinainen(>1/10 000, <1/1000); erittäin harvinainen (<1/10 000), mukaan lukien yksittäiset raportit.

Maha-suolikanavan häiriöt

49

Erittäin yleiset: Pahoinvointi, johon saattaa liittyä oksentelua, havaitaan noin 10 %:llakalsitoniinihoitoa saaneista potilaista. Vaikutus on huomattavampi hoidon aloituksen yhteydessä jatavallisesti lievenee tai häviää jatkuvan hoidon tai annoksen pienentämisen myötä.Pahoinvointilääkitystä voidaan antaa tarvittaessa. Pahoinvointi/oksentelu on harvinaisempaa, josinjektio annetaan iltaisin ja aterian jälkeen.Melko harvinaiset: ripuli

VerisuonistohäiriötErittäin yleiset: Ihon punoitus (kasvojen tai ylävartalon). Tämä ei ole allerginen reaktio, vaan johtuufarmakologisesta vaikutuksesta, ja havaitaan tavallisesti 10 - 20 minuuttia annostelun jälkeen.

Yleisluontoiset häiriöt ja annostuspaikan tilaMelko harvinaiset: paikallisia tulehdusreaktioita ihonalaisen tai lihaksensisäisen injektionpistoskohdassa.

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriötMelko harvinaiset: ihottuma

Hermojärjestelmän häiriötMelko harvinaiset: metallin maku suussa; heitehuimaus

Munuais- ja virtsatiehäiriötMelko harvinaiset: diureesi

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriötHarvinaiset: Potilailla, joilla on todettu voimakas luun uudelleenmuodostus (Pagetin tauti ja nuoretpotilaat) saattaa ilmetä tavallisesti oireetonta ohimenevää kalsiumpitoisuuden pienenemistä 4 - 6 tuntiaannostelun jälkeen.

TutkimuksetHarvinaiset: Kalsitoniinille kehittyy harvoin neutraloivia vasta-aineita. Vasta-aineiden kehittymiseenei yleensä liity kliinisen vasteen menetys, vaikka niiden ilmeneminen pienellä prosentilla potilaistapitkäaikaisen kalsitoniinihoidon seurauksena saattaa aiheuttaa vasteen heikkenemisen valmisteelle.Vasta-aineiden esiintymisellä ei näytä olevan yhteyttä allergisiin reaktioihin, jotka ovat harvinaisia.Kalsitoniinireseptorien toiminnan heikkeneminen (down-regulation) saattaa myös olla syynä kliinisenvasteen heikkenemiselle pienellä prosentilla potilaista pitkäaikaisen hoidon seurauksena.

Immuunijärjestelmän häiriötErittäin harvinaiset: vakavat yliherkkyystyyppiset reaktiot, kuten bronkospasmit, kielen ja kurkunturpoaminen, sekä yksittäisiä tapauksia anafylaksiaa.

4.9 Yliannostus

Pahoinvoinnin, oksentelun, punoituksen ja huimauksen tiedetään olevan annosriippuvaisia annettaessakalsitoniinia parenteraalisesti. Lohen kalsitoniinia on annettu parenteraalisina kerta-annoksina(enimmillään 10 000 IU), jolloin ei ole havaittu muita haittavaikutuksia kuin pahoinvointi jaoksentelu, sekä farmakologisten vaikutusten pahenemista.

Jos yliannostuksen oireita ilmenee, tulee hoidon olla oireenmukaista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakoterapeuttinen ryhmä: lisäkilpirauhasen toimintaa estävät hormonit, ATC-koodi: H05BA01(lohen kalsitoniini).

50

Synteettisten ja rekombinanttipeptidien farmakologiset ominaisuudet on osoitettu laadullisesti jamäärällisesti yhdenmukaisiksi.

5.1 Farmakodynamiikka

Kalsitoniini on kalsiotrooppinen hormoni, joka estää luun resorptiota vaikuttamalla suoraanosteoklasteihin. Estämällä osteoklastien aktiivisuutta spesifisten reseptoriensa kautta lohen kalsitoniinivähentää luun resorptiota. Farmakologisissa tutkimuksissa kalsitoniinilla on osoitettu eläinmalleissaolevan analgeettista vaikutusta.

Kalsitoniini vähentää merkittävästi luun vaihtuvuutta sairauksissa, joihin liittyy suurentunut luunresorptionopeus, kuten Pagetin tauti ja akuutista immobilisaatiosta johtuva äkillinen luukato.

Mineralisaatiopuutosten puuttuminen kalsitoniinin käytön yhteydessä on osoitettu luunhistomorfometrisissä tutkimuksissa sekä ihmisillä että eläimillä.

Luun resorption väheneminen arvioituna virtsaan erittyvien hydroksiproliinin ja deoksipyridinoliininmäärien pienenemisenä kalsitoniinihoidon seurauksena on havaittu sekä terveillä vapaaehtoisillakoehenkilöillä että luustohäiriöitä sairastavilla potilailla, mukaan lukien Pagetin tautia ja osteoporoosiasairastavat potilaat.

Kalsitoniinin kalsiumpitoisuutta pienentävä vaikutus aiheutuu sekä luusta solunulkoiseen nesteeseenirtoavan kalsiumin määrän pienentymisestä että kalsiumin tubulaarisen takaisinimeytymisenestymisestä munuaisissa.

5.2 Farmakokinetiikka

Yleistiedot vaikuttavasta aineestaLohen kalsitoniini imeytyy ja eliminoituu nopeasti.

Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan ensimmäisen tunnin kuluessa annostelusta.

Eläinkokeissa on osoitettu, että parenteraalisesti annettu kalsitoniini metaboloituu lähinnä munuaisissatapahtuvan proteolyysin seurauksena. Metaboliiteilla ei ole kalsitoniinille tyypillistä biologistaaktiivisuutta.

Ihmiselle ihon alle tai lihakseen annetun injektion biologinen hyötyosuus on suuri, ja samankaltainenmolempien antotapojen yhteydessä (71 % ja 66 %).

Kalsitoniinin imeytymisen puoliintumisaika on 10 - 15 minuuttia ja eliminaation puoliintumisika50 - 80 minuuttia. Lohen kalsitoniini hajoaa pääsääntöisesti ja lähes yksinomaan munuaisissa, jolloinmuodostuu farmakologisesti inaktiivisia molekyylifragmentteja. Metabolinen puhdistuma on siksipaljon hitaampaa potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta kuin terveilläkoehenkilöillä. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tiedetä.

Kalsitoniinista 30 - 40 % sitoutuu plasman proteiineihin.

Ominaisuudet potilaallaIhon alle annetun kalsitoniiniannoksen ja plasman huippupitoisuuden välillä on yhteys. Annettaessakalsitoniinia parenteraalisesti 100 IU, plasman huippupitoisuus on noin 200 - 400 pg/ml. Suurempienveren kalsitoniinipitoisuuksien yhteydessä pahoinvoinnin ja oksentelun ilmaantuvuus saattaa ollasuurempi.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

51

Koe-eläimillä on tehty tavanomaisia pitkäaikaisia toksisuus-, lisääntymis-, mutageenisuus- jakarsinogeenisuustutkimuksia. Lohen kalsitoniinilla ei ole embryotoksista, teratogeenista eikämutageenista vaikutusta.

Aivolisäkekasvainten ilmaantuvuuden on raportoitu suurenevan rotilla, joille on annettu synteettistälohen kalsitoniinia yhden vuoden ajan. Vaikutusta pidetään lajikohtaisena, eikä sillä ole kliinistämerkitystä.

Lohen kalsitoniini ei läpäise istukkaa.

Imettäville eläimille annetun kalsitoniinin on havaittu vähentävän maidon eritystä. Kalsitoniini erittyymaitoon.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

6.2 Yhteensopimattomuudet

6.3 Kestoaika

6.4 Säilytys

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

6.6 Käyttö- ja käsittely- <sekä hävittämis> ohjeet

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

{Nimi ja osoite}

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

52

INJECTABLE HUMAN CALCITONIN

53


{Kauppa(nimi) <vahvuus> <lääkemuoto>}


Yrityskohtainen.

Apuaineet, ks. 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten (yrityskohtainen).

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Kalsitoniini on tarkoitettu:- Äkillisestä immobilisaatiosta johtuvan akuutin luukadon ehkäisemiseen, kuten potilaille joilla on


4.2 Annostus ja antotapaAnnettavaksi ihon alle, lihakseen tai infuusiona laskimoon (tuotekohtainen) 18-vuotiaille ja sitävanhemmille.

Ihmisen kalsitoniini voidaan annostella juuri ennen nukkumaanmenoa etenkin hoidon alkuvaiheessailmenevien pahoinvointi- ja oksentelukohtausten ilmaantuvuuden pienentämiseksi.

Akuutin luukadon ehkäisy:Suositettu annos on 0,5 mg vuorokaudessa tai 0,25 mg kahdesti vuorokaudessa 2 - 4 viikon ajan,annettuna ihon alle tai lihakseen. Annosta voidaan pienentää annokseen 0,25 mg vuorokaudessaimmobilisaation päätyttyä. Hoitoa tulee jatkaa, kunnes potilas on täysin liikuntakykyinen.

Pagetin tauti:Annos tulee sovittaa potilaan yksilöllisten tarpeiden mukaan. Sääntönä suositetaan hoidon aloittamistaannoksella 0,5 mg kerran vuorokaudessa ihonalaisena tai lihaksensisäisenä injektiona useidenviikkojen ajan. Potilaan vasteesta riippuen voidaan annosta jälkeenpäin suurentaa annokseen 0,5 mgkahdesti vuorokaudessa, tai pienentää ylläpitoannokseen, esim. 0,25 mg vuorokaudessa tai 0,5 mg2 - 3 kertaa viikossa.

Ihmisen kalsitoniinin tehon arvioinnissa tulee käyttää apuna seerumin alkalisen fosfataasin pitoisuuttaja virtsaan erittyvän hydroksiproliinin määrää, jotka tulee määrittää ennen hoidon aloittamista,ensimmäisten kolmen kuukauden aikana, sekä säännöllisin väliajoin (noin 3 - 6 kuukautta) jos hoitoaon tarpeellista jatkaa. Annoksen sovittamisen tulee perustua kliiniseen ja radiologiseen tietoon sekäseerumin alkalisen fosfataasin pitoisuuden ja virtsaan erittyvän hydroksiproliinin määrän muutoksiin.

Hoidon tulee kestää vähintään kuusi kuukautta. Jos potilaan tila pahenee uudelleen hoidonkeskeyttämisen jälkeen (ilmenee biokemiallisten muuttujien suurenemisena sekä oireiden jaradiologisten merkkien uusiutumisena), on hoito aloitettava uudelleen.

Maligniteettiin liittyvä hyperkalsemia:

54

Akuuttina hoitona annetaan ihmisen kalsitoniinia 0,5 mg joka kuudes tunti hitaana laskimonsisäisenäinjektiona rehydraation jälkeen.

Seerumin kalsiumpitoisuus tulee määrittää joka kuudes tunti. Hoito voidaan lopettaa 12 tunninkuluttua siitä, kun seerumin kalsiumpitoisuus on palautunut normaalille tasolle.

Terapeuttinen vaikutus saavutetaan yleensä ensimmäisten 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta.Potilailla joilla ei saavuteta haluttua tulosta, annoksen suurentaminen ei pienennä lisää seeruminkalsiumpitoisuutta. Näillä potilailla seerumin kalsiumpitoisuus suurenee uudelleen muutaman päivänkuluttua hoidon keskeyttämisestä.

Käyttö vanhuksille, käyttö maksan tai munuaisten vajaatoiminnan yhteydessäKokemus kalsitoniinin käytöstä vanhuksille ei ole viitannut siihen, että siedettävyys tälläpotilasryhmällä olisi huonompi tai että annosmuutoksia tarvittaisiin. Sama koskee potilaita, joilla onmuuttunut maksan toiminta. Kalsitoniinin metabolinen puhdistuma on paljon hitaampaa potilailla,joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, kuin terveillä koehenkilöillä. Tämän havainnonkliinistä merkitystä ei kuitenkaan tiedetä (ks. kohta 5.2).

4.3 Vasta-aiheet




Koska kalsitoniini on peptidi, on systeeminen allerginen reaktio mahdollinen. Kalsitoniinia käyttävilläpotilailla on raportoitu yliherkkyystyyppisiä reaktioita, mukaan lukien yksittäisiä tapauksiaanafylaktista shokkia. Tällaiset reaktiot tulee erottaa yleisestä tai paikallisesta punoituksesta, joka onkalsitoniinin tavallinen ei-allerginen vaikutus (ks. 4.8).


Kalsitoniinin annostelun jälkeen seerumin kalsiumpitoisuus saattaa tilapäisesti laskea normaalinpitoisuuden alapuolelle etenkin hoidon aloituksen yhteydessä potilailla, joilla on todettu epätavallisenvoimakas luun vaihtuvuus. Vaikutus heikkenee osteoklastien aktiivisuuden vähentyessä. Erityistävarovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa niiden potilaiden hoidossa, jotka käyttävät samanaikaisestisydänglykosideja tai kalsiumkanavan salpaajia. Näiden lääkeaineiden annostusta saatetaan joutuamuuttamaan, sillä solujen elektrolyyttipitoisuuksien muutokset voivat vaikuttaa niiden tehoon.



Kalsitoniinia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Eläintutkimusten perusteella ei ole voitu osoittaa,ettei ihmisen kalsitoniini olisi teratogeeninen tai aiheuttaisi muita haittavaikutuksia alkiolle ja/taisikiölle. Kalsitoniinia ei tule käyttää raskauden aikana muutoin kuin siinä tapauksessa, että lääkärikatsoo käytön ehdottoman tärkeäksi.

Lääkeaineen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Siksi imetystä ei suositeta hoidon aikana (ks.4.4).


Injektoitavan kalsitoniinin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa.Injektoitava kalsitoniini saattaa aiheuttaa ohimenevää huimausta (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset),

55

joka voi heikentää potilaan reaktiokykyä. Potilaita on siksi varoitettava siitä, että ohimeneväähuimausta saattaa esiintyä, jolloin heidän ei tulisi kuljettaa moottoriajoneuvoa eikä käyttää koneita.



Maha-suolikanavan häiriötErittäin yleiset: Pahoinvointi, johon saattaa liittyä oksentelua, havaitaan noin 10 %:llakalsitoniinihoitoa saaneista potilaista. Vaikutus on huomattavampi hoidon aloituksen yhteydessä jatavallisesti lievenee tai häviää jatkuvan hoidon tai annoksen pienentämisen myötä.Pahoinvointilääkitystä voidaan antaa tarvittaessa. Pahoinvointi/oksentelu on harvinaisempaa, josinjektio annetaan iltaisin ja aterian jälkeen.Melko harvinaiset: ripuli


Yleisluontoiset häiriöt ja annostuspaikan tilaMelko harvinaiset: paikallisia tulehdusreaktioita ihonalaisen tai lihaksensisäisen injektionpistoskohdassa.




Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriötHarvinaiset: Potilailla, joilla on todettu voimakas luun uudelleenmuodostus (Pagetin tauti ja nuoretpotilaat) saattaa ilmetä tavallisesti oireetonta ohimenevää kalsiumpitoisuuden pienenemistä 4 - 6 tuntiaannostelun jälkeen


TutkimuksetNeutraloivien vasta-aineiden kehittymisen riski on pieni, pitkäaikaisessakin hoidossa, koskaaminohappojärjestys on identtinen ihmisen endogeenisen kalsitoniinin kanssa.

4.9 Yliannostus

Pahoinvoinnin, oksentelun, punoituksen ja huimauksen tiedetään olevan annosriippuvaisia annettaessakalsitoniinia parenteraalisesti. Yliannostustapauksia ei kuitenkaan ole raportoitu.


Farmakoterapeuttinen ryhmä: lisäkilpirauhasen toimintaa estävät hormonit, ATC-koodi: H05BA01(synteettinen ihmisen kalsitoniini).

56


Kalsitoniini on kalsiotrooppinen hormoni, joka estää luun resorptiota vaikuttamalla suoraanosteoklasteihin. Estämällä osteoklastien aktiivisuutta spesifisten reseptoriensa kautta lohen kalsitoniinivähentää luun resorptiota. Farmakologisissa tutkimuksissa kalsitoniinilla on osoitettu eläinmalleissaolevan analgeettista vaikutusta.






Annettaessa synteettistä ihmisen kalsitoniinia lihaksensisäisenä tai ihonalaisena kerta-annoksenaeksogeeninen kalsitoniini imeytyy nopeasti systeemiseen verenkiertoon; seerumin keskimääräisethuippupitoisuudet saavutetaan 20 minuutin kuluessa annostelusta molempien antotapojen yhteydessä.Seerumin keskimääräinen huippupitoisuus on 0,5 mg:n lihaksensisäisen injektion jälkeen 4 ng/ml ja0,5 mg:n ihonalaisen injektion jälkeen 3 - 5 ng/ml. Lihaksensisäiset ja ihonalaiset annokset (0,5 mg)ovat biologisesti samanarvoisia seerumin AUC-arvojen perusteella arvioituna. Eksogeenisenkalsitoniinin seerumin huippupitoisuudet ja AUC-arvot suurenevat suhteessa annokseen annettaessasynteettistä ihmisen kalsitoniinia ihon alle 0,25 ja 0,5 mg. Eksogeeninen kalsitoniini eliminoituuverenkierrosta nopeasti; keskimääräinen näennäinen puoliintumisaika on 1,1 tuntia lihaksensisäisenannostelun jälkeen ja 1,1 - 1,4 tuntia ihonalaisen annostelun jälkeen.

Vakaassa tilassa keskimääräinen metabolinen puhdistuma, noin 600 ml/min, säilyi samana annettaessaihmisen kalsitoniinia jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona. Laskimonsisäisen kerta-annoksenjälkeen keskimääräinen metabolinen puhdistuma oli 720 ml/min. Näennäinen jakautumistilavuus onkeskimäärin 11,4 l, joka vastaa 0,15 l/kg käyttäen laskennassa ruumiinpainoa 75 kg.

Synteettisen ihmisen I-kalsitoniinin laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen 95 % annoksesta onerittynyt virtsaan 48 tunnin kuluttua; 2,4 % annoksesta erittyy muuttumattomana I-kalsitoniinina, loputjodinoituina hajoamistuotteina.

Ihmisen kalsitoniini hajoaa pääsääntöisesti ja lähes yksinomaan munuaisissa, jolloin muodostuufarmakologisesti inaktiivisia molekyylifragmentteja. Metabolinen puhdistuma on siksi paljonhitaampaa potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta kuin terveillä koehenkilöillä.Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tiedetä.


Ihmisen kalsitoniini ei ole suoraan mutageeninen bakteeri- tai eukaryoottisysteemeissä in vitro tainisäkässolutestissä in vivo. Ihmisen kalsitoniini antoi positiivisen tuloksen bakteereilla tehdyssämutageenisuuskokeessa metabolisen aktivoivan systeemin läsnäollessa. Havainnot johtuvattodennäköisesti hydrolyysissä muodostuneiden aminohappojen hapettumisesta tai hydrolyysituotteiden

57

aiheuttamasta bakteerien kasvun muutoksista. Havaintoja ei pidetä merkkinä ihmisen kalsitoniininmutageenisuudesta.

Ihmisen kalsitoniinilla ei ole tehty pitkäaikaisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Ihmisen kalsitoniinilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä.


6.1 Apuaineet


6.3 Kestoaika

6.4 Säilytys




{Nimi ja osoite}




58

INJECTABLE ELCATONIN

59


{(Kauppa)nimi <vahvuus> <lääkemuoto>}


Elcatonin on ankeriaan kalsitoniinia vastaava aine.

Yrityskohtainen.

Apuaineet, ks. 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Elcatonin on tarkoitettu:- Äkillisestä immobilisaatiosta johtuvan akuutin luukadon ehkäisemiseen, kuten potilaille joilla on



Annettavaksi ihon alle, lihakseen tai infuusiona laskimoon (tuotekohtainen) 18-vuotiaille ja sitävanhemmille.

Elcatonin voidaan annostella juuri ennen nukkumaanmenoa etenkin hoidon alkuvaiheessa ilmenevienpahoinvointi- ja oksentelukohtausten ilmaantuvuuden pienentämiseksi..

Akuutin luukadon ehkäisy:Suositettu annos on 40 IU vuorokaudessa 2 - 4 viikon ajan, annettuna lihakseen. Annosta voidaanpienentää annokseen 40 IU joka toinen päivä immobilisaation päätyttyä. Hoitoa tulee jatkaa, kunnespotilas on täysin liikuntakykyinen.

Pagetin tauti:Suositettu annos on 40 IU vuorokaudessa annettuna lihakseen. Kliinistä ja biokemiallista kehitystä onkuitenkin saavutettu vähimmäisannoksella 40 IU kolme kertaa viikossa. Annos on sovitettava jokaisenpotilaan yksilöllisten tarpeiden mukaan. Kalsitoniinin vaikutusta voidaan seurata mittaamallasoveltuvia luun uudelleenmuodostuksen markkereita, kuten seerumin alkalista fosfataasia tai virtsanhydroksiproliinia tai deoksipyridinoliinia. Hoidon kesto riippuu hoidon käyttötarkoituksesta ja potilaanvasteesta, mutta sen tulee kestää vähintään 3 kuukautta.Annosta voidaan vähentää, kun potilaan tila onkohentunut.

Maligniteettiin liittyvä hyperkalsemia:Suositettu aloitusannos on 40 IU joka 6. - 8. tunti lihaksensisäisenä injektiona. Elcatonin voidaan antaamyös laskimonsisäisenä injektiona edeltävän rehydrataation jälkeen.

Jos yhden tai kahden päivän kuluessa ei saavuteta tyydyttävää hoitovastetta, voidaan annostasuurentaa enintään annokseen 80 IU joka 6. - 8. tunti.

60

Käyttö vanhuksille, käyttö maksan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessäKokemus kalsitoniinin käytöstä vanhuksille ei ole viitannut siihen, että siedettävyys tälläpotilasryhmällä olisi huonompi tai että annosmuutoksia tarvittaisiin. Sama koskee potilaita, joilla onmuuttunut maksan toiminta. Metabolinen puhdistuma on paljon hitaampaa potilailla, joilla onloppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, kuin terveillä koehenkilöillä. Tämän havainnon kliinistämerkitystä ei kuitenkaan tiedetä (ks. kohta 5.2).

4.3 Vasta-aiheet




Koska kalsitoniini on peptidi, on systeeminen allerginen reaktio mahdollinen. Kalsitoniinia käyttävilläpotilailla on raportoitu yliherkkyystyyppisiä reaktioita, mukaan lukien yksittäisiä tapauksiaanafylaktista shokkia. Tällaiset reaktiot tulee erottaa yleisestä tai paikallisesta punoituksesta, joka onkalsitoniinin tavallinen ei-allerginen vaikutus (ks. 4.8). Potilaille, joiden epäillään olevan yliherkkiäelcatonin lle, tulee tehdä ihotesti ennen hoidon aloittamista.


Elcatonin annostelun jälkeen seerumin kalsiumpitoisuus saattaa tilapäisesti laskea normaalinpitoisuuden alapuolelle etenkin hoidon aloituksen yhteydessä potilailla, joilla on todettu epätavallisenvoimakas luun vaihtuvuus. Vaikutus heikkenee osteoklastien aktiivisuuden vähentyessä. Erityistävarovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa niiden potilaiden hoidossa, jotka käyttävät samanaikaisestisydänglykosideja tai kalsiumkanavan salpaajia. Näiden lääkeaineiden annostusta saatetaan joutuamuuttamaan, sillä solujen elektrolyyttipitoisuuksien muutokset voivat vaikuttaa niiden tehoon.



Elcatonin ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Elcatonin tulee käyttää raskauden aikana vain siinätapauksessa, että lääkäri katsoo käytön ehdottoman tärkeäksi.

Lääkeaineen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Siksi imetystä ei suositeta hoidon aikana (ks.4.4).


Injektoitavan elcatonin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa. Injektoitavaelcatonin saattaa aiheuttaa ohimenevää huimausta (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset), joka voi heikentääpotilaan reaktiokykyä. Potilaita on siksi varoitettava siitä, että ohimenevää huimausta saattaa esiintyä,jolloin heidän ei tulisi kuljettaa moottoriajoneuvoa eikä käyttää koneita.


Havaitut haittavaikutukset elcatonin hoidon aikana ovat samanlaisia, kuin haittavaikutukset, joita onhavaittu lohen kalsitoniinin käytön yhteydessä.


61

Maha-suolikanavan häiriötErittäin yleiset: Pahoinvointi, johon saattaa liittyä oksentelua, havaitaan noin 10 %:llakalsitoniinihoitoa saaneista potilaista. Vaikutus on huomattavampi hoidon aloituksen yhteydessä jatavallisesti lievenee tai häviää jatkuvan hoidon tai annoksen pienentämisen myötä.Pahoinvointilääkitystä voidaan antaa tarvittaessa. Pahoinvointi/oksentelu on harvinaisempaa, josinjektio annetaan iltaisin ja aterian jälkeen.Melko harvinaiset: ripuli


Yleisluontoiset häiriöt ja annostuspaikan tilaMelko harvinaiset: paikallisia tulehdusreaktioita laskimon sisäisen injektion pistoskohdassa.




Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriötHarvinaiset: Potilailla, joilla on todettu voimakas luun uudelleenmuodostus (Pagetin tauti ja nuoretpotilaat) saattaa ilmetä tavallisesti oireetonta ohimenevää kalsiumpitoisuuden pienenemistä 4 - 6 tuntiaannostelun jälkeen.

TutkimuksetHarvinaiset: Kalsitoniinille kehittyy harvoin neutraloivia vasta-aineita. Vasta-aineiden kehittymiseenei yleensä liity kliinisen vasteen menetys, vaikka niiden ilmeneminen pienellä prosentilla potilaistapitkäaikaisen kalsitoniinihoidon seurauksena saattaa aiheuttaa vasteen heikkenemisen valmisteelle.Vasta-aineiden esiintymisellä ei näytä olevan yhteyttä allergisiin reaktioihin, jotka ovat harvinaisia.Kalsitoniinireseptorien toiminnan heikkeneminen (down-regulation) saattaa myös olla syynä kliinisenvasteen heikkenemiselle pienellä prosentilla potilaista pitkäaikaisen hoidon seurauksena.


4.9 Yliannostus

Pahoinvoinnin, oksentelun, punoituksen ja huimauksen tiedetään olevan annosriippuvaisia annettaessakalsitoniinia parenteraalisesti.Jos yliannostuksen oireita ilmenee, tulee hoidon olla oireenmukaista.


Farmakoterapeuttinen ryhmä: lisäkilpirauhasen toimintaa estävät hormonit, ATC-koodi: H05B A04(elcatonin).

Synteettisten ja rekombinanttipeptidien farmakologiset ominaisuudet on osoitettu laadullisesti jamäärällisesti yhdenmukaisiksi.

62


Kalsitoniini on kalsiotrooppinen hormoni, joka estää luun resorptiota vaikuttamalla suoraanosteoklasteihin. Estämällä osteoklastien aktiivisuutta spesifisten reseptoriensa kautta kalsitoniinivähentää luun resorptiota. Farmakologisissa tutkimuksissa kalsitoniinilla on osoitettu eläinmalleissaolevan analgeettista vaikutusta.






Yleistiedot vaikuttavasta aineestaElcatonin imeytyy ja eliminoituu nopeasti.

Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan ensimmäisen tunnin kuluessa annostelusta.

Eläinkokeissa on osoitettu, että parenteraalisesti annettu elcatonin metaboloituu lähinnä munuaisissatapahtuvan proteolyysin seurauksena. Metaboliiteilla ei ole elcatonin tyypillistä biologistaaktiivisuutta.

Ihmiselle lihakseen annetun injektion biologinen hyötyosuus on suuri, ja samankaltainen kuin muillakalsitoniineilla.

Elcatonin imeytymisen puoliintumisaika ja eliminaation puoliintumisaika on lyhyt, noin 4 tuntia.Elcatonin koko määrä sekä sen metaboliitit eliminoituvat munuaisten (73 %) ja sapen (7 %) kautta.


Koe-eläimillä on tehty tavanomaisia pitkäaikaisia toksisuus-, lisääntymis- jamutageenisuustutkimuksia. Elcatoninilla ei ole embryotoksista, teratogeenista eikä mutageenistavaikutusta.

Elcatonin ei läpäise istukkaa.

Imettäville eläimille annetun kalsitoniinin on havaittu vähentävän maidon eritystä. Kalsitoniini erittyymaitoon.


6.1 Apuaineet


63

6.3 Kestoaika

6.4 Säilytys




{Nimi ja osoite}




64

INTRANASAL SALMON CALCITONIN

65


Yrityskohtainen


Yrityskohtainen

Apuaineet, ks. 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Nenäsumute, liuos

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Todetun postmenopausaalisen osteoporoosin hoito nikamamurtumariskin pienentämiseksi.Lonkkamurtumariskin pienenemistä ei ole osoitettu.


Intranasaalisen kalsitoniinin suositettu annostus todetun postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossaon 200 IU kerran vuorokaudessa. Intranasaalista kalsitoniinia suositetaan käytettäväksi riittävänkalsium- ja D-vitamiinimäärän kanssa.

Hoitoa tulee antaa pitkäaikaisesti (ks. kohta 5.1 Farmakodynamiikka).

Käyttö vanhuksille, käyttö maksan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessäLaaja kokemus intranasaalisen kalsitoniinin käytöstä vanhuksille ei ole viitannut siihen, ettäsiedettävyys tällä potilasryhmällä olisi huonompi tai että annosmuutoksia tarvittaisiin. Sama koskeepotilaita, joilla on muuttunut munuaisten tai maksan toiminta.

Käyttö lapsilleKoska intranasaalinen kalsitoniini on tarkoitettu postmenopausaalisten naisten käyttöön, se ei sovellukäytettäväksi lapsille.

Huom!Pakkausselosteessa on annettu potilaalle täydelliset käyttöohjeet.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys kalsitoniinille (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset) tai jollekin valmisteen apuaineelle (ks.kohta 6.1 Apuaineet).



Nenä on tutkittava ennen hoidon aloittamista ja jos nenävaivoja ilmenee lääkitystä ei pidä aloittaa. Josnenän limakalvolla ilmenee voimakkaita haavaumia (esim. penetraatio limakalvon alle tai joshaavaumaan liittyy voimakas verenvuoto), on hoito intranasaalisella kalsitoniinilla lopetettava. Joskyseessä on lievä haavauma, on lääkitys keskeytettävä väliaikaisesti kunnes limakalvo on parantunut.

66

Koska kalsitoniini on peptidi, on systeeminen allerginen reaktio mahdollinen. Intranasaalistakalsitoniinia käyttävillä potilailla on raportoitu yliherkkyystyyppisiä reaktioita, mukaan lukienyksittäisiä tapauksia anafylaktista shokkia. Potilaille, joiden epäillään olevan yliherkkiä kalsitoniinille,on harkittava ihotestin tekemistä ennen hoidon aloittamista.

Bentsalkoniumkloridi on ärsyttävä apuaine ja saattaa aiheuttaa nenän limakalvon ärsytystä(yrityskohtainen).


Yhteisvaikutuksia intranasaalisen lohen kalsitoniinin kanssa ei ole raportoitu.


Koska intranasaalinen kalsitoniini on tarkoitettu postmenopausaalisille naisille, raskaana olevillenaisille tai imettäville äideille ei ole tehty tutkimuksia. Siksi intranasaalista kalsitoniinia ei tule antaanäille potilaille. Eläintutkimuksissa ei ole kuitenkaan havaittu embryotoksista eikä teratogeenistavaikutusta. Näyttää siltä, että lohen kalsitoniini ei läpäise istukkaa eläimillä.

Lohen kalsitoniinin kulkeutumisesta äidinmaitoon ei ole tietoa. Eläimillä lohen kalsitoniinin onosoitettu vähentävän maidon eritystä ja erittyvän maitoon.


Intranasaalisen kalsitoniinin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa.Intranasaalinen kalsitoniini saattaa aiheuttaa ohimenevää huimausta(ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset),joka voi heikentää potilaan reaktiokykyä. Potilaita on siksi varoitettava siitä, että ohimeneväähuimausta saattaa esiintyä, jolloin heidän ei tulisi kuljettaa moottoriajoneuvoa eikä käyttää koneita.



Maha-suolikanavan häiriötYleiset: pahoinvointi, ripuli, vatsakipuMelko harvinaiset: oksentelu

VerisuonistohäiriötYleiset: punasteluMelko harvinaiset: hypertensio

HengityshäiriötErittäin yleiset: riniitti (mukaan lukien nenän kuivuus, nenän turvotus, nenän tukkoisuus, aivastelu,allerginen nuha), spesifioimattomat nenäoireet (esim. nenäkäytävä ärsytys, papulaarinen ihottuma,hajuharha, punoitus, abraasio).Yleiset: haavainen riniitti, sinuiitti, nenäverenvuoto, nielutulehdusMelko harvinaiset: yskäNämä haittavaikutukset ovat yleensä lieviä (noin 80 %:ssa tapauksista) ja vaativat hoidonkeskeyttämistä alle 5 %:ssa tapauksista.

Hermojärjestelmän häiriötYleiset: huimaus, päänsärky, makuhäiriö

Aistinelinten häiriöt

67

Melko harvinaiset: näköhäiriöt

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriötMelko harvinaiset: turvotus (kasvojen, raajojen ja erittäin laaja-alainen)

Tuki- ja liikuntaelimistön häiriötYleiset: muskuloskeletaalinen kipuMelko harvinaiset: nivelkipu

Immuunijärjestelmän häiriötMelko harvinaiset: yliherkkyysreaktio, kuten yleiset ihoreaktiot, punastelu, turvotus (kasvojen,raajojen ja erittäin laaja-alainen), hypertensio, nivelkipu ja kutinaErittäin harvinaiset: allerginen ja anafylaksian kaltainen reaktio, kuten takykardia, hypotensio,verenkiertokollapsi ja anafylaktinen shokki

TutkimuksetHarvinaiset: Neutraloivien vasta-aineiden kehittyminen kalsitoniinille. Vasta-aineiden kehittymiseenei yleensä liity kliinisen vasteen menetys, vaikka niiden ilmeneminen pienellä prosentilla potilaistapitkäaikaisen suuriannoksisen kalsitoniinihoidon seurauksena saattaa aiheuttaa vasteen heikkenemisenvalmisteelle. Vasta-aineiden esiintymisellä ei näytä olevan yhteyttä allergisiin reaktioihin, jotka ovatharvinaisia. Kalsitoniinireseptorien toiminnan heikkeneminen (down-regulation) saattaa myös ollasyynä kliinisen vasteen heikkenemiselle pienellä prosentilla potilaista pitkäaikaisen suuriannoksisenhoidon seurauksena

Yleisluontoiset häiriötYleiset: väsymysMelko harvinaiset: influenssankaltaiset oireet

4.9 Yliannostus

Pahoinvoinnin, oksentelun, punastelun ja huimauksen tiedetään olevan annosriippuvaisia kunkalsitoniinia annetaan parenteraalisesti. Lohen kalsitoniinia on annettu parenteraalisina kerta-annoksina (enimmillään 10 000 IU) ilman että oltaisiin havaittu muita haittavaikutuksia kuinpahoinvointia ja oksentelua, tai farmakologisten vaikutusten pahenemista. Näiden haittavaikutustenvoidaan siksi olettaa ilmenevän myös intranasaalisen kalsitoniinin yliannostuksen yhteydessä.Intranasaalista kalsitoniinia on kuitenkin annettu enimmillään 1 600 IU:n kerta-annoksena jaenimmillään 800 IU päivässä kolmen päivän ajan aiheuttamatta potilaalle vakavia haittavaikutuksia.Jos yliannostuksen oireita ilmenee on hoidon oltava oireenmukaista.


Farmakoterapeuttinen ryhmä: lisäkilpirauhasen toimintaa estävät hormonit, ATC-koodi: H05BA01(lohen kalsitoniini).


Kalsitoniini on kalsiotrooppinen hormoni, joka estää luun resorptiota vaikuttamalla suoraanosteoklasteihin. Estämällä osteoklastien aktiivisuutta spesifisten reseptoriensa kautta lohen kalsitoniinivähentää luun resorptiota.

Kalsitoniini vähentää selvästi luun vaihtuvuutta tiloissa, joissa luun resorptionopeus on suurentunut,kuten osteoporoosissa.


68

Farmakologisissa tutkimuksissa kalsitoniinilla on osoitettu eläinmalleissa olevan analgeettistavaikutusta.

Intranasaalinen kalsitoniini saa aikaan kliinisesti merkityksellisen biologisen vasteen ihmisillä, mikänäkyy lisääntyneenä kalsiumin, fosforin ja natriumin erittymisenä virtsaan (vähentämällä niidentubulaarista takaisinottoa) sekä hydroksiproliinin vähentyneenä erittymisenä virtsaan. Intranasaalisenkalsitoniinin pitkäaikainen annostelu pienentää merkitsevästi luun vaihtuvuutta kuvaavienbiokemiallisten markkereiden, kuten seerumin C-telopeptidien (sCTX) ja alkalisen fosfataasinluuperäisten isoentsyymien määrää.

Intranasaalisen kalsitoniinin käytöllä saadaan aikaan lannerangan luun mineraalitiheyden tilastollisestimerkitsevä 1 - 2 prosentin lisäys, joka on havaittavissa ensimmäisestä vuodesta lähtien aina viiteenvuoteen asti. Lonkan luun mineraalipitoisuus säilyy samana.

Viisi vuotta kestäneessä tutkimuksessa (PROOF-tutkimus), jossa postmenopausaalisille naisilleannettiin 200 IU intranasaalista lohen kalsitoniinia, suhteellinen nikamamurtumien kehittymisriskipienentyi 33 %. Suhteelliset nikamamurtumien kehittymisriskit lumelääkkeeseen verrattuna (hoitoainoastaan D-vitamiinilla ja kalsiumilla) kaikilla potilailla, jotka saivat lääkeainetta päivittäin 200 IUoli 0,67 (95 %:n luottamusväli: 0,47 - 0,97). Pelkkä riski saada nikamamurtuma viiden vuoden aikanapieneni vertailuryhmän 25,9 %:sta 200 IU saaneen ryhmän 17,8 %:iin. Lonkkamurtumariskinpienenemistä ei ole osoitettu.

Intranasaalisen lohen kalsitoniinin suositettu annostus todetun postmenopausaalisen osteoporoosinhoidossa on 200 IU kerran vuorokaudessa. Suuremmat annokset eivät olleet tehokkaampia.


Intranasaalisesti annostellun lohen kalsitoniinin farmakokineettisiä muuttujia on vaikea määrittää.Tämä johtuu tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa käytettyjen, saatavissa olevienimmuunimääritys-menetelmien riittämättömästä herkkyydestä ja epävarmasta spesifisyydestä. 200IU:n annoksen biologinen hyväksikäytettävyys parenteraaliseen annosteluun verrattuna on 2 - 15 %.Intranasaalinen kalsitoniini imeytyy nopeasti nenän limakalvojen kautta ja huippupitoisuus plasmassasaavutetaan ensimmäisen tunnin kuluessa annostelusta. Eliminaation puoliintumisajan on laskettuolevan noin 16 - 43 minuuttia eikä toistuvan annostelun yhteydessä ole havaittu merkkejäkumuloitumisesta. Suositettua annosta suuremmat annokset johtavat suurempiin pitoisuuksiin veressä(mikä näkyy AUC:n suurenemisena), mutta suhteellinen biologinen hyötyosuus ei suurene. Kutenmuidenkin polypeptidihormonien kohdalla, lohen kalsitoniinin pitoisuutta plasmassa ei kannataseurata, koska siitä ei voida suoraan ennustaa terapeuttista vastetta. Siksi kalsitoniinin aktiivisuuttatulee arvioida kliinisten tehoa mittaavien muuttujien avulla.

Kalsitoniinista 30 - 40 % sitoutuu plasman proteiineihin.


Koe-eläimillä on tehty tavanomaisia pitkäaikaisia toksisuus-, lisääntymis-, mutageenisuus- jakarsinogeenisuustutkimuksia. Lisäksi koirilla ja apinoilla on tutkittu nasaalista siedettävyyttä.

Lohen kalsitoniinilla ei ole embryotoksista, teratogeenista eikä mutageenista vaikutusta. Apinatsietivät hyvin 26 viikon ajan päivittäin suurina annoksina intranasaalisesti annettuakalsitoniinivalmistetta, joka sisälsi 0,01 % bentsalkoniumkloridia.

Aivolisäkekasvainten ilmaantuvuuden on raportoitu suurenevan rotilla, joille on annettu synteettistälohen kalsitoniinia yhden vuoden ajan. Vaikutusta pidetään lajikohtaisena, eikä sillä ole kliinistämerkitystä.

Lohen kalsitoniini ei läpäise istukkaa.

69

Imettäville eläimille annetun kalsitoniinin on havaittu vähentävän maidon eritystä. Kalsitoniiniterittyvät maitoon.


6.1 Apuaineet


6.3 Kestoaika

6.4 Säilytys

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet


8. MYYNTILUVAN NUMERO



70

INTRANASAL ELCALTONIN

71


Yrityskohtainen


Elcatonin on ankeriaan kalsitoniinia vastaava aine.

Yrityskohtainen

Apuaineet, ks. 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Nenäsumute, liuos

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Todetun postmenopausaalisen osteoporoosin hoito nikamamurtumariskin pienentämiseksi.Lonkkamurtumariskin pienenemistä ei ole osoitettu.


Intranasaalisen kalsitoniinin suositettu annostus todetun postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossaon 80 IU kerran vuorokaudessa. Intranasaalista kalsitoniinia suositetaan käytettäväksi riittävänkalsium- ja D-vitamiinimäärän kanssa.

Hoitoa tulee antaa pitkäaikaisesti (ks. kohta 5.1 Farmakodynamiikka).

Käyttö vanhuksille, käyttö maksan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessäKokemus intranasaalisen kalsitoniinin käytöstä vanhuksille ei ole viitannut siihen, että siedettävyyställä potilasryhmällä olisi huonompi tai että annosmuutoksia tarvittaisiin. Sama koskee potilaita, joillaon muuttunut munuaisten tai maksan toiminta.

Käyttö lapsilleKoska intranasaalinen kalsitoniini on tarkoitettu postmenopausaalisten naisten käyttöön, se ei sovellukäytettäväksi lapsille.

Huom!Pakkausselosteessa on annettu potilaalle täydelliset käyttöohjeet.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys kalsitoniinille (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset) tai jollekin valmisteen apuaineelle (ks.kohta 6.1 Apuaineet).



Nenä on tutkittava ennen hoidon aloittamista ja jos nenävaivoja ilmenee lääkitystä ei pidä aloittaa. Josnenän limakalvolla ilmenee voimakkaita haavaumia (esim. penetraatio limakalvon alle tai jos

72

haavaumaan liittyy voimakas verenvuoto), on hoito intranasaalisella kalsitoniinilla lopetettava. Joskyseessä on lievä haavauma, on lääkitys keskeytettävä väliaikaisesti kunnes limakalvo on parantunut.

Koska kalsitoniini on peptidi, on systeeminen allerginen reaktio mahdollinen. Intranasaalistakalsitoniinia käyttävillä potilailla on raportoitu yliherkkyystyyppisiä reaktioita, mukaan lukienyksittäisiä tapauksia anafylaktista shokkia. Potilaille, joiden epäillään olevan yliherkkiä kalsitoniinille,on harkittava ihotestin tekemistä ennen hoidon aloittamista.


Yhteisvaikutuksia intranasaalisen elcatonin kanssa ei ole raportoitu.


Koska intranasaalinen kalsitoniini on tarkoitettu postmenopausaalisille naisille, raskaana olevillenaisille tai imettäville äideille ei ole tehty tutkimuksia. Siksi intranasaalista kalsitoniinia ei tule antaanäille potilaille. Eläintutkimuksissa ei ole kuitenkaan havaittu embryotoksista eikä teratogeenistavaikutusta. Näyttää siltä, että elcatonin ei läpäise istukkaa eläimillä.

Elcatonin kulkeutumisesta äidinmaitoon ei ole tietoa. Näin ollen imettämistä ei suositella hoidonaikana.


Intranasaalisen kalsitoniinin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa.Intranasaalinen kalsitoniini saattaa aiheuttaa ohimenevää huimausta(ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset),joka voi heikentää potilaan reaktiokykyä.

Potilaita on siksi varoitettava siitä, että ohimenevää huimausta saattaa esiintyä, jolloin heidän ei tulisikuljettaa moottoriajoneuvoa eikä käyttää koneita.


Havaitut haittavaikutukset elcatonin hoidon aikana ovat samanlaisia, kuin haittavaikutukset, joita onhavaittu lohen kalsitoniinin käytön yhteydessä.


Maha-suolikanavan häiriötYleiset: pahoinvointi, ripuli, vatsakipuMelko harvinaiset: oksentelu

VerisuonistohäiriötYleiset: punasteluMelko harvinaiset: hypertensio

HengityshäiriötErittäin yleiset: riniitti (mukaan lukien nenän kuivuus, nenän turvotus, nenän tukkoisuus, aivastelu,allerginen nuha), spesifioimattomat nenäoireet (esim. nenäkäytävä ärsytys, papulaarinen ihottuma,hajuharha, punoitus, abraasio).Yleiset: haavainen riniitti, sinuiitti, nenäverenvuoto, nielutulehdusMelko harvinaiset: yskäNämä haittavaikutukset ovat yleensä lieviä (noin 80 %:ssa tapauksista) ja vaativat hoidonkeskeyttämistä alle 5 %:ssa tapauksista.

73

Hermojärjestelmän häiriötYleiset: huimaus, päänsärky, makuhäiriö

Aistinelinten häiriötMelko harvinaiset: näköhäiriöt

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriötMelko harvinaiset: turvotus (kasvojen, raajojen ja erittäin laaja-alainen)

Tuki- ja liikuntaelimistön häiriötYleiset: muskuloskeletaalinen kipuMelko harvinaiset: nivelkipu

Immuunijärjestelmän häiriötMelko harvinaiset: yliherkkyysreaktio, kuten yleiset ihoreaktiot, punastelu, turvotus (kasvojen,raajojen ja erittäin laaja-alainen), hypertensio, nivelkipu ja kutinaErittäin harvinaiset: allerginen ja anafylaksian kaltainen reaktio, kuten takykardia, hypotensio,verenkiertokollapsi ja anafylaktinen shokki

TutkimuksetHarvinaiset: Neutraloivien vasta-aineiden kehittyminen kalsitoniinille. Vasta-aineiden kehittymiseenei yleensä liity kliinisen vasteen menetys, vaikka niiden ilmeneminen pienellä prosentilla potilaistapitkäaikaisen suuriannoksisen kalsitoniinihoidon seurauksena saattaa aiheuttaa vasteen heikkenemisenvalmisteelle. Vasta-aineiden esiintymisellä ei näytä olevan yhteyttä allergisiin reaktioihin, jotka ovatharvinaisia. Kalsitoniinireseptorien toiminnan heikkeneminen (down-regulation) saattaa myös ollasyynä kliinisen vasteen heikkenemiselle pienellä prosentilla potilaista pitkäaikaisen suuriannoksisenhoidon seurauksena

Yleisluontoiset häiriötYleiset: väsymysMelko harvinaiset: influenssankaltaiset oireet

4.9 Yliannostus

Pahoinvoinnin, oksentelun, punastelun ja huimauksen tiedetään olevan annosriippuvaisia kunkalsitoniinia annetaan parenteraalisesti. Tästä huolimatta yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Josyliannostuksen oireita ilmenee on hoidon oltava oireenmukaista.


Farmakoterapeuttinen ryhmä: lisäkilpirauhasen toimintaa estävät hormonit, ATC-koodi: H05B A04(elcatonin).


Kalsitoniini on kalsiotrooppinen hormoni, joka estää luun resorptiota vaikuttamalla suoraanosteoklasteihin. Estämällä osteoklastien aktiivisuutta spesifisten reseptoriensa kautta elcatoninvähentää luun resorptiota.

Kalsitoniini vähentää selvästi luun vaihtuvuutta tiloissa, joissa luun resorptionopeus on suurentunut,kuten osteoporoosissa.


74

Farmakologisissa tutkimuksissa kalsitoniinilla on osoitettu eläinmalleissa olevan analgeettistavaikutusta.

Intranasaalinen kalsitoniini saa aikaan kliinisesti merkityksellisen biologisen vasteen ihmisillä, mikänäkyy lisääntyneenä kalsiumin, fosforin ja natriumin erittymisenä virtsaan (vähentämällä niidentubulaarista takaisinottoa) sekä hydroksiproliinin vähentyneenä erittymisenä virtsaan. Intranasaalisenkalsitoniinin pitkäaikainen annostelu pienentää merkitsevästi luun vaihtuvuutta kuvaavienbiokemiallisten markkereiden, kuten seerumin C-telopeptidien (sCTX) ja alkalisen fosfataasinluuperäisten isoentsyymien määrää.

Intranasaalisen kalsitoniinin käytöllä saadaan aikaan lannerangan luun mineraalitiheyden tilastollisestimerkitsevä 1 - 2 prosentin lisäys, joka on havaittavissa ensimmäisestä vuodesta lähtien aina viiteenvuoteen asti. Lonkan luun mineraalipitoisuus säilyy samana.

Viisi vuotta kestäneessä tutkimuksessa (PROOF-tutkimus), jossa postmenopausaalisille naisilleannettiin 200 IU intranasaalista lohen kalsitoniinia, suhteellinen nikamamurtumien kehittymisriskipienentyi 33 %. Suhteelliset nikamamurtumien kehittymisriskit lumelääkkeeseen verrattuna (hoitoainoastaan D-vitamiinilla ja kalsiumilla) kaikilla potilailla, jotka saivat lääkeainetta päivittäin 200 IUoli 0,67 (95 %:n luottamusväli: 0,47 - 0,97). Pelkkä riski saada nikamamurtuma viiden vuoden aikanapieneni vertailuryhmän 25,9 %:sta 200 IU saaneen ryhmän 17,8 %:iin. Lonkkamurtumariskinpienenemistä ei ole osoitettu.

Intranasaalisen elcatonin suositettu annostus todetun postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa on80 IU kerran vuorokaudessa. Suuremmat annokset eivät olleet tehokkaampia.


Intranasaalisesti annostellun elcatonin farmakokineettisiä muuttujia on vaikea määrittää. Tämä johtuutähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa käytettyjen, saatavissa olevien immuunimääritys-menetelmienriittämättömästä herkkyydestä ja epävarmasta spesifisyydestä. 40 IU:n annoksen biologinenhyötyosuus parenteraaliseen annosteluun verrattuna on 45 %:n ja 53 %:n välillä. Intranasaalinenkalsitoniini imeytyy nopeasti nenän limakalvojen kautta ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaanensimmäisen tunnin kuluessa annostelusta. Suositettua annosta suuremmat annokset johtavatsuurempiin pitoisuuksiin veressä (mikä näkyy AUC:n suurenemisena), mutta suhteellinen biologinenhyötyosuus ei suurene. Kuten muidenkin polypeptidihormonien kohdalla, elcatonin pitoisuuttaplasmassa ei kannata seurata, koska siitä ei voida suoraan ennustaa terapeuttista vastetta. Siksikalsitoniinin aktiivisuutta tulee arvioida kliinisten tehoa mittaavien muuttujien avulla.


Koe-eläimillä on tehty tavanomaisia pitkäaikaisia toksisuus-, lisääntymis- jamutageenisuustutkimuksia. Lisäksi koirilla ja rotilla on tutkittu nasaalista siedettävyyttä.

Elcatoninilla ei ole embryotoksista, teratogeenista eikä mutageenista vaikutusta. Rotat ja koirat sietiväthyvin 12 viikon ajan päivittäin suurina annoksina intranasaalisesti annettua elcatonin valmistetta, jokasisälsi 2 % ammoniumglysirisinaattia.

Elcatonin ei läpäise istukkaa.

Imettäville eläimille annetun kalsitoniinin on havaittu vähentävän maidon eritystä. Kalsitoniiniterittyvät maitoon.


75

6.1 Apuaineet


6.3 Kestoaika

6.4 Säilytys

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet


8. MYYNTILUVAN NUMERO



LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ,...

Documents

Transcript of LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ,...