LIITE I VALMISTEYHTEENVETOec.europa.eu/health/documents/community-register/... · Kongestiivinen...

1

LIITE I

VALMISTEYHTEENVETO

2

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Humira 40 mg injektioneste, liuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi 0,8 ml:n kerta-annosinjektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia.

Adalimumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterinmunasarjasoluissa (CHO).

Apuaineet, ks. 6.1

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Humiraa käytetään keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista nivelreumaa sairastavien aikuispotilaidenhoitoon silloin, kun varsinaisilla taudin kulkuun vaikuttavilla reumalääkkeillä (DMARD), kutenmetotreksaatilla, ei ole saatu riittävää vastetta.

Tehon maksimoimiseksi Humira annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Humira voidaan antaa myösyksinään, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoidon jatkaminen ei oletarkoituksenmukaista.

4.2 Annostus ja antotapa

Humira-hoito tulee toteuttaa reumasairauksien erikoislääkärin aloittamana ja valvonnassa. Humira-hoitoa saaville potilaille tulee antaa erityinen potilaskortti.

Kun potilas hallitsee pistämistekniikan kunnolla, hän voi pistää Humira-annoksensa itse, jos lääkäripitää tätä soveliaana ja seuraa tarvittaessa potilaan tilaa.

Aikuiset

Humiran annossuositus aikuisille nivelreumapotilaille on 40 mg adalimumabia kerta-annoksena jokatoinen viikko pistoksena ihon alle. Metotreksaattihoitoa tulee jatkaa Humira-hoidon aikana.

Glukokortikoidien, salisylaattien, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden taikipulääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Humira-hoidon aikana. Yhdistäminen muihin taudin kulkuunvaikuttaviin lääkkeisiin metotreksaattia lukuun ottamatta, ks. 4.4 ja 5.1.

Jos vaste Humiralle heikkenee monoterapiahoidon aikana, voi antotiheyden lisääminen tasolle 40 mgadalimumabia kerran viikossa hyödyttää osaa potilaista.

Saatavilla olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan 12 viikossa. Hoidon jatkamisenkannattavuutta tulee harkita, jos vastetta ei tämän ajan kuluessa saavuteta.

Vanhuspotilaat

3

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Lapset ja nuoret

Humiraa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Siksi Humiran käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaillepotilaille, ennen kun tietoa saadaan lisää.

Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta

Humiraa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle.

Aktiivinen tuberkuloosi tai jokin muu vakava infektio, kuten sepsis, sekä opportunistiset infektiot (ks.4.4).

Keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA III/IV) (ks. 4.4)

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infektiot

Potilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden mm. tuberkuloosin varalta ennen Humira-hoidonaloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisikuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka.

Humira-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla on aktiivinen infektio (krooninen tai paikallinen), ennenkuin infektio on hallinnassa.

Potilaita, joille kehittyy uusi infektio Humira-hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Jos potilaallekehittyy uusi, vakava infektio, tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi, kunnes infektiosaadaan hallintaan. Lääkärien tulee noudattaa varovaisuutta harkitessaan Humiran käyttöä potilailla,joilla on ollut toistuvia infektioita tai perussairaus, joka voi altistaa infektioille.

Humiran käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavista, myös kuolemaan johtaneista infektioista,sepsiksestä sekä opportunistisista infektioista. Humiraa saavilla potilailla on tavattu tuberkuloosia.

Kaikki potilaat toipuivat tavanomaisella mikrobilääkityksellä. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittuyhtään tuberkuloosin aiheuttamaa kuolemaa.

Ennen Humira-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin)tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaanselville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosiasairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot.Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikillepotilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriämuistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos etenkin, jos kyseessäon vaikeasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas.

Jos todetaan aktiivista tuberkuloosia, Humira-hoitoa ei saa aloittaa (ks. 4.3)

Jos todetaan latentti tuberkuloosi, tulee ennen Humira-hoidon käynnistämistä aloittaa paikallistenvaatimusten mukainen tuberkuloosin estolääkitys. Tässä tilanteessa tulee Humira-hoidonriski/hyötysuhde punnita erittäin huolella.

4

Potilaita tulee myös kehottaa kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä esiintyy tuberkuloosi-infektioonviittaavia merkkejä/oireita (esim. sitkeää yskää, laihtumista/painon laskua, lämpöilyä) Humira-hoidonaikana tai sen jälkeen.

Neurologiset tapahtumatKuten muihinkin TNF-salpaajiin myös Humiraan on harvinaisissa tapauksissa liittynytdemyelinisoivan sairauden kliinisten oireiden ja/tai röntgenlöydösten paheneminen. Siksi tuleenoudattaa varovaisuutta määrättäessä Humiraa potilaille, joilla on aiemmin tai hiljattain alkanutkeskushermoston myeliinikatoa aiheuttava sairaus.

Allergiset reaktiotKliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yhdestäkään ihonalaisesti annetun Humiran aiheuttamastavakavasta allergisesta haitallisesta reaktiosta. Humiraan liitetyt lievät allergiset reaktiot olivatkliinisissä tutkimuksissa epätavallisia. Jos anafylaktinen tai muu vakava allerginen reaktio ilmenee,tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi ja aloittaa asianmukainen hoito.

ImmunosuppressioTutkimuksessa, jossa 64 nivelreumapotilasta sai Humira-hoitoa, ei havaittu viivästyneenyliherkkyysreaktion heikkenemistä, immunoglobuliinipitoisuuden pienenemistä eikä muutoksiaefektori T- tai B-solujen, luonnollisten tappajasolujen, monosyyttien/makrofagien eikä neutrofiilienmäärässä. Ei tiedetä, lisääkö adalimumabialtistus kasvainten tai lymfoproliferatiivisten häiriöidenkehittymisen riskiä.

RokotuksetHumiraa ja metotreksaattia saaneille 61 nivelreumapotilaalle annettiin pneumokokkirokotus.Suurimmalla osalla Humiraa saaneista potilaista saavutettiin tehokas B-soluvastepneumokokkipolysakkaridirokotteelle. Koska tietoa ei ole, Humiran ja elävien rokotteidensamanaikaista antamista ei kuitenkaan suositella.

Kongestiivinen sydämen vajaatoimintaErästä toista TNF-salpaajaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kongestiivisen sydämenvajaatoiminnan pahenemista ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuvan kuolleisuudenlisääntymistä. Humiran käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä sydämenvajaatoiminta (NYHA I/II). Keskivaikea ja vaikea sydämen vajaatoiminta ovat Humiran käytön vasta-aiheita (ks. 4.3). Humira-hoito tulee keskeyttää, jos potilaalle tulee kongestiivisen sydämenvajaatoiminnan oireita tai jos oireet pahenevat.

AutoimmuuniprosessitHumira-hoito voi johtaa autovasta-aineiden muodostukseen. Pitkäaikaisen Humira-hoidon vaikutustaautoimmuunisairauksien kehittymiseen ei tunneta.

Samanaikainen TNFα:n ja anakinran antaminenSamanaikaiseen etanerseptin (toinen TNFα:aa estävä lääke) ja anakinran (rekombinantti, ihmiseninterleukiini-1-reseptoriantagonistin glykolysoitumaton muoto) antamiseen on liittynyt lisääntynytvakavien infektioiden ja neutropenian riski, eikä yhteiskäytöstä ole havaittu olevan enempää hyötyäkuin kummankaan lääkkeen antamisesta yksinään. Anakinran ja adalimumabin yhteiskäytönturvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu. Siksi anakinran ja adalimumabin yhdistelmää eisuositella.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Humiraa on tutkittu nivelreumapotilailla sekä yksinään että metotreksaattiin yhdistettynä. Vasta-ainemuodostus oli vähäisempää (<1 %) metotreksaatin kanssa annettuna kuin yksinään. Humirankäyttö ilman metotreksaattia lisäsi vasta-ainemuodostusta ja tehosti adalimumabin puhdistumaa (ks.5.1).

Tehokkuudesta ja turvallisuudesta aiemmin muita TNF-salpaajia saaneilla potilailla ei ole kokemusta.

5

4.6 Raskaus ja imetys

Adalimumabin käytöstä raskausaikana ei ole kokemusta.

Apinoilla tehdyssä sikiökehityksen toksisuustutkimuksessa ei havaittu merkkejä emoon eikä alkioonkohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta. Adalimumabin postnataalitoksisuudesta javaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tietoa (ks. 5.3).

Koska adalimumabi estää TNFα:aa, sen antaminen raskausaikana voi vaikuttaa vastasyntyneennormaaliin immuunivasteeseen. Humiran käyttöä raskausaikana ei suositella. Hedelmällisessä iässäolevien naisten on erittäin suositeltava huolehtia raskauden ehkäisystä Humira-hoidon aikana javähintään viiden kuukauden ajan viimeisen Humira-annoksen jälkeen.

Käyttö imetyksen aikana

Ei tiedetä, erittyykö adalimumabi äidinmaitoon tai imeytyykö se imeväiseen systeemisesti.

Koska ihmisen immunoglobuliinit kuitenkin erittyvät äidinmaitoon, imettämisestä tulee pidättäytyävähintään viisi kuukautta viimeisen Humira-annoksen jälkeen.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty.

4.8 Haittavaikutukset

Humiraa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseuranta-tutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukontiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissatutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana.Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisenaktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Humiraa 40 mg joka toinen viikko.

Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumienvuoksi 6,6 % Humiraa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista.

Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joidensyy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella(erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko harvinaiset >1/1000 <1/100).

Taulukko 1Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset

Elinjärjestelmä Yleisyys Haittavaikutus

Kasvaimet Melkoharvinaiset

Hyvänlaatuiset ihokasvaimet

Verenkierto- jaimunestejärjestelmä

Yleiset

Melkoharvinaiset

Hemoglobiinin lasku

Granulosytopenia, hyytymisajan pidentyminen,tumavasta-aineiden muodostuminen,leukopenia, lymfadenopatia, lymfosytoosi,vähentynyt verihiutaleiden määrä, purppura

Aineenvaihdunta- jaravitsemushäiriöt

Yleiset Hyperlipidemia

6

Melkoharvinaiset

Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasinnousu, kohonnut veren ureatyppi,hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painonnousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu,hidastunut paraneminen, hypokalemia,laktaattidehydrogenaasin nousu

Psykiatriset häiriöt Melkoharvinaiset

Masennus, uneliaisuus, unettomuus,kiihtyminen

Hermojärjestelmä Yleiset

Melkoharvinaiset

Päänsärky, heitehuimaus

Parestesia, kiertohuimaus, hypestesia, neuralgia,vapina

Aistit Melkoharvinaiset

Sidekalvotulehdus, silmähäiriö*, otitis media,makuaistin muutokset, näköhäiriöt, näkökyvynhämärtyminen, silmien kuivuminen,korvahäiriö*, silmäkipu

Sydän ja verenkiertojärjestelmä Melkoharvinaiset

Hypertensio, vasodilataatio, rintakipu, migreeni

Verenvuoto Melkoharvinaiset

Ekkymoosi

Hengitystiet Yleiset

Melkoharvinaiset

Ylähengitystieinfektio, riniitti, sinuiitti,bronkiitti, lisääntynyt yskä, pneumonia

Faryngiitti, dyspnea, keuhkohäiriö*, astma

Ruoansulatusjärjestelmä Yleiset

Melkoharvinaiset

Pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu

Poikkeavat laboratoriotulokset, ALAT- jaASAT-arvojen nousu, suun haavaumat,esofagiitti, oksentelu, dyspepsia, ummetus,vatsakipu, hammashäiriö*, gastriitti,gastroenteriitti, kielihäiriö*, suun hiivasieni-infektio, aftainen stomatiitti, dysfagia,stomatiitti, haavainen stomatiitti

Iho- ja apuelimet Yleiset

Melkoharvinaiset

Ihottuma, kutina, herpes simplex

Ihohäiriö*, herpes zoster, makulopapulaarinenihottuma, kynsihäiriö*, kuiva iho, hikoilunlisääntyminen, alopesia, sieni-ihottuma,urtikaria, ihokyhmy, ihon haavauma, ekseema,hematooma

Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Melkoharvinaiset

Nivelkipu, lihaskrampit, lihaskipu, nivelvaiva,synoviitti, jännevaiva*

Sukuelimet ja virtsatiet Yleiset

Melkoharvinaiset

Virtsatieinfektio

Emättimen hiivasieni-infektio, hematuria,kystiitti, runsaat kuukautiset, proteinuria,tihentynyt virtsaamistarve

Koko elimistö Yleiset

Melkoharvinaiset

Poikkeavat laboratoriotulokset, astenia,kliininen ihoreaktio, flunssaoireyhtymä,vatsakipu, tulehdus

Kuume, limakalvohäiriö*, kipu raajoissa,kasvojen turvotus, selkäkipu, selluliitti,vilunväristykset, sepsis, leikkaus

7

Pistokohdan reaktiot Erittäin yleiset

Yleiset

Pistokohdan kipu

Reaktio, verenvuoto tai ihottuma pistokohdassaYliherkkyys, yleiset Melko

harvinaisetAllergiset reaktiot

*tarkemmin määrittelemätön

Pistokohdan reaktiotPlasebokontrolloiduissa tutkimuksissa pistokohdan reaktioita (punoitus ja/tai kutina, verenvuoto, kiputai turvotus) ilmeni 20 %:lla Humiraa ja 14 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Pistokohdanreaktioiden yhteydessä ei lääkityksen keskeyttäminen yleensä ollut tarpeen.

InfektiotPlasebokontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 1 tapaus japlaseboa saaneilla 0,9 tapausta potilasvuotta kohti. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli Humiraasaaneilla 0,04 tapausta ja plaseboa saaneilla 0,02 tapausta potilasvuotta kohti. Valtaosa infektioista oliylähengitystieinfektioita, keuhkoputkitulehduksia ja virtsatieinfektioita. Useimmat potilaat jatkoivatHumira-lääkitystä infektion parannuttua.

MaligniteetitKaikkiaan 2334 nivelreumapotilaalla, jotka saivat Humiraa kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 53kuukautta, todettiin 24 ihosyöpää (melanooma poislukien) ja 30 muuta syöpää. Havaitut lukumäärät jaesiintyvyydet olivat tutkitussa ryhmässä odotusten mukaiset.

Autovasta-aineetPotilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Asianmukaisissa jahyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa 12,6 %:lla Humiraa ja 7,3 %:lla plaseboa saaneista potilaistalähtötason negatiivinen tumavasta-ainetitteri muuttui positiiviseksi viikolla 24. Yhdellä 2334:stäHumiraa saaneesta potilaasta havaittiin kliinisiä merkkejä, jotka viestivät lupuksen kaltaisen oireistonkehittymisestä. Tila korjaantui hoidon keskeyttämisen jälkeen. Yhdellekään potilaalle ei kuitenkaantullut lupuksesta johtuvaa nefriittiä eikä keskushermosto-oireita.

4.9 Yliannostus

Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurintutkittu annos on 10 mg/kg laskimonsisäisesti useana annoksena.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet

ATC-koodi: L04AA17

Vaikutusmekanismi

Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF) ja neutraloi TNF:n biologisentoiminnan estämällä sen vaikutuksen solukalvon TNF-reseptoreihin (p55 ja p75).

Adalimumabi säätelee myös TNF:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita, mm. leukosyyttienmigraatiosta vastaavien adheesiomolekyylien määrän muutoksia (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1,joilla IC50 on 1-2 x 10-10 M).

8

Farmakodynaamiset vaikutukset

Humira-hoidon jälkeen todettiin, että nivelreumapotilailla tulehduksen akuutin vaiheen osoittajien (C-reaktiivinen proteiini ja lasko) ja seerumin sytokiinien (IL-6) määrät pienenivät lähtötasoon verrattunanopeasti. Myös rustotuhoa aiheuttavaa kudosten uudismuodostusta tuottavien matriksinmetalloproteinaasientsyymien (MMP-1 ja MMP-3) pitoisuudet seerumissa pienenivät Humiranantamisen jälkeen. Humiraa saaneilla potilailla havaittiin usein kroonisen tulehduksen hematologistenmerkkien parantumista.

Kliiniset tutkimukset

Humiraa on kliinisissä tutkimuksissa arvioitu yhteensä yli 2330:llä potilaalla. Osa potilaista sai hoitoayli 36 kuukautta. Humiran tehokkuutta ja turvallisuutta on arvioitu neljässä satunnaistetussa, hyvinkontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa.

Tutkimuksessa I arvioitiin 271 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivistanivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavallareumalääkkeillä oli epäonnistunut ja joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5 -25 mg/vko (10 mg/vko jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 10 - 25mg/vko. Humiraa tai plaseboa annettiin 20, 40 tai 80 mg:n annoksina joka toinen viikko 24 viikonajan.

Tutkimuksessa II arvioitiin 544 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivistanivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavallareumalääkkeellä oli epäonnistunut. Humiraa annettiin ihonalaisina injektioina 20 tai 40 mg annoksinasiten, että Humiraa annettiin yksinään joko viikoittain tai vuoroviikoin plasebon kanssa 26 viikon ajan;plaseboa annettiin viikoittain samanmittaisen ajanjakson verran. Muiden taudin kulkuun vaikuttavienreumalääkkeiden käyttö ei ollut sallittua.

Tutkimuksessa III arvioitiin 619 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivistanivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5 – 25mg/vko (10 mg/vko, jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 12,5 – 25mg/vko. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää. Ensimmäinen ryhmä sai plaseboa viikoittain pistoksena 52viikon ajan. Toinen ryhmä sai 20 mg Humiraa viikoittain 52 viikon ajan. Kolmas ryhmä saivuoroviikoin 40 mg Humiraa ja vuoroviikoin plaseboa.

Tutkimuksessa IV arvioitiin lähinnä turvallisuutta 636 vähintään 18-vuotiaalla kohtalaisen aktiivistatai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavalla potilaalla. Potilailla ei ollut aikaisempaa reumalääkitystätai he saivat jatkaa nykyistä reumalääkitystään, kunhan hoito pysyi samana vähintään 28 päivän ajan.Lääkitys oli metotreksaatti, leflunomidi, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini ja/tai kultasuolat. Potilaatsatunnaistettiin saamaan joko 40 mg Humiraa tai plaseboa joka toinen viikko 24 viikon ajan.

Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma tutkimuksessa IVoli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 20-vasteen viikolla 24 tai 26.Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa III olivat lisäksi taudin etenemisen hidastuminen(röntgentutkimuksella todettuna) ja elämänlaadun paraneminen viikolla 52.

ACR-vasteProsentuaaliset osuudet niistä Humiraa saaneista potilasta, jotka saavuttivat ACR 20, 50 ja70 -vasteet, olivat yhdenmukaiset tutkimuksissa I, II ja III. Yhteenveto annostasolla 40 mg joka toinenviikko saaduista tuloksista on esitetty Taulukossa 2.

9

Taulukko 2: ACR-vasteet plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa(prosentuaalinen osuus potilaista)

Vaste Tutkimus Ia* Tutkimus IIa* Tutkimus IIIa*Plasebo/MTXc

n=60

Humirab/ MTXc

n=63Plasebo

n=110

Humirab

n=113

Plasebo/MTXc

n=200

Humirab /MTXc

n=207

ACR 206 kkkuluttua

13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 24,0 % 58,9 %

ACR 506 kkkuluttua

6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 9,5 % 41,5 %

ACR 706 kkkuluttua

3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 4,5 % 23,2 %

a Tutkimus I viikolla 24, tutkimus II viikolla 26 ja tutkimus III viikoilla 24 & 52b 40 mg Humiraa joka toinen viikkoc MTX = metotreksaatti* p<0,01, Humira vs. placebo

Tutkimuksissa I-IV viikon 24 tai 26 kohdalla mitattu paraneminen kaikkien yksittäisten ACR-vastekriteerien osalta [aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, lääkärin ja potilaan arviosairauden aktiivisuudesta ja kivusta, toimintakyky-indeksin (HAQ) pisteet ja CRP (mg/dl)] olihuomattavampaa kuin plaseboryhmässä. Tutkimuksessa III tulokset säilyivät koko 52 viikon jaksonajan.

Tutkimuksessa IV Humiraa ja standardihoitoa saaneiden potilaiden ACR 20-vaste oli tilastollisestimerkitsevästi parempi kuin plaseboa ja standardihoitoa saaneiden (p<0,001).

Kaikissa neljässä tutkimuksessa Humiraa saaneet potilaat saavuttivat plaseboon verrattunatilastollisesti merkitsevät ACR 20 ja 50-vasteet jopa 1-2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta.

Elämänlaatu ja fyysinen toimintakyky

Terveyteen liittyvää elämänlaatua ja fyysistä toimintakykyä arvioitiin kaikissa neljässäasianmukaisessa ja hyvin kontrolloidussa tutkimuksessa invaliditeetti-indeksillä (HAQ), joka olitutkimuksessa III ennaltamääritelty ensisijainen päätetapahtuma viikolla 52. Kaikki Humira-annokset/annostusohjelmat kaikissa neljässä tutkimuksessa osoittivat, että paraneminen mitattunaHAQ toimintakyky-indeksillä lähtötasolta kuukaudelle 6 oli plaseboon verrattuna tilastollisestimerkitsevästi parempaa, ja tutkimuksessa III havaittiin samaa viikolla 52. Short Form Health Survey(SF 36) –kyselyn tulokset Humiran kaikkien annosten/annostusohjelmien osalta tukevat näitälöydöksiä (mm. PCS-pisteet ja kipu- ja vitaliteettiosioiden pisteet annokselle 40 mg joka toinen viikkoolivat tilastollisesti merkitseviä). FACIT-pisteet osoittavat, että väsymys väheni tilastollisestimerkitsevästi kaikissa niissä kolmessa tutkimuksessa, joissa sitä arvioitiin (tutkimukset I, II, III).

ImmunogeenisuusTutkimuksissa I, II, ja III potilailta mitattiin adalimumabin vasta-aineet 6–12 kuukauden aikana useanaajankohtana. Pivotaalisissa tutkimuksissa adalimumabin vasta-aineita todettiin 58/1053:lla (5,5 %)adalimumabia saaneista potilaasta verrattuna 2/370:een (0,5 %) plaseboa saaneisiin. Potilailla, joilla ei

10

ollut samanaikaista metotreksaattilääkitystä, insidenssi oli 12,4 % verrattuna 0,6 %:iin samanaikaistametotreksaattilääkitystä saavilla.

Koska immunogeenisuusanalyysit ovat valmistekohtaisia, ei niitä voi verrata muita valmisteitakoskeviin vasta-ainemuodostuslukuihin.

5.2 Farmakokinetiikka

Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen adalimumabin imeytyminen ja jakautuminen oli hidasta,huippupitoisuus seerumissa saavutettiin n. 5 päivän kuluttua lääkkeen antamisesta. Kolmestatutkimuksesta saatujen tulosten perusteella adalimumabin absoluuttisen biologisen hyötyosuudenarvioidaan olevan keskimäärin 64 % 40 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen. Laskimonsisäistenkerta-annosten (0,25 - 10 mg/kg) jälkeen pitoisuudet olivat annoksesta riippuvaisia. Puhdistuma 0,5mg/kg:n annosten (~40 mg) jälkeen oli 11-15 ml/h, jakautumistilavuus (Vss) vaihteli välillä 5-6 litraa,ja terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo oli noin kaksi viikkoa. Useilla nivelreumapotilaillaadalimumabin pitoisuudet nivelnesteessä olivat 31–96 % seerumista mitattaviin pitoisuuksiinverrattuna.Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus oli keskimäärin n. 5 �g/ml(jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8–9 �g/ml (jos samanaikaisesti käytettiinmetotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksestariippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain.

Farmakokineettisissä yli 1300 potilasta käsittävissä väestötutkimuksissa havaittiin adalimumabinnäennäisen puhdistuman lisääntyvän ruumiinpainon mukaan. Kun tulokset vakioitiin painoerojensuhteen, havaittiin sukupuolella ja iällä olevan ainoastaan minimaalinen vaikutus adalimumabinpuhdistumaan. Vapaan adalimumabin (adalimumabin, joka ei ole sitoutunut adalimumabin vasta-aineisiin) pitoisuudet seerumissa todettiin pienemmiksi niillä potilailla, joilla oli mitattavissa olevatmäärät adalimumabin vasta-aineita. Humiraa ei ole tutkittu lapsilla eikä potilailla, joilla on maksan taimunuaisten vajaatoiminta.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevistatutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Makakiapinoillatehdyssä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvaa toksisuutta/postnataalia kehitystä koskevassatutkimuksessa ei havaittu adalimumabin aiheuttavan haittaa sikiölle annostasolla 0, 30 ja 100 mg/kg(9-17 apinaa/ryhmä). Adalimumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä fertiliteettiä taipostnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja, koska ei ole saatavilla sopivia malleja, joissavasta-aine reagoisi rajoitetusti ristiin jyrsijän TNF:n kanssa, ja koska jyrsijöissä kehittyy neutraloiviavasta-aineita.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

MannitoliSitruunahappomonohydraattiNatriumsitraattiNatriumvetyfosfaattidihydraattiDinatriumfosfaattidihydraattiNatriumkloridiPolysorbaatti 80NatriumhydroksidiInjektionesteisiin käytettävä vesi.

11

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muidenlääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

18 kuukautta

6.4 Säilytys

Säilytä 2�C – 8�C (jääkaapissa). Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Ei saa jäätyä.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Humira 40 mg injektioneste, liuos injektiopullossa (tyypin I lasi) yhtä käyttökertaa varten.Injektiopullossa kumitulppa, alumiinireunus ja repäisysinetti.

Pakkaukset:1 injektiopullo (0,8 ml steriiliä liuosta), 1 tyhjä steriili injektioruisku pussissa ja 2 puhdistuslappuapakattuna läpipainopakkaukseen.

6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaan.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Abbott Laboratories Ltd.QueenboroughKent ME11 5ELYhdistynyt kuningaskunta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

12


Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa


Yksi esitäytetty 0,8 ml:n kerta-annosruisku sisältää 40 mg adalimumabia.


Apuaineet, ks. 6.1

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet






Aikuiset





Vanhuspotilaat

13


Lapset ja nuoret




4.3 Vasta-aiheet





InfektiotPotilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden (mm. tuberkuloosin) varalta ennen Humira-hoidonaloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisikuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka.





Ennen Humira-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin)tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaanselville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosiasairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot.Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikillepotilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriämuistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos, jos kyseessä onvakavasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas.



14












15











Humiraa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseuranta-tutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukontiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissatutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana.Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisenaktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Humiraa 40 mg joka toinen viikko.Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumienvuoksi 6,6 % Humiraa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista.

Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joidensyy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella(erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko harvinaiset >1/1000 <1/100).






Yleiset

Melkoharvinaiset

Hemoglobiinin lasku



Yleiset

Melko

Hyperlipidemia

Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasin

16

harvinaiset nousu, kohonnut veren ureatyppi,hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painonnousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu,hidastunut paraneminen, hypokalemia,laktaattidehydrogenaasin nousu




Melkoharvinaiset








Ekkymoosi


Melkoharvinaiset




Melkoharvinaiset




Melkoharvinaiset






Melkoharvinaiset

Virtsatieinfektio



Melkoharvinaiset



17


Yleiset

Pistokohdan kipu








4.9 Yliannostus





ATC-koodi: L04AA17

Vaikutusmekanismi




18








Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma tutkimuksessa IVoli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivatACR 20-vasteen viikolla 24 tai 26. Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa III olivat lisäksitaudin etenemisen hidastuminen (röntgentutkimuksella todettuna) ja elämänlaadun paraneminenviikolla 52.


19



n=60

Humirab/ MTXc

n=63Plasebo

n=110

Humirab

n=113

Plasebo/MTXc

n=200

Humirab /MTXc

n=207

ACR 206 kkkuluttua

13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 24,0 % 58,9 %

ACR 506 kkkuluttua

6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 9,5 % 41,5 %

ACR 706 kkkuluttua

3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 4,5 % 23,2 %








20




Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen adalimumabin imeytyminen ja jakautuminen oli hidasta,huippupitoisuus seerumissa saavutettiin n. 5 päivän kuluttua lääkkeen antamisesta. Kolmestatutkimuksesta saatujen tulosten perusteella adalimumabin absoluuttisen biologisen hyötyosuudenarvioidaan olevan keskimäärin 64 % 40 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen. Laskimonsisäistenkerta-annosten (0,25 - 10 mg/kg) jälkeen pitoisuudet olivat annoksesta riippuvaisia. Puhdistuma 0,5mg/kg:n annosten (~40 mg) jälkeen oli 11-15 ml/h, jakautumistilavuus (Vss) vaihteli välillä 5-6 litraa,ja terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo oli noin kaksi viikkoa. Useilla nivelreumapotilaillaadalimumabin pitoisuudet nivelnesteessä olivat 31–96 % seerumista mitattaviin pitoisuuksiinverrattuna.Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus oli keskimäärin n. 5 �g/ml(jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8–9 �g/ml (jos samanaikaisesti käytettiinmetotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksestariippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain.

Farmakokineettisissä yli 1300 potilasta käsittävissä väestötutkimuksissa havaittiin adalimumabinnäennäisen puhdistuman lisääntyvän ruumiinpainon mukaan. Kun tulokset vakioitiin painoerojensuhteen, havaittiin sukupuolella ja iällä olevan ainoastaan minimaalinen vaikutus adalimumabinpuhdistumaan. Vapaan adalimumabin (adalimumabin, joka ei ole sitoutunut adalimumabin vasta-aineisiin) pitoisuudet seerumissa todettiin pienemmiksi niillä potilailla, joilla oli mitattavissa olevatmäärät adalimumabin vasta-aineita. Humiraa ei ole tutkittu lapsilla eikä potilailla, joilla on maksan taimunuaisten vajaatoiminta.


Prekliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevistatutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä.Makakiapinoilla tehdyssä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvaa toksisuutta/postnataalia kehitystäkoskevassa tutkimuksessa ei havaittu adalimumabin aiheuttavan haittaa sikiölle annostasolla 0, 30 ja100 mg/kg (9-17 apinaa/ryhmä). Adalimumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikäfertiliteettiä tai postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja, koska ei ole saatavilla sopiviamalleja, joissa vasta-aine reagoisi rajoitetusti ristiin jyrsijän TNF:n kanssa, ja koska jyrsijöissäkehittyy neutraloivia vasta-aineita.


6.1 Apuaineet


21



6.3 Kestoaika

18 kuukautta

6.4 Säilytys



Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä kertakäyttöruiskussa (tyypin I lasi) potilaan käyttöön:

Pakkaukset:1 esitäytetty ruisku (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 1 puhdistuslappu läpipainopakkauksessa.2 esitäytettyä ruiskua (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 2 puhdistuslappua läpipainopakkaukseen.4 esitäytettyä ruiskua (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 4 puhdistuslappua läpipainopakkaukseen.6 esitäytettyä ruiskua (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 6 puhdistuslappua läpipainopakkaukseen.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.








22


Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa, jossa neulansuojus


Yksi esitäytetty 0,8 ml:n kerta-annosruisku sisältää 40 mg adalimumabia.


Apuaineet, ks. 6.1

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos esitäytetyssä kerta-annosruiskussa, jossa neulansuojus

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet






Aikuiset





Vanhuspotilaat

23


Lapset ja nuoret




Vasta-aiheet





InfektiotPotilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden (myös tuberkuloosin) varalta ennen Humira-hoidonaloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisikuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka.





Ennen Humira-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin)tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaanselville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosiasairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot.Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikillepotilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriämuistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos etenkin, jos kyseessäon vaikeasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas.



24












25











Humiraa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseuranta-tutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukontiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissatutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana.Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisenaktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Humiraa 40 mg joka toinen viikko.

Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumienvuoksi 6,6 % Humiraa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista.

Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joidensyy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella(erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko harvinaiset>1/1000 <1/100).






Yleiset

Melkoharvinaiset

Hemoglobiinin lasku



Yleiset Hyperlipidemia

26

Melkoharvinaiset

Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasinnousu, kohonnut veren ureatyppi,hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painonnousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu,hidastunut paraneminen, hypokalemia,laktaattidehydrogenaasin nousu




Melkoharvinaiset








Ekkymoosi


Melkoharvinaiset




Melkoharvinaiset




Melkoharvinaiset






Melkoharvinaiset

Virtsatieinfektio



Melkoharvinaiset



27


Yleiset

Pistokohdan kipu








4.9 Yliannostus





ATC-koodi: L04AA17

Vaikutusmekanismi



28









Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma tutkimuksessa IVoli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 20-vasteen viikolla 24 tai 26.Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa III olivat lisäksi taudin etenemisen hidastuminen(röntgentutkimuksella todettuna) ja elämänlaadun paraneminen viikolla 52.


29



n=60

Humirab/ MTXc

n=63Plasebo

n=110

Humirab

n=113

Plasebo/MTXc

n=200

Humirab /MTXc

n=207

ACR 206 kkkuluttua

13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 24,0 % 58,9 %

ACR 506 kkkuluttua

6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 9,5 % 41,5 %

ACR 706 kkkuluttua

3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %

12 kkkuluttua

NA NA NA NA 4,5 % 23,2 %








30




Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen adalimumabin imeytyminen ja jakautuminen oli hidasta,huippupitoisuus seerumissa saavutettiin n. 5 päivän kuluttua lääkkeen antamisesta. Kolmestatutkimuksesta saatujen tulosten perusteella adalimumabin absoluuttisen biologisen hyötyosuudenarvioidaan olevan keskimäärin 64 % 40 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen. Laskimonsisäistenkerta-annosten (0,25 - 10 mg/kg) jälkeen pitoisuudet olivat annoksesta riippuvaisia. Puhdistuma 0,5mg/kg:n annosten (~40 mg) jälkeen oli 11-15 ml/h, jakautumistilavuus (Vss) vaihteli välillä 5-6 litraa,ja terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo oli noin kaksi viikkoa. Useilla nivelreumapotilaillaadalimumabin pitoisuudet nivelnesteessä olivat 31–96 % seerumista mitattaviin pitoisuuksiinverrattuna.Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus oli keskimäärin n. 5 �g/ml(jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8–9 �g/ml (jos samanaikaisesti käytettiinmetotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksestariippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain.Farmakokineettisissä yli 1300 potilasta käsittävissä väestötutkimuksissa havaittiin adalimumabinnäennäisen puhdistuman lisääntyvän ruumiinpainon mukaan. Kun tulokset vakioitiin painoerojensuhteen, havaittiin sukupuolella ja iällä olevan ainoastaan minimaalinen vaikutus adalimumabinpuhdistumaan. Vapaan adalimumabin (adalimumabin, joka ei ole sitoutunut adalimumabin vasta-aineisiin) pitoisuudet seerumissa todettiin pienemmiksi niillä potilailla, joilla oli mitattavissa olevatmäärät adalimumabin vasta-aineita. Humiraa ei ole tutkittu lapsilla eikä potilailla, joilla on maksan taimunuaisten vajaatoiminta.


Prekliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevistatutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Makakiapinoillatehdyssä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvaa toksisuutta/postnataalia kehitystä koskevassatutkimuksessa ei havaittu adalimumabin aiheuttavan haittaa sikiölle annostasolla 0, 30 ja 100 mg/kg(9-17 apinaa/ryhmä). Adalimumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä fertiliteettiä taipostnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja, koska ei ole saatavilla sopivia malleja, joissavasta-aine reagoisi rajoitetusti ristiin jyrsijän TNF:n kanssa, ja koska jyrsijöissä kehittyy neutraloiviavasta-aineita.


6.1 Apuaineet


31



6.3 Kestoaika

18 kuukautta

6.4 Säilytys



Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä kertakäyttöruiskussa (tyypin I lasia), jossaneulansuojus (sairaalakäyttöön tai hoitohenkilökunnalle):

Pakkaukset:1 esitäytetty ruisku (0,8 ml steriiliä liuosta), jossa neulansuojus, sekä 1 puhdistuslappuläpipainopakkauksessa.








32

LIITE II

A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JAERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAVALMISTUSLUVAN HALTIJA

B. MYYNTILUVAN EHDOT

33

A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄNVAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Abbott Bioresearch Center100 Research DriveWorcesterMA 01605USA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Saksa B. MYYNTILUVAN EHDOT

� MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄKOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET

Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). � MUUT EHDOT

Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytynlääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista.

34

LIITE III

MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

35

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT

36

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVASEURAAVAT MERKINNÄT:

Ulkopakkaus


Humira 40 mg injektioneste, liuosAdalimumabi

2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET)

Yksi 0,8 ml:n injektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia

3. LUETTELO APUAINEISTA

Muut aineet: mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti,natriumdivetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80,natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi.

4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ

1 injektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia1 steriili injektioruisku kiinteällä neulalla2 puhdistuslappua

5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT)

Ihonalainen käyttö

Lue käyttöohje ennen käyttöä.

6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTENULOTTUVILTA

Ei lasten ulottuville

7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN

8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ

Käyt. viim. {KK/VVVV}

9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET

37

Säilytä 2�C – 8�C (jääkaapissa). Säilytä injektiopullo alkuperäispakkauksessa.Ei saa jäätyä.

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAINIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOSTARPEEN

11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE

Abbott Laboratories LtdQueenboroughKent ME11 5ELYhdistynyt kuningaskunta

12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ

EU/0/00/000/000

13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO

LOT:

14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU

Reseptilääke.

15. KÄYTTÖOHJEET

38

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVATMERKINNÄT

Levyteksti


Humira 40 mg injektioneste, liuosAdalimumabi

Säilytä 2�C – 8�C

2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI

Abbott Laboratories Ltd


EXP {KK/VVVV}

4. ERÄNUMERO

LOT:

39

SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT TIEDOT:

Injektiopullon etiketti

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA ANTOTAPA

Humira 40 mg injektioIhonalainen käyttö

2. ANTOTAPA


EXP {KK/VVVV}

4. ERÄNUMERO

LOT:

5. MÄÄRÄ

40 mg/0.8 ml

40


Ulkopakkaus


Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussaAdalimumabi


Yksi 0,8 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia




1 esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia1 puhdistuslappu










Säilytä 2�C – 8�C (jääkaapissa). Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa.Ei saa jäätyä.

41





EU/0/00/000/000


LOT:


Reseptilääke.

15. KÄYTTÖOHJEET

42


Ulkopakkaus








2 esitäytettyä ruiskua joista jokainen sisältää 40 mg adalimumabia2 puhdistuslappua











43





EU/0/00/000/000


LOT:


Reseptilääke.

15. KÄYTTÖOHJEET

44


Ulkopakkaus








4 esitäytettyä ruiskua, joista jokainen sisältää 40 mg adalimumabia4 puhdistuslappua











45





EU/0/00/000/000


LOT:


Reseptilääke.

15. KÄYTTÖOHJEET

46


Ulkopakkaus








6 esitäytettyä ruiskua, joista jokainen sisältää 40 mg adalimumabia6 puhdistuslappua










Säilytä 2�C – 8�C (jääkaapissa). Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa.

47

Ei saa jäätyä.





EU/0/00/000/000


LOT:


Reseptilääke.

15. KÄYTTÖOHJEET

48


Levyteksti







EXP {KK/VVVV}

4. ERÄNUMERO

LOT:

49


Ruiskuetiketti


Humira 40 mg injektio


2. ANTOTAPA


EXP {KK/VVVV}

4. ERÄNUMERO

LOT:

5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ

40 mg/0.8 ml

50


Ulkopakkaus


Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa neulasuojuksellaAdalimumabi


Yksi 0,8 ml:n esitäytetty ruisku neulasuojuksella sisältää 40 mg adalimumabia.




1 esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia1 puhdistuslappu










Säilytä 2�C – 8�C (jääkaapissa).Säilytä ruiskua alkuperäispakkauksessa

51

Ei saa jäätyä.





EU/0/00/000/000


LOT:


Reseptilääke.

15. KÄYTTÖOHJEET

52


Levyteksti


Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa neulasuojuksellaAdalimumabi





EXP {KK/VVVV}

4. ERÄNUMERO

LOT:

53


Ruiskuetiketti


Humira 40 mg injektio


2. ANTOTAPA


EXP {KK/VVVV}

4. ERÄNUMERO

LOT:

5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ

40 mg/0.8 ml

54

MUISTUTUSTARRA (pakkauksessa)

Humira

Merkitse kalenteriisi muistutus seuraavan annoksen ottamisesta oheisella tarralla.

55

POTILASKORTTI (ei sisälly pakkaukseen eikä pakkausselosteeseen)

Humira potilaskortti

Tässä potilaskortissa esitellään turvallisuusohjeet,jotka sinun tulee huomioida ennen Humira-hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

� Näytä tämä kortti sinua hoitavalle lääkärille.

Infektiot

Humira lisää infektioriskiä. Infektiot voivat edetänopeammin ja olla vakavampia, mm.tuberkuloosi.

Ennen Humira-hoidon aloittamista:� Älä käytä Humiraa, jos sinulla on jokin

vakava infektio.� Sinun on käytävä tutkimuksissa, joissa

etsitään mahdollista tuberkuloosia.Aiemmasta tuberkuloosista ja läheisistäkontakteista tuberkuloosia sairastavien kanssaon erityisen tärkeä mainita lääkärille.Merkitse edellisten kokeiden päivämäärät allaoleville riveille:

Tuberkuliinikoe: _______________Keuhkoröntgen: _______________

Humira-hoidon aikana:� Jos sinulle tulee infektioon viittaavia oireita,

kuten kuumetta, sitkeää yskää, painon laskuatai voimattomuutta, hakeudu välittömästilääkärin hoitoon.

Sydämen vajaatoiminta

Ennen Humira-hoidon aloittamista:� Älä käytä Humiraa, jos sinulla on keskivaikea

tai vaikea sydämen vajaatoiminta.

Humira-hoidon aikana:� Jos sinulle tulee sydämen vajaatoiminnan

oireita (hengenahdistus, jalkojen turvotus),hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon.

Humira-pistosten antamispäivämäärät:1. pistos: _______________________Seuraavat pistokset:____________________________________________________________________________________________

� Lisätietoa Humiran pakkausselosteessa.� Pidä mukanasi lista muista käyttämistäsi

lääkkeistä aina käydessäsi lääkärinvastaanotolla.

Potilaan nimi: _____________________Lääkärin nimi: _____________________Lääkärin puhelinnumero: _____________

� Säilytä tämä kortti viimeisen Humira-annoksen jälkeen vielä ainakin 5 kuukautta,sillä haittavaikutuksia voi ilmetä viimeisenHumira-annoksen jälkeen vielä pitkänkin ajankuluttua.

56

B. PAKKAUSSELOSTE

57

PAKKAUSSELOSTE

Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen.- Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.- Lääkärisi antaa sinulle potilaskortin, jossa kerrotaan ennen hoidon aloittamista ja sen aikana

huomioitavat turvallisuusohjeet. Säilytä tämä potilaskortti pakkausselosteen kanssa samassapaikassa.

- Jos sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen.- Tämä lääke on määrätty sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi

aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun.

Tässä selosteessa esitetään:1. Mitä Humira on ja mihin sitä käytetään2. Ennen kuin käytät Humiraa3. Miten Humiraa käytetään4. Mahdolliset haittavaikutukset5. Humiran säilyttäminen6. Muuta tietoa

Humira 40 mg injektioneste, liuos

Adalimumabi

Vaikuttava aine on adalimumabiYksi injektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia.

Muut aineet ovat mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti,natriumvetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi.

Myyntiluvan haltija:


Valmistaja:

Abbott GmbH & Co. KGMax-Planck-Ring 2D - 65205 WiesbadenSaksa

1. MITÄ HUMIRA ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN

Humira 40 mg injektioneste on steriili liuos, joka sisältää 40 mg adalimumabia 0,8 ml:ssa liuosta.

Pakkauksessa 1 injektiopullo, tyhjä steriili injektioruisku sekä 2 puhdistuslappua.

Humira on tarkoitettu nivelreuman hoitoon. Lääke hillitsee tautiin liittyvää tulehdusprosessia. Senvaikuttava aine, adalimumabi, on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettusoluviljelmässä. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka tunnistavat tiettyjä toisiaproteiineja ja sitoutuvat niihin. Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tiettyyn proteiiniin(tuumorinekroositekijä TNFα), jota kerääntyy niveliisi ja jonka arvellaan pahentavan nivelreumaa.

58

Nivelreuma on tulehduksellinen nivelsairaus. Jos sinulla on keskivaikea tai vaikea, aktiivinennivelreuma, sinulle voidaan määrätä aluksi muita tähän tautiin vaikuttavia lääkkeitä, kutenmetotreksaattia. Jos näillä lääkkeillä ei saada riittävää vastetta, sinulle voidaan määrätä nivelreumanhoitoon Humiraa.

Metotreksaattilääkitystä jatketaan Humiran käytön aikana. Jos lääkärisi pitää metotreksaattiaepätarkoituksenmukaisena, Humiraa voidaan antaa yksinään.

2. ENNEN KUIN KÄYTÄT HUMIRAA

Älä käytä Humiraa

� Jos olet yliherkkä (allerginen) adalimumabille tai Humiran jollekin muulle aineelle.

� Jos sinulla on jokin vakava tulehdus, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi (ks. Ole erityisenvarovainen Humiran suhteen). On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi jos sinulla on tulehduksenoireita kuten esim. kuumetta, haavaumia, väsymystä tai hampaisiin liittyviä ongelmia.

� Jos sinulla on keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta tai jos sinulla on tai on ollut jokinvakava sydänsairaus, on erityisen tärkeää, että kerrot asiasta lääkärille (ks. ”Ole erityisenvarovainen Humiran suhteen).

Ole erityisen varovainen Humiran suhteen:

� Jos sinulla esiintyy allergisia reaktioita, kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkunaa,heitehuimausta, turvotusta tai ihottumaa, lopeta Humiran käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi.

� Jos sinulla on jokin tulehdus, kuten pitkäaikainen tai paikallinen tulehdus (esim. säärihaava),neuvottele lääkärisi kanssa ennen kuin aloitat Humiran käytön. Mikäli olet epävarma, käännylääkärin puoleen.

� Humira saattaa lisätä tulehdusalttiutta. Jos sinulla esiintyy oireita, kuten kuumetta, haavaumia,väsymystä tai hampaisiin liittyviä ongelmia, on tärkeää, että kerrot niistä lääkärillesi.

� Ennen Humira-hoidon aloittamista lääkärisi tutkii sinut tuberkuloosin merkkien ja oireidenvaralta, koska Humiraa saavilla potilailla on raportoitu tuberkuloosia. Tarkastukseen kuuluuhuolellinen aikaisempien sairauksien kartoitus, keuhkojen röntgenkuvaus ja tuberkuliinikoe.Nämä testit tulee kirjata potilaskorttiin. Jos sinulla on aikaisemmin ollut tuberkuloosi tai jos oletollut tekemisissä sellaisen henkilön kanssa, jolla on ollut tuberkuloosi, on erityisen tärkeää, ettäkerrot siitä lääkärillesi. Jos havaitset hoidon aikana tai sen jälkeen tuberkuloosin (pitkittynytyskä, painon lasku, voimattomuus, lievä kuume) tai jonkin muun tulehduksen oireita, käännyvälittömästi lääkärin puoleen.

� Jos sinulla on esiintynyt toistuvia tulehduksia tai muita tulehdusriskiä lisääviä tiloja, kerro niistälääkärillesi.

� Jos sinulla on MS-tauti, lääkärisi päättää, soveltuuko Humira sinulle.

� Tiettyjä rokotteita ei saa antaa Humiran käytön aikana. Kysy neuvoa lääkäriltäsi, ennen minkäänrokotuksen ottamista.

� Jos sinulla on lievä sydämen vajaatoiminta ja käytät Humiraa, on lääkärisi seurattava sydämenvajaatoiminnan tilaa tarkoin. On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi mikäli sinulla on tai on ollutvakava sydänvaiva. Mikäli huomaat uusia sydänvaivoja tai aikaisemmat pahenevat (esim.hengenahdistusta tai jalkojen turvotusta) on sinun otettava välittömästi yhteyttä lääkäriisi.

59

Raskaus

Humiran vaikutuksista raskaana oleville naisille ei tunneta, joten Humiran käyttöä raskauden aikana eisuositella. Humira-hoidon aikana tai vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen Humira-annoksen jälkeenon ehdottomasti huolehdittava riittävästä ehkäisystä ja vältettävä raskautta.

Imettäminen

Ei tiedetä erittyykö Adalimumabi äidinmaitoon.

Jos imetät, sinun tulee lopettaa imetys Humiran käytön ajaksi sekä ainakin 5 kuukaudeksi viimeisenannoksen jälkeen.

Muiden lääkkeiden käyttö

Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä,myös lääkkeitä, joita sinulle ei ole määrännyt.

Humiraa voidaan käyttää samanaikaisesti metotreksaatin tai tiettyjen tautia hillitsevienreumalääkkeiden (sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, leflunomidi tai pistoksina annettavatkultalääkkeet) sekä steroidien tai kipulääkkeiden, kuten steroideihin kuulumattomientulehduskipulääkkeiden, kanssa.

3. MITEN HUMIRAA KÄYTETÄÄN

Käytä Humiraa tarkasti lääkärisi ohjeiden mukaan. Tarkista lääkäriltäsi tai apteekistasi, mikäli oletepävarma ohjeista.

Humira annetaan pistoksena ihon alle (subkutaanisesti). Tavanomainen annos nivelreumaasairastaville aikuisille on 40 mg:n kerta-annos adalimumabia joka toinen viikko. Humiran käyttöätulee jatkaa niin kauan, kun lääkärisi on määrännyt.


Jos et saa Humiran lisäksi metotreksaattia, 40 mg:n adalimumabiannos voidaan antaa kerran viikossa.

Humira-pistoksen valmistelu- ja anto-ohjeet:

Seuraavissa ohjeissa neuvotaan kuinka Humiran pistäminen tapahtuu. Lue ohjeet huolellisesti janoudata niitä vaihe vaiheelta. Lääkäri tai hoitaja neuvoo sinulle pistämistekniikan. Älä yritä pistää itseennen kuin varmasti osaat valmistaa ja antaa pistoksen. Oikean pistämistekniikan omaksumisenjälkeen voi pistoksen antaa itse tai sen voi antaa joku toinen henkilö, kuten perheenjäsen tai ystävä.

Tätä injektiota ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samassa ruiskussa tai injektiopullossa.

1) Valmistelu

� Pese kädet huolellisesti� Aseta seuraavat välineet puhtaalle alustalle

o Yksi Humira-injektionestepulloo Yksi ruisku kiinteällä neulallao 2 puhdistuslappua

60

� Tarkista injektiopullon viimeinen käyttöpäivämäärä. Älä käytä valmistetta ruiskuun merkitynviimeisen käyttökuukauden ja vuoden jälkeen.

2) Pistokohdan valinta ja valmistelu

� Valitse pistokohta reideltä tai vatsalta

� Jokainen uusi pistos tulee antaa vähintään 3 cm päähän aikaisemmasta pistokohdasta.o Älä pistä sellaiseen kohtaan, jonka ihossa on punoitusta, mustelmia tai kovettuma. Tämä

voi olla merkki tulehduksesta.o Puhdista pistokohta pyörivin liikkein pakkauksessa olevalla puhdistuslapulla.o Älä koske puhdistettuun kohtaan ennen pistämistä.

3) Humiran pistäminen

Humira-injektion valmistelu� ÄLÄ ravista pulloa� Poista Humira-injektiopullosta muovikorkki. ÄLÄ poista harmaata tulppaa, äläkä

alumiinireunusta injektiopullon päältä.� Ota uusi puhdistuslappu ja pyyhi harmaata tulppaa. Älä koske tulppaan pyyhkimisen jälkeen.� Poista neulan suojus. Älä koske neulaan ja varo, ettei neula osu mihinkään pintoihin.� Tarkista, että ruiskun mäntä on täysin sisällä. Pidä pullo pystyasennossa, esim. pöydällä, työnnä

neula suoraan harmaan tulpan keskusympyrän läpi. Jos neula on linjassa sinun tulisi tunteapientä vastusta ja kuulla ”pop” äänen, kun neula menee tulpan läpi. Katso näkyykö neulan kärkitulpan ikkunassa. Jos neula ei ole linjassa tulpan keskustan kanssa tunnet jatkuvaa vastusta, kunpainat neulan tulpan keskustan läpi eikä kuulu ”pop” ääntä. Neula voi silloin olla väärässä

61

kulmassa ja voi taipua, katketa tai estää injektiopullon tyhjentymisen. Jos näin tapahtuu, äläkäytä injektiopulloa eikä ruiskua.

� Neulan vielä ollessa injektiopullossa, käännä injektiopullo ylösalaisin silmäkorkeudella.Tarkista, että neula on liuoksen pinnan alapuolella. Vedä ruiskun mäntää hitaasti taaksepäinniin, että liuos siirtyy ruiskuun.

� Neulan vielä ollessa injektiopullossa, tarkista mahdolliset ilmakuplat ruiskussa. Naputavarovasti ruiskua niin, että mahdolliset ilmakuplat nousevat pintaan lähelle neulaa. Painavarovasti mäntää sisään niin, että ilmakuplat siirtyvät ruiskusta injektiopulloon. Jos näintehdessäsi injektionestettä menee vahingossa takaisin pulloon, vedä mäntä hitaasti takaisin niinettä kaikki injektioneste menee takaisin ruiskuun.

� Vedä neula täysin pois injektiopullosta, ÄLÄ koske neulaan ja varo, ettei neula osu mihinkäänpintoihin.

Humiran pistäminen� Tartu varovasti toisella kädellä puhdistettuun ihoalueeseen ja säilytä luja ote.� Pidä toisella kädellä ruiskua 45-asteen kulmassa iholta lovettu puoli ylöspäin.

� Työnnä neula yhdellä nopealla, lyhyellä liikkeellä kokonaan ihon sisään.� Päästä toisella kädellä ihosta irti.� Paina mäntä sisään – ruiskun tyhjeneminen vie 2–5 sekuntia.� Kun ruisku on tyhjä, vedä neula ihosta. Huolehdi siitä, että vedät neulan ulos samassa kulmassa

kuin missä se meni sisään.� Paina pistokohtaa peukalolla tai harsotaitoksella 10 sekunnin ajan. Vähäistä verenvuotoa saattaa

esiintyä. Älä hiero pistokohtaa. Siihen voi halutessa laittaa laastarin.

4) Tarvikkeiden hävittäminen

� Älä KOSKAAN käytä Humira-ruiskua uudelleen. Älä KOSKAAN laita neulansuojustatakaisin.

� Hävitä käytetty ruisku välittömästi pistämisen jälkeen lääkärin, sairaanhoitajan taiapteekkihenkilökunnan ohjeiden mukaan erityissäiliöön.

� Pidä tämä säiliö poissa lasten ulottuvilta.

Jos käytät enemmän Humiraa kuin sinun pitäisi:

Jos pistät Humiraa vahingossa useammin kuin lääkärisi on neuvonut, ota yhteys lääkäriisi. Otalääkkeen ulkopakkaus aina mukaasi, vaikka se olisi tyhjä.

Jos unohdat Humira-pistoksen:

Jos unohdat annoksen, pistä seuraava Humira-annos heti kun muistat. Pistä seuraava annosalkuperäisen aikataulun mukaisesti ikään kuin et olisi unohtanutkaan annosta.

62

4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Kuten kaikilla lääkkeillä, myös Humiralla voi olla haittavaikutuksia. Useimmat haittavaikutukset ovatlieviä tai kohtalaisia. Jotkut voivat kuitenkin olla vakavia ja hoitoa vaativia. Haittavaikutuksia voiilmetä ainakin vielä 5 kuukauden päästä viimeisen annoksen jälkeen.

Käänny lääkärin puoleen välittömästi, jos havaitset jotain seuraavista:� Vaikeaa ihottumaa, nokkosihottumaa tai muita allergisen reaktion merkkejä� Kasvojen, käsien, jalkojen turvotusta� Hengitys- ja nielemisvaikeuksia� Hengenahdistusta rasituksessa tai makuulla tai jalkojen turvotusta

Käänny lääkärin puoleen niin pian kuin mahdollista, jos havaitset jotain seuraavista:� Infektion merkkejä, kuten kuumetta, sairaudentunnetta, haavaumia, hammasongelmia, kirvelyä

virtsatessa� Heikkouden tai väsymyksen tunnetta� Yskää� Pistelyä� Tunnottomuutta� Kahtena näkemistä� Käsien tai jalkojen heikkoutta

Ylläkuvatut oireet voivat olla alla mainittujen Humira-hoidon yhteydessä esiintyneidenhaittavaikutusten merkkejä.

Erittäin yleiset (>1/10): pistokohdan reaktiot (pistokohdan tulehtuminen).

Yleiset (>1/100, <1/10): Infektiot, esim. virtsatieinfektio, hengitystieinfektiot (flunssa, nuha,poskiontelotulehdus, keuhkoputkentulehdus, keuhkokuume), päänsärky, ihottuma, heitehuimaus,pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu, kutina, yskänrokahtuma, vatsakipu ja anemia.

Melko harvinaiset (>1/1000, <1/100): Tuberkuloosi, muut vakavat infektiot (esim. sepsis), allergisetreaktiot, hermoston häiriöt (esim. MS-tauti), verisolujen niukkuus, mm. anemia, jalkojen turvotus,painonnousu, masennus, univaikeudet, levottomuus, silmähäiriöt, korvahäiriöt, makuaistihäiriöt,näköhäiriöt, korkea verenpaine, astma, epänormaali maksan toiminta, vatsaoireet (esim. oksentelu,ruoansulatushäiriöt, ummetus), suuhäiriö, ihohäiriöt (esim. ekseema), hiustenlähtö, virtsaamishäiriöt(esim. veri- tai proteiinivirtsaisuus, tihentynyt virtsaamistarve).

Lääkärisi voi tutkia myös maksa- ja veriarvosi.

Jos nämä haittavaikutukset huolestuttavat sinua tai jos sinulla esiintyy jotain epätavallisia vaikutuksiatai tässä pakkausselosteessa mainitsemattomia haittavaikutuksia, ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin.

5. HUMIRAN SÄILYTTÄMINEN

Ei lasten ulottuville.

Säilytä 2�C–8�C (jääkaapissa) ja säilytä esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Ei saa jäätyä.

Älä käytä myyntipäällysmerkinnöissä/läpipainopakkauksessa/pakkauksessa olevan viimeisenkäyttöpäivän jälkeen.

63

6. MUUTA TIETOA

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja.

België/Belgique/BelgienAbbott SAParc ScientifiqueRue du Bosquet, 2B-1348 Ottignies/Louvain-la-NeuveTél/Tel: + 32 10 475311

Luxembourg/LuxemburgAbbott SAParc ScientifiqueRue du Bosquet, 2B-1348 Ottignies/Louvain-la-NeuveBelgique/BelgienTél: + 32 10 475311

DanmarkAbbott Laboratories A/SSmakkedalen 6DK-2820 GentofteTlf: + 45 39 77-00-00

NederlandAbbott BVSiriusdreef 51NL-2132 WT HoofddorpTel: + 31 (0) 23 5544400

DeutschlandAbbott GmbH & Co. KGMax-Planck-Ring 2DelkenheimD-65205 WiesbadenTel: + 49 (0) 6122 58-0

NorgeAbbott Norge ASPO Box 123Neysøyveien 4N-1376 BillingstadTlf: +47 81 55 99 20

ΕλλάδαAbbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε.Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512GR 174 56 Άλιµος, ΑθήναΤηλ: +30 21 0 9985-222

ÖsterreichAbbott Ges.m.b.H.Perfektastrasse 86A-1230 WienTel: + 43 1 891-22

EspañaAbbott Laboratories, S.A.c/Josefa Valcárcel, 48E-28027 MadridTel: + 34 9 1 337-5200

PortugalAbbott Laboratórios, Lda.Rua Cidade de Córdova, 1-AAlfragideP-2610-038 AmadoraTel: + 351 (0) 21 472 7100

FranceAbbott France10, rue d’ArcueilSilic 233F-94528 Rungis CedexTél: + 33 (0) 1 45 60 25 00

Suomi/FinlandAbbott OYPihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1AFIN-02240 Espoo/EsboPuh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120

IrelandAbbott Laboratories, Ireland, Ltd4051 Kingswood DriveCitywest Business CampusIRL – Dublin 24,Tel: + 353 (0) 1 469-1500

SverigeAbbott Scandinavia ABBox 509/Gårdsvägen 8S-169 29 Solna/S-169 70 SolnaTel: + 46 (0) 8 5465 67 00

64

ÍslandPharmaNor hf.Hörgatún 2IS-210 GarðabærTel: +354 535 7000

United KingdomAbbott Laboratories LtdAbbott HouseNorden RoadMaidenheadBerkshire SL6 4XETel: + 44 (0) 1628 773355

ItaliaAbbott SpAI-04010 Campoverde di Aprilia(Latina)Tel: + 39 06 928921

Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm}

65

PAKKAUSSELOSTE






Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa

Adalimumabi

Vaikuttava aine on adalimumabiYksi esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia.




Valmistaja:

Abbott GmbH & Co. KGMax-Planck-Ring 2D - 65205 WiesbadenSaksa


Humira 40 mg injektioneste on steriili liuos, joka sisältää 40 mg adalimumabia 0,8 ml:ssa liuosta jajoka toimitetaan seuraavassa muodossa:

Pakkaukset:1, 2, 4 tai 6 esitäytettyä ruiskua potilaskäyttöön ja vastaavasti 1, 2, 4 tai 6 puhdistuslaappua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Humira on tarkoitettu nivelreuman hoitoon. Lääke hillitsee tautiin liittyvää tulehdusprosessia. Senvaikuttava aine, adalimumabi, on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu

66

soluviljelmässä. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka tunnistavat tiettyjä toisiaproteiineja ja sitoutuvat niihin. Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tiettyyn proteiiniin(tuumorinekroositekijä TNFα), jota kerääntyy niveliisi ja jonka arvellaan pahentavan nivelreumaa.


Metotreksaattilääkitystä jatketaan yleensä Humiran käytön aikana. Jos lääkärisi pitää metotreksaattiaepätarkoituksenmukaisena, Humiraa voidaan antaa yksinään.







� Jos sinulla esiintyy allergisia reaktioita, kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkunaa,huimausta, turvotusta tai ihottumaa, lopeta Humiran käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi.



� Ennen Humira-hoidon aloittamista lääkärisi tutkii sinut tuberkuloosin merkkien ja oireidenvaralta, koska Humiraa saavilla potilailla on raportoitu tuberkuloosia. Tarkastukseen kuuluuhuolellinen aikaisempien sairauksien kartoitus, keuhkojen röntgenkuvaus ja tuberkuliinikoe.Nämä testit tulee merkitä potilaskorttiisi. Jos sinulla on aikaisemmin ollut tuberkuloosi tai josolet ollut tekemisissä sellaisen henkilön kanssa, jolla on ollut tuberkuloosi, on erityisen tärkeää,että kerrot siitä lääkärillesi. Jos havaitset hoidon aikana tai sen jälkeen tuberkuloosin(pitkittynyt yskä, painon lasku, voimattomuus, lievä kuume) tai jonkin muun tulehduksenoireita, käänny välittömästi lääkärin puoleen.


� Jos sinulla on MS-tauti. Lääkärisi päättää, soveltuuko Humira sinulle.


67

� Jos sinulla on lievä sydämen vajaatoiminta ja käytät Humiraa, on lääkärisi seurattava sydämenvajaatoiminnan tilaa tarkoin. On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi mikäli sinulla on tai on ollutvakava sydänvaiva. Mikäli huomaat uusia sydänvaivoja tai aikaisemmat pahenevat (esim.hengenahdistusta tai jalkojen turvotusta) on sinun otettava välittömästi yhteyttä lääkäriisi.

Raskaus


Imettäminen




Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä,myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt.



Käytä Humiraa tarkasti lääkärin ohjeen mukaan. Tarkista lääkäriltäsi tai apteekistasi, mikäli oletepävarma ohjeista.

Humira annetaan pistoksena ihon alle (subkutaanisesti). Tavanomainen annos nivelreumaasairastaville aikuisille on 40 mg:n kerta-annos adalimumabia joka toinen viikko. Humiran käyttöätulee jatkaa niin kauan, kuin sinulle on määrätty.




Seuraavissa ohjeissa neuvotaan kuinka Humiran pistäminen tapahtuu. Lue ohjeet huolellisesti janoudata niitä vaihe vaiheelta. Lääkäri tai hoitaja neuvoo sinulle pistämistekniikan. Älä yritä pistää itseennen kuin varmasti osaat valmistaa ja antaa pistoksen. Oikean pistämistekniikan omaksumisenjälkeen voi pistoksen antaa itse tai sen voi antaa joku toinen henkilö, kuten perheenjäsen tai ystävä.

Tätä valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samassa ruiskussa.

1) Valmistelu


68

o Yksi esitäytetty Humira injektionestettä sisältävä ruiskuo 1 puhdistuslappu

� Tarkista ruiskun viimeinen käyttöpäivämäärä. Älä käytä valmistetta ruiskuun merkitynviimeisen käyttökuukauden ja vuoden jälkeen.






� Poista neulan suojus. Älä koske neulaan ja varo, ettei neula osu mihinkään pintoihin.

� Tartu varovasti toisella kädellä puhdistettuun ihoalueeseen ja säilytä luja ote.

69

� Pidä toisella kädellä ruiskua 45-asteen kulmassa iholta lovettu puoli ylöspäin.� Työnnä neula yhdellä nopealla, lyhyellä liikkeellä kokonaan ihon sisään.� Päästä toisella kädellä ihosta irti.� Paina mäntä sisään – ruiskun tyhjeneminen vie 2–5 sekuntia.� Kun ruisku on tyhjä, vedä neula ihosta. Huolehdi siitä, että vedät neulan ulos samassa kulmassa




� Älä KOSKAAN käytä Humira-ruiskua uudelleen. Älä KOSKAAN laita neulansuojusta� takaisin.� Hävitä käytetty ruisku välittömästi pistämisen jälkeen lääkärin, sairaanhoitajan tai

apteekkihenkilökunnan ohjeiden mukaan erityissäiliöön.� Pidä tämä säiliö poissa lasten ulottuvilta.






Kuten kaikilla lääkkeillä, myös Humiralla voi olla haittavaikutuksia. Useimmat haittavaikutukset ovatlieviä tai kohtalaisia. Jotkut voivat kuitenkin olla vakavia ja hoitoa vaativia. Haittavaikutuksia voiilmetä vielä viimeisen annoksen jälkeisten 5 kuukauden aikana.

Käänny lääkärin puoleen välittömästi, jos havaitset jotain seuraavista:� Vaikeaa ihottumaa, nokkosihottumaa tai muita allergisen reaktion merkkejä� Kasvojen, käsien, jalkojen turvotusta� Hengitys- tai nielemisvaikeuksia� Hengenahdistusta rasituksessa tai makuulla tai jalkojen turvotusta

Käänny lääkärin puoleen niin pian kuin mahdollista, jos havaitset jotain seuraavista:� Infektion merkkejä, kuten kuumetta, sairaudentunnetta, haavaumia, hammasongelmia, kirvelyä

virtsatessa� Heikkouden tai väsymyksen tunnetta� Yskää� Pistelyä� Tunnottomuutta� Kahtena näkemistä� Käsien tai jalkojen heikkoutta

Ylläkuvatut oireet voivat olla alla mainittujen Humira-hoidon yhteydessä esiintyneidenhaittavaikutusten merkkejä.

Erittäin yleiset (>1/10): pistokohdan reaktiot (pistokohdan tulehtuminen)

70

Yleiset (>1/100, <1/10): infektiot, esim. virtsatieinfektio, hengitystieinfektiot (flunssa, nuha,poskiontelotulehdus, keuhkoputkentulehdus, keuhkokuume), päänsärky, ihottuma, heitehuimaus,pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu, kutina, yskänrokahtuma, vatsakipu ja anemia.








71

6. MUUTA TIETOA
















72





73

PAKKAUSSELOSTE






Humira 40 mg injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa neulasuojuksella

Adalimumabi

Vaikuttava aine on adalimumabiYksi esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia.




Valmistaja:Abbott GmbH & Co. KGMax-Planck-Ring 2D-65205 WiesbadenSaksa


Humira 40 mg injektioneste on steriili liuos, joka sisältää 40 mg adalimumabia 0,8 ml:ssa liuosta.

Pakkauksissa 1 esitäytetty ruisku neulasuojuksella sairaalassa annettavaksi tai muunhoitohenkilökunnan annettavaksi sekä 1 puhdistuslappu.

Humira on tarkoitettu nivelreuman hoitoon. Lääke hillitsee tautiin liittyvää tulehdusprosessia. Senvaikuttava aine, adalimumabi, on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettusoluviljelmässä. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka tunnistavat tiettyjä toisiaproteiineja ja sitoutuvat niihin. Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tiettyyn proteiiniin(tuumorinekroositekijä TNFα), jota kerääntyy niveliisi ja jonka arvioidaan pahentavan nivelreumaa.

74


Metotreksaattilääkitystä tulee jatkaa Humiran käytön aikana. Jos lääkärisi pitää metotreksaattiaepätarkoituksenmukaisena, Humiraa voidaan antaa yksinään.







� Jos sinulla esiintyy allergisia reaktioita, kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkunaa,huimausta, turvotusta tai ihottumaa, lopeta Humiran pistäminen ja ota heti yhteys lääkäriisi.



� Ennen Humira-hoidon aloittamista lääkärisi tutkii sinut tuberkuloosin merkkien ja oireidenvaralta, koska Humiraa saavilla potilailla on raportoitu tuberkuloosia. Tarkastukseen kuuluuhuolellinen aikaisempien sairauksien kartoitus, keuhkojen röntgenkuvaus ja tuberkuliinikoe.Nämä testit tulee kirjata potilaskorttiin. Jos sinulla on aikaisemmin ollut tuberkuloosi tai jos oletollut tekemisissä sellaisen henkilön kanssa, jolla on ollut tuberkuloosi, on erityisen tärkeää, ettäkerrot siitä lääkärillesi. Jos havaitset hoidon aikana tai sen jälkeen tuberkuloosin (pitkittynytyskä, painon lasku, voimattomuus, lievä kuume) tai jonkin muun tulehduksen oireita, käännyvälittömästi lääkärin puoleen.


� Jos sinulla on MS-tauti, lääkärisi päättää, soveltuuko Humira sinulle.


� Jos sinulla on lievä sydämen vajaatoiminta ja käytät Humiraa, on lääkärisi seurattava sydämenvajaatoiminnan tilaa tarkoin. On tärkeätä että kerrot lääkärillesi mikäli sinulla on tai on ollutvakava sydänvaiva. Mikäli huomaat uusia sydänvaivoja tai aikaisemmat pahenevat (esim.

75

hengenahdistusta tai jalkojen turvotusta) on sinun otettava välittömästi yhteyttä lääkäriisi.Lääkärisi päättää soveltuuko Humira sinulle.

Raskaus


Imettäminen




Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä,myös lääkkeitä, joita sinulle ei ole määrätty.



Käytä Humiraa tarkasti lääkärin ohjeen mukaan. Tarkista lääkäriltäsi tai apteekistasi, mikäli oletepävarma ohjeista.

Humira annetaan pistoksena ihon alle (subkutaanisesti). Tavanomainen annos nivelreumaasairastaville aikuisille on 40 mg:n kerta-annos adalimumabia joka toinen viikko. Humiran käyttöätulee jatkaa niin kauan, kuin lääkärisi on määrännyt.




Seuraavissa ohjeissa neuvotaan kuinka Humiran pistäminen tapahtuu. Lue ohjeet huolellisesti janoudata niitä vaihe vaiheelta. Lääkäri tai hoitaja neuvoo sinulle pistämistekniikan. Älä yritä pistää itseennen kuin osaat varmasti valmistaa ja antaa pistoksen. Kun lääkäri/hoitaja on neuvonut oikeanpistämistekniikan, voi pistoksen antaa itse tai sen voi antaa joku toinen henkilö, kuten perheenjäsen taiystävä.

Tätä injektiota ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samassa ruiskussa tai injektiopullossa.

1) Valmistelu


o Yksi esitäytetty Humira injektionestettä sisältävä ruisku

76

o 1 puhdistuslappu

� Tarkista ruiskun viimeinen käyttöpäivämäärä. Älä käytä valmistetta ruiskuun merkitynviimeisen käyttökuukauden ja vuoden jälkeen.






� varovasti toisella Poista neulan suojus. Älä koske neulaan ja varo, ettei neula osu mihinkäänpintoihin.

� Tartu kädellä puhdistettuun ihoalueeseen ja säilytä luja ote.

77

� Pidä toisella kädellä ruiskua 45-asteen kulmassa iholta lovettu puoli ylöspäin.� Työnnä neula yhdellä nopealla, lyhyellä liikkeellä kokonaan ihon sisään.� Päästä toisella kädellä ihosta irti.� Paina mäntä sisään – ruiskun tyhjeneminen vie 2–5 sekuntia.� Kun ruisku on tyhjä, vedä neula ihosta. Huolehdi siitä, että vedät neulan ulos samassa kulmassa




� Älä KOSKAAN käytä Humira-ruiskua uudelleen. Älä KOSKAAN laita neulansuojusta� takaisin.� Hävitä käytetty ruisku välittömästi pistämisen jälkeen lääkärin, sairaanhoitajan tai

apteekkihenkilökunnan ohjeiden mukaan erityissäiliöön.� Pidä tämä säiliö poissa lasten ulottuvilta.






Kuten kaikilla lääkkeillä, myös Humiralla voi olla haittavaikutuksia. Useimmat haittavaikutukset ovatlieviä tai keskivaikeita. Jotkut voivat kuitenkin olla vakavia ja hoitoa vaativia. Haittavaikutuksia voiilmetä ainakin vielä 5 kuukauden päästä viimeisen annoksen jälkeen.

Käänny lääkärin puoleen välittömästi, jos havaitset jotain seuraavista:� Vaikeaa ihottumaa, nokkosihottumaa tai muita allergisen reaktion merkkejä� Kasvojen, käsien, jalkojen turvotusta� Hengitys- tai nielemisvaikeuksia� Hengenahdistusta rasituksessa tai makuulla tai jalkojen turvotusta

Käänny lääkärin puoleen niin pian kuin mahdollista, jos havaitset jotain seuraavista:� Infektion merkkejä, kuten kuumetta, sairaudentunnetta, haavaumia, hammasongelmia tai

kirvelyä virtsatessa� Heikkouden tai väsymyksen tunnetta� Yskää� Pistelyä� Tunnottomuutta� Kahtena näkemistä� Käsien tai jalkojen heikkoutta

Ylläkuvatut oireet voivat olla allamainittujen Humira-hoidon yhteydessä esiintyneidenhaittavaikutusten merkkejä.

Erittäin yleiset (>1/10): pistokohdan reaktiot (pistokohdan tulehtuminen).

78

Yleiset (>1/100, <1/10): infektiot, esim. virtsatieinfektio, hengitystieinfektiot (flunssa, nuha,poskiontelotulehdus, keuhkoputkentulehdus, keuhkokuume), päänsärky, ihottuma, heitehuimaus,pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu, kutina, yskänrokahtuma, vatsakipu ja anemia.








79

6. MUUTA TIETOA
















80





LIITE I VALMISTEYHTEENVETOec.europa.eu/health/documents/community-register/... · Kongestiivinen...

Documents

Transcript of LIITE I VALMISTEYHTEENVETOec.europa.eu/health/documents/community-register/... · Kongestiivinen...