Lezioni modulazione farmacologica - Terapia Occupazionale · nella fisiologia e nella patologia...
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Lezione TO modulazione esogena- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
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Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica delle delle
abilità cognitiveabilità cognitive
Emiliano RicciardiEmiliano Ricciardiemiliano.ricciardi@[email protected]
Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica ––Facoltà di Medicina, Università di PisaFacoltà di Medicina, Università di Pisa
www.bioclinica.unipi.it/www.bioclinica.unipi.it/lezioniTO.ziplezioniTO.zip
FarmacocineticaFarmacocinetica
FarmacoFarmaco
FarmacodinamicaFarmacodinamica
EpidemiologiaEpidemiologiaEsperienzaEsperienzaclinicaclinica
LocalizzazioneLocalizzazione e e caratterizzazionecaratterizzazione
recettorialerecettoriale
SitiSiti funzionalifunzionalidell’azionedell’azione deidei farmacifarmaci
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FarmacocineticaFarmacocinetica
FarmacoFarmacopsicotropopsicotropo
FarmacodinamicaFarmacodinamica
EpidemiologiaEpidemiologiaEsperienzaEsperienzaclinicaclinica
LocalizzazioneLocalizzazione e e caratterizzazionecaratterizzazione
recettorialerecettoriale
SitiSiti funzionalifunzionalidell’azionedell’azione deidei farmacifarmaci
??
Le moderne tecniche di esplorazione metabolico-funzionale del cervello
VantaggiVantaggi::rapiditàrapiditànon non invasivitàinvasivitàripetibilitàripetibilitàassociabilitàassociabilità con paradigmi con paradigmi cognitivocognitivo--affettiviaffettivi
Possibili approcci sperimentaliPossibili approcci sperimentali::comprendere i siti e i meccanismi d’azione del farmacocomprendere i siti e i meccanismi d’azione del farmacoesperimenti che utilizzano il farmaco per comprendere esperimenti che utilizzano il farmaco per comprendere il ruolo dei diversi sistemi il ruolo dei diversi sistemi neurotrasmettitorialineurotrasmettitoriali nella nella fisiologia e nella patologiafisiologia e nella patologia
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Siti e Meccanismi d’Azione del Farmaco
Esempi di isotopi usati per visualizzare recettori o sintesi/rilascio di neurotrasmettitori
[11C]acetate (metabolism)[11C]methionine (amino acid utilization)[11C]flumazenil (GABAA-benzodiazepine receptors)[11C]raclopride (dopamine D2 receptors)[11C]carfentanil (opiate receptors)[11C]dihydrotetrabenazine (vesicular monoamine transporters)[11C]hydroxyephedrine (cardiac adrenergic innervation)[11C]epinephrine (cardiac adrenergic innervation)[11C]phenylephrine (cardiac adrenergic innervation)[11C]methylpiperidinyl propionate (acetylcholinesterase)
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La possibilità di comprendere i meccanismi di risposta alla gratificazione agli stimoli ambientali e alle sostanze farmacologiche può permettere di capire le basi biologiche dell’abuso di sostanze stupefacenti come disturbi del reward, come il gamblingpatologico
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i sistemi neurotrasmettitorialinella fisiologia e nella patologia
•• Sistema neurotrasmettitorialeSistema neurotrasmettitoriale•• Farmaco di interesse sperimentale o clinicoFarmaco di interesse sperimentale o clinico•• Funzione cognitiva o affettiva da studiareFunzione cognitiva o affettiva da studiare
•• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)•• Evidenza di modelli patologiciEvidenza di modelli patologici
•• Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica della funzione cognitiva/affettivadella funzione cognitiva/affettiva
•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici
•Sistema neurotrasmettitoriale ACETILCOLINA•Farmaco di interesse sperimentale o clinicoINIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
•Funzione cognitiva o affettiva da studiareWORKING MEMORY
•Studi animali e clinici di lesioneLESIONE NUCLEI PROSENCEFALICI
•Evidenza di modelli patologici MALATTIA DI ALZHEIMER•Modulazione farmacologica•EFFETTI (ANT)AGONISTI SULLA MEMORIA
•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici
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i sistemi neurotrasmettitorialinella fisiologia e nella patologia
•• Sistema neurotrasmettitorialeSistema neurotrasmettitoriale•• Farmaco di interesse sperimentale o clinicoFarmaco di interesse sperimentale o clinico•• Funzione cognitiva o affettiva da studiareFunzione cognitiva o affettiva da studiare
•• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)•• Evidenza di modelli patologiciEvidenza di modelli patologici
•• Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica della funzione cognitiva/affettivadella funzione cognitiva/affettiva
•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici
Acetilcolina – sistema colinergico
•Neuromodulazione•Attenzione•Apprendimento•Regolazione del sonno•Rilevanza•Arousal•Memoria•Coscienza•Rapporto segnale/rumore•Processamento sensoriale
Ruolo fisiologico
•Alzheimer Disease•Parkinson Disease•Lewy’s Body Dementia•Mood Disorders/Schizophrenia•Anxiety Disorders•Tourette Syndrome•Down Syndrome•Rett Syndrome
Ruolo patologico
L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e delle sinapsi che si collegano ai gangli del sistema nervoso simpatico e svolge funzioni di neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale. In questa ultima divisione funzionale, l'acetilcolina rappresenta il mediatore di vie nervose implicate nella trasmissione dei segnali motori verso i muscoli scheletrici e nell'attivazione cerebrale.
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Trasmissione colinergicaC
EN
TR
AL
NE
RV
OU
S SY
STE
M
ACh( nic) Skeletal Muscle Somatic efferentSomatic efferent
systemsystem
ACh( nic)
ACh( nic)
ACh( nic)
ACh( nic)
NA
ACh( mus)
ACh( mus)
Blood vessels etc
Sweat Glands
Adrenal medulla
SympatheticSympatheticsystemsystem
Salivary glandsetc
ParasympatheticParasympatheticsystemsystem
ACh( nic) Skeletal Muscle Somatic efferentSomatic efferent
systemsystem
Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive
•Arousal•Memory•Consciousness•Signal/noise•Sensorial
processing
•Neuromodulation•Attention• Learning•Sleep•Relevance
Physiology
Pathology•Alzheimer Disease• Parkinson Disease•Lewy’s Body Dementia•Mood Disorders/Schizophrenia•Anxiety Disorders•Tourette Syndrome•Down Syndrome•Rett Syndrome
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Acetilcolina – farmaci
•LecitinaSintesi
AcetylCoA
ACh
Choline+
ACh
ChATPresynapticneuron
Synaptic cleft
Postsynapticneuron
ACh
AChACh ACh
AChE
AChE
•4-aminopiridina (decurarizzazione e SM)
Liberazione
•emicolinioRe-uptake
•edrofonio (miastenia)
•Neostigmina, fisostigmina, tacrina
Catabolismo
•nicotina (voluttario)
•Succinilcolina e trimetafano (ganglioplegico)
Recettori nicotinici
•Pilocarpina e carbacolo (miotico, antiglaucoma)
•Betanecolo e metacolina (vasodilatatore)
•Atropina e scopolamina (parkinsonismi)
Recettori muscarinici
Acetilcolinesterasi
(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OO--CC-- CHCH33
HH22OO
OOAcetilcolina
(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OHOH
OO
Colina
CC-- CHCH33--OO
HH++
fisostigminaAChE
AcetilCoA
ACh
Colina+
ACh
ChAT
Vallo sinaptico
Neurone postsinaptico
ACh
AChACh ACh
AChE
AChE
Neurone presinaptico
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i sistemi neurotrasmettitorialinella fisiologia e nella patologia
•• Sistema neurotrasmettitorialeSistema neurotrasmettitoriale•• Farmaco di interesse sperimentale o clinicoFarmaco di interesse sperimentale o clinico•• Funzione cognitiva o affettiva da studiareFunzione cognitiva o affettiva da studiare
•• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)•• Evidenza di modelli patologiciEvidenza di modelli patologici
•• Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica della funzione cognitiva/affettivadella funzione cognitiva/affettiva
•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici
Che cosa è la memoria di lavoro?
27 27 XX33 ==
8181
• Definizione: “A process that maintains a temporary and active representation of information for further processing or recall”
0..5..0..8..8..3..10..5..0..8..8..3..1..1..1.....1..1...
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Che cosa è la memoria di lavoro?
Integrazione dei diversi sistemi mnemonici
• Fasi: encoding - processing – maintenance and storage -manipulation - retrieval
• Limiti dell’abilità cognitiva: elaborazione, immagazzinamento, input sensoriale, attenzione
• Tipologia: semantica, acustica, visiva, tattile• Componenti: il modello rivisto di Baddeley e Hitch • Compiti utilizzati: risposta ritardata, N-back, risposta
autogenerata
Che cosa è la memoria di lavoro?
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EsecutivoCentrale
CircuitoFonologico
TamponeEpisodico
TaccuinoVisuospaziale
LinguaggioMemoria alungo termine
SemanticaVisiva
Sist
emi
fluid
iSi
stem
iCr
ista
llizz
ati
Sinistra
Destra
Il modello rivisto di Il modello rivisto di BaddeleyBaddeley e e HitchHitch
Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi
• Compiti verbali tendono ad attivare l’area di Brocasinistra (BA44) – phonological reharsal – e l’areaparietale (BA40) – phonological storage
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Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi
• Modello what and where anche per la cortecciaprefrontale
• Differenziazione emisferica tra la WM spaziale e quellaper gli oggetti?
Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le varie fasi
• Distinzione tra le funzioni della corteccia prefrontale ventrolaterale e dorsolaterale
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Memoria di lavoro per il riconoscimentovisivo di volti
corteccia prefrontale destracorteccia prefrontale destra
Corteccia Corteccia visiva visiva extrastriateextrastriateoccipitooccipito--temporaletemporale
Memoria di lavoro per il riconoscimentovisivo di volti
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i sistemi neurotrasmettitorialinella fisiologia e nella patologia
•• Sistema neurotrasmettitorialeSistema neurotrasmettitoriale•• Farmaco di interesse sperimentale o clinicoFarmaco di interesse sperimentale o clinico•• Funzione cognitiva o affettiva da studiareFunzione cognitiva o affettiva da studiare
•• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)•• Evidenza di modelli patologiciEvidenza di modelli patologici
•• Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica della funzione cognitiva/affettivadella funzione cognitiva/affettiva
•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici
Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive
Il Il sistemasistema colinergico colinergico consistentementeconsistentemente è è collegatocollegatocon le con le abilitàabilità mnesichemnesiche e attentive:e attentive:
1. Gli agonisti colinergici migliorano memoria e attenzione
- Animali sani (Levin, 1995; Glasky, 1994)
- Animali anziani con deficit di memoria e attenzione (Jones, 1995: Glasky, 1994)
- Studi di lesione in animali (Muir, 1992 ; Beninger, 1995)
- Soggetti con deterioramento della memoria (Thal, 1996; Canal, 1996; Asthana, 1995; Levy, 1994)
- Soggetti giovani e anziani sani (Furey, 1997, 2000; Ricciardi, 2000)
2. Gli antagonisti colinergici peggiorano memoria e attenzione
- Animali (Muir, 1992; Jones, 1995; Beninger, 1995)
- Soggetti (Prohovnik, 1997)
- Studi di lesione in animali (Robbins, 1989)
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i sistemi neurotrasmettitorialinella fisiologia e nella patologia
•• Sistema neurotrasmettitorialeSistema neurotrasmettitoriale•• Farmaco di interesse sperimentale o clinicoFarmaco di interesse sperimentale o clinico•• Funzione cognitiva o affettiva da studiareFunzione cognitiva o affettiva da studiare
•• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)•• Evidenza di modelli patologiciEvidenza di modelli patologici
•• Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica della funzione cognitiva/affettivadella funzione cognitiva/affettiva
•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici
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• Memoria: il deficit cognitivo più precoce ed invalidante• Progredisce con l’avanzare della malattia• Migliora con il potenziamento colinergico (Thal 1996; Canal, 1996;
Sano, 1993)• Il deficit cognitivo è comprensibile vista la distribuzione delle lesioni
Invecchiamento patologico: la malattia di Alzheimer
i sistemi neurotrasmettitorialinella fisiologia e nella patologia
•• Sistema neurotrasmettitorialeSistema neurotrasmettitoriale•• Farmaco di interesse sperimentale o clinicoFarmaco di interesse sperimentale o clinico•• Funzione cognitiva o affettiva da studiareFunzione cognitiva o affettiva da studiare
•• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)•• Evidenza di modelli patologiciEvidenza di modelli patologici
•• Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica della funzione cognitiva/affettivadella funzione cognitiva/affettiva
•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici
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Si definisce un paradigma sperimentale che esplori l’abilitàcognitiva d’interesse – i dati comportamentali devonoconfermare l’efficacia del farmaco!
Si disegna un programma di infusione che confronti un gruppo chericeve il farmaco con un gruppo di soggetti che invece ricevono unasoluzione salina placebo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Rest ScansSoluzione Salina
Fisostigmina
REST REST TASKTASK TASK REST REST TASKTASK REST
Controlli
Farmaco
Come si organizza uno studio farmacologico?
Disegni sperimentali
Protocol 1 Protocol 2 Protocol 3
27±6 yr; 6M/7F 26±1 yr ; 5M/5F
69±5 yr ; 3M/3F
65±11 yr; 8M/5F 68±4 yr ; 5M/5F
Young
Old
Studi con H215O-PET
Specifiche sequenze di acquisizione ed infusioneAnamnesi negativa per disturbi medici, neurologici o psichiatrici; MRI encefalo negativa – Nessuna terapia farmacologicaFisostigmina 1mg/hr + glicopirrolato
Alzheimer
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Control Physostigmine
P<0.01
Chan
ge in
Reac
tion
Tim
e
Baseline
-250
-200
-150
-100
-50
0
501 2
*
1. Miglioral’esecuzione del
compito
2. Riduzione dell’attivitàdella corteccia prefrontale
Furey et al., PNAS USA,94, 6512, 1997
Fisostigmina e Memoria di Lavoro: Giovani
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmentel’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
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Diminuzione del flusso:Corteccia anteriore medio-frontale, cingolo anteriore, ippocampo sinistra
Correlazione tra cambiamenti del rCBF e il tempo di reazione
Incremento del flusso:
corteccia visiva
3. Produce cambiamenti nell’attività delleregioni coinvolte nei compiti di memoria di
lavoro in modo correlato con la performance
(Furey et al, Brain Res Bull, 2000)
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmentel’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compitidi memoria di lavoro in modo correlato con la performance
Ipotesi
• E’ possibile che il potenziamento del sistema colinergico possamigliorare l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo quindila necessità di reclutare le aree prefrontali con funzione esecutiva
• Migliorare la definizione delle varie fasi di elaborazione dellostimolo: memorizzazione, mantenimento in memoria e recupero
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3 s3 s 9 s9 s 3 s3 s 9 s9 s 3 s3 s
3 s3 s9 s9 s
9 s9 s
Face Selective Face Selective –– RispostaRisposta selettivaselettiva aiai voltivolti
Encoding vs. Retrieval Encoding vs. Retrieval -- RispostaRisposta selettivaselettiva ad ad informazioniinformazioni nuovenuove
Memory DelayMemory Delay –– AttivitàAttività sostenutasostenuta durantedurante ilil ritardoritardo
CompitoCompito didi memoriamemoria didi lavorolavoro adattatoadattato a fMRIa fMRI
0
0.1
0.2
0.3
0.4
1 2 3
PlaceboDrug
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1 2 3
PlaceboDrug
ENCODE MEMORYDELAY
RETRIEVAL
ENCODE MEMORYDELAY
RETRIEVAL
Cam
biam
ento
% d
iatt
ivit
à
GiroGiro FrontaleFrontale AnterioreAnteriore MedioMedio
CortecciaCorteccia VisivaVisiva ExtrastriataExtrastriata VentraleVentrale
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3 s 9 s 3 s 9 s 3 s3 s
9 s9 s
MemoriaMemoria didi lavorolavoro neinei giovanigiovani con fMRIcon fMRI
AB
4. Migliora l’elaborazione nelle areecorticali visive, riducendo il bisogno
di reclutare le aree prefrontali
(Furey, Pietrini, Haxby, Science, 2000)
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmentel’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compitidi memoria di lavoro in modo correlato con la performance
3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali
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NucleusNucleus basalisbasalisof of MeynertMeynert
Visual Visual cortexcortex
PrefrontalPrefrontalcortexcortex
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmentel’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compitidi memoria di lavoro in modo correlato con la performance
3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali
Ipotesi
• Cosa accade durante l’invecchiamento, in cui si assiste sia ad un decadimento della funzione colinergica che ad una riorganizzazionefunzionale plastica delle abilità cognitive?
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AgingAging
Young Older Alzheimer
Symptoms
Atrophy and neuronal loss
Age
Cognitive impairmentCholinergic impairment
• Durante l’invecchiamento fisiologico, avvengono nel cervello diversicambiamenti anatomici, neurochimici e cognitivi
• Si assiste inoltre ad un’atrofia neuronale (riduzione di numero e di volume) soprattutto a livello della neocorteccia associativa – lobi frontali e temporali
Age-related anatomical and functional changes
Il sistema colinergico ascendente vienestrutturalmente e funzionalmente
modificatodall’invecchiamento
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Age-related anatomical and functional changes
Scopo
Durante l’invecchiamento, come vengono modificatidalla modulazione colinergica i circuiti neuronali che
sottendono la memoria di lavoro per il riconoscimentodi volti?
Ipotesi
Se la riduzione dell’attività nella corteccia prefrontale destra nei giovani riflette un minore “sforzo” collegato
ad un miglioramento dell’elaborazione nelle regioni posteriori visive, possiamo predire che il
potenziamento colinergico moduli selettivamente le aree prefrontali reclutate in modo specifico dai due
gruppi d’età
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Paradigma sperimentale PET
FISOSTIGMINAPLACEBO SALINACONTROL TASK TASK TASK TASK CONTROL TASK TASK TASK TASK
ACQUISITIONMAINTAINANCE
RECOGNITION
3 sec3 sec
6 sec
Risultati comportamentali
Devono confermare l’effetto positivo del farmaco sulle abilitàmnestiche con la riduzione dei tempi di esecuzione
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Risultati PET: GIOVANI
+36+24+12
+12 mm +24 mm +36 mm0
C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco
A. Placebo
B. Fisostigmina
0 mm
Risultati PET: ANZIANI
+44 mm-44 mm +20 mm +32 mm
A. Placebo
B. Fisostigmina
C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco
-44 +20 +32 +44
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Cholinergic enhancement:Cholinergic enhancement:••improves improves vWMvWM comparably in Y and Ocomparably in Y and O••modulates activity modulates activity selectivelyselectively in PFC regions recruited in PFC regions recruited prior to drugprior to drug
PlaceboPlacebo
Invecchiamento, Fisostigmina, e WM
Regioni in cui l’attività è ridotta
dal farmaco
Young SubjectsDorsal Middle Frontal Gyrus (22,34,33)
*
regi
onal
Cer
ebra
l Blo
od F
low
(ml/1
00g/
min
)
REST TASK REST TASK REST TASK REST TASK
SALINE DRUGSALINE
44.0
46.0
48.0
50.0
52.0
54.0
*
*
regi
onal
Cer
ebra
l Blo
od F
low
(ml/1
00g/
min
)
Older SubjectsVentral Middle Frontal Gyrus (33,41,12)
REST TASK REST TASK REST TASK REST TASK
SALINE DRUGSALINE
GIOVANI
ANZIANI
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmentel’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compitidi memoria di lavoro in modo correlato con la performance
3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali
4. Giovani e anziani reclutano regioni prefrontali differenti quando eseguono un compito di WM per il riconoscimento di volti, mantenendo una buona prestazione
5. In entrambi i gruppi, il potenziamento colinergico agisce sulleregioni PFC che vengono reclutate in maniera selettiva nel compito
6. La riduzione dell’attività PFC conferma l’effetto indiretto del miglioramento dell’elaborazione visiva, riducendo quindi la necessità di reclutare le regioni PFC
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DisegnoDisegno parametricoparametrico
Aumentare la difficoltà del compito…
Come Come interagisceinteragisce ilil sistemasistema colinergico con la WM?colinergico con la WM?
ElaborazioneElaborazione percettivapercettiva FunzioniFunzioni esecutiveesecutive
ScopoScopo
ValutareValutare ilil ruoloruolo del del sistemasistema colinergico colinergico nellanellarispostarisposta differenzialedifferenziale durantedurante ll’’invecchiamentoinvecchiamentoassociatoassociato con un con un aumentoaumento delladella difficoltdifficoltààdelldell’’esecuzioneesecuzione del del compitocompito
Corteccia Corteccia visivavisiva
Corteccia Corteccia PrefrontalePrefrontale
(Grady et al, Hum Brain Mapp, 1996)
(Koechlin et al, Nature, 1999)
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Ipotesi
Gli effetti del potenziamento colinergico sull’attività della PFC non sono strutturalmente
specifici, ma influenzano network funzionalmentedefiniti o modulati dall’attenzione, cioè quelle
regioni della PFC che vengono reclutate da giovanie anziani a diversi livelli di difficoltà dello stimolo
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Studio PET H215O: disegno sperimentale
CONTROL
FISOSTIGMINA
TASK TASK TASK TASK CONTROL TASK TASK TASK TASK
ACQUISITIONMAINTENANCE
RECOGNITION
3 sec
3 sec1-6-11-16 sec
SALINA PLACEBO
Dati comportamentali: migliora l’esecuzione
1 sec delay 6 sec delay 11 sec delay 16 sec delay0
-100
-200
-300
-400
-500
Del
ta R
T (m
sec)
Del
ta R
T (m
sec)
+100
youngolder
* **
*
*
*
RT RT PhysostigminePhysostigmine –– RT RT PlaceboPlacebo = Delta RT = Delta RT
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Correlazionetra le variazioni diflusso e i livelli didifficoltà del compitoduranteplacebo
GIOVANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
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33
ANZIANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
RiduzioniRiduzioni dell’attivitàdell’attività PFC PFC aiai varivari livellilivelli didi difficoltàdifficoltàdovutadovuta al al potenziamentopotenziamento colinergicocolinergico
1 sec 6 sec 11 sec 16 sec
1 sec 6 sec 11 sec 16 sec
ANZIANI
GIOVANI
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Dif
fere
ntia
l rCB
F(m
l/ 1
00 g
/ m
in)
Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus
-8
-6
-4
-2
0
2
1 6 11 16Task Delay in Seconds
(24,47,16)Inferior Frontal Gyrus/Anterior Insula
1 6 11 16Task Delay in Seconds
(29,14,11)
-8
-6
-4
-2
0
2
giovani
Dif
fere
ntia
l rCB
F(m
l/ 1
00 g
/ m
in)
Superior/Anterior Middle Frontal GyrusInferior Frontal Gyrus/Anterior Insula
1 6 11 16
Task Delay in Seconds1 6 11 16
Task Delay in Seconds
-8
-6
-4
-2
0
2
-8
-6
-4
-2
0
2
anziani
RiduzioniRiduzioni dell’attivitàdell’attività PFC PFC aiai varivari livellilivelli didi difficoltàdifficoltàdovutadovuta al al potenziamentopotenziamento colinergicocolinergico
1 6 11 1640
45
50
55
60
Task Delay in Seconds
Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus (24,47,16)
PlaceboDrug
40
45
50
55
60
1 6 11 16
Regi
onal
Cer
ebra
l Blo
od F
low
(ml/
100
g /
min
)
Task Delay in Seconds
Task Delay in Seconds
40
45
50
55
60
1 6 11 16
Regi
onal
Cer
ebra
l Blo
od F
low
(ml/
100
g /
min
)
Task Delay in Seconds
45
50
55
1 6 11 16
60
PlaceboDrug
r = 0.38 r = 0.30
r = 0.36 r = 0.10
GiovaniGiovani
AnzianiAnziani
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Il potenziamento colinergico con fisostigmina:Aumenta l’attività nella corteccia visiva mediale in entrambi i gruppi d’etàDiminuisce l’attività nella corteccia visiva laterale nei giovanidecreased rCBF during short (1-sec) and increased rCBF during long (16 sec) in lateral regions in older subjects
-6-4-20246
1 2 3 4
Medial Visual Areas (18, -72, 8)
Dif
fere
ntia
l rCB
F(m
l/ 1
00 g
/ m
in)
1 6 11 16
Task Delay in Seconds
1 2 3 4
Dif
fere
ntia
l rCB
F(m
l/ 1
00 g
/ m
in)
Lateral Visual Areas (38,-86,-12)
-6-4-20246
1 2 3 4
1 6 11 16
Task Delay in Seconds
RiduzioniRiduzioni dell’attivitàdell’attività visivavisiva aiai varivari livellilivelli didi difficoltàdifficoltàdovutadovuta al al potenziamentopotenziamento colinergicocolinergico
La modulazione colinergica:
Produce differenti pattern di risposta neuronale attraverso
i vari livelli di difficoltà nei giovani e negli anziani
Diminuisce l’attività della PFC in modo specifico per i
diversi ritardi
Abolisce la correlazione tra I livelli di difficoltà e l’attività
neuronale
Induce cambiamenti nella corteccia visiva
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Conclusioni-
1)La fisostigmina elimina le correlazioni tra i livelli di
difficoltà e l’attività neuronale, dimostrando che durante
il potenziamento colinergico le regioni non vengono
modulate dalla difficoltà del compito
2)L’incremento di attività neuronale nelle regioni visive
suggerisce che la fisostigmina può potenziare
l’elaborazione visiva durante la WM, e quindi può ridurre
la necessità di reclutare la PFC per il proprio contributo
esecutivo
Scopo
IpotesiGli effetti della modulazione colinergica dovranno essere non
anatomicamente definiti, ma funzionalmente specifici
Come Come modulamodula ililpotenziamentopotenziamentocolinergico colinergico acutoacuto le le funzionifunzioni didi memoriamemoria e e attenzioneattenzione in in pazientipazienticon deficit del con deficit del sistemasistemacolinergico?colinergico?
Healthycontrol
AD patient1° 2°
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Risultati comportamentali: migliora la prestazione
20151050
40
50
60
70
80
90
100
ControlPhysostigmine
Delay Interval (sec)
Perc
ent
Corr
ect
Correlazione tra attività neuronale e difficoltà del compito
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variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
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Drug-related rCBF decreases at different task difficulty levels
placebo
drug
4244464850525456
-8,45,13 Left Anterior Frontal Cortex
-38,1,-4 Left Insula
* * *
*
42
44
46
48
50
52
54
4244464850525456
43,-15,10 Right Temporal Cortex
6, -46,-12 Hippocampus
* *
4244464850525456
* *
regi
onal
Cere
bral
Bloo
dFl
ow(m
l/10
0g/m
in)
regi
onal
Cere
bral
Bloo
dFl
ow(m
l/10
0g/m
in)
placebophysostigmineplacebophysostigmine
increases
decreases
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Conclusioni – malattia di Alzheimer1) Nella malattia di Alzheimer le regioni utilizzate per
il compito di memoria rappresentano un network piùdistribuito e con funzioni compensatorie (cingoloanteriore, ippocampo, struttura sottocorticali)
2) Questo network viene modulato (in positivo o negativo) dal potenziamento colinergico
3) Gli aumenti di attività durante fisostigmina nellearee visive e nell’ippocampo supportano ancora un effetto indiretto del potenziamento colinergico sulle aree con caratteristiche esecutive
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DirezioniDirezioni FutureFuture
TecnicheTecniche didiEsplorazioneEsplorazione FunzionaleFunzionale
in vivoin vivo
GeneticaGenetica e e BiologiaBiologiaMolecolareMolecolare
FarmacologiaFarmacologia EpidemiologiaEpidemiologiaEsperienzaEsperienzaclinicaclinica
FarmacogeneticaFarmacogenetica
RetiReti NeuraliNeurali
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Sulla base dei Sulla base dei polimorfismi genetici del polimorfismi genetici del trasportatore della trasportatore della serotonina, si hanno serotonina, si hanno reazioni differenti alla reazioni differenti alla presentazione di stimoli presentazione di stimoli ambientali: suscettibilità ambientali: suscettibilità genetica a sviluppare genetica a sviluppare determinate patologie?determinate patologie?