Lezione XVI. Mutazioni (II) - s16b35d20fd1ef05c.jimcontent.com · Sindrome del Cri du Chat...
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Mutazioni cromosomiche
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Processo di cambiamenti che origina cromosomi con struttura alterata
I cromosomi alterati nella struttura possono essere rilevati tramite:
Analisi genetica
Esame al microscopio
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Le mutazioni cromosomiche possono causare anomalie nel funzionamento della cellula:
-Anomalie nel numero e nella posizione dei geni
- Geni troncati o ricombinati con pezzi illegittimi
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Le mutazioni cromosomiche causano anomalie in
STRUTTURA DEI CROMOSOMI
-Delezioni
-Duplicazioni
-Inversioni
-Traslocazioni
-Trasposizioni
NUMERO DEI CROMOSOMI
-Aneuploidie
-Euploidie Aberranti
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DELEZIONIPerdita di segmenti di cromosomi
Se la delezione porta via il centromero il cromosoma acentrico viene perso nelle divisioni cellulari
CAUSE:- Radiazioni ad alta energia (raggi X o γ)- Crossing-over ineguale tra sequenze ripetute
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Crossing-over ineguale
duplicazione
delezioneduplicazione
delezione
I 2 cromatidinon sono perfettamente appaiati
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Crossing-over ineguale
Sequenze ripetute dirette
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Delezione del frammento terminale del braccio corto del cromosoma 5
Sindrome del Cri du Chat
Delezione nella linea germinale di un genitore normale
Sindrome cri du chat: del(5) (p15.2p15.3) con frequenza di1/100.000. Ritardo mentale difetti disviluppo del viso, malformazionidell’apparato gastroinstestinale.I neonati hanno pianto caratteristico
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Gli alleli recessivi b e c vengono espressi perche’mancano i corrispondenti sul cromosoma omologo
Alleli pseudodominanti
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La pseudodominanza in eterozigosi consente di assegnare la posizione di geni di Drosophila
Mutante “prune”
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DUPLICAZIONI
Appaiamento asimmetrico dei cromosomi omologhi
Determinano sbilanciamento genico
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Duplicazione del gene Bar in Drosophila
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Sindrome dell’X fragile ed espansione delle triplette CGG
Normalmente il gene FMR1 contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codoneCGG (ripetizioni di trinucleotidi). Negli individui affetti dalla sindrome dell'X fragile, l'allele FMR1 ha più di 230 repetizioni di questo codone. Questo grado di espansione provoca la metilazionedelle citosine nel promotore del gene FMR1, con conseguente silenziamento dell'espressione della gene FMR1. La metilazione del locus FMR1, che è situato nella banda cromosomica Xq27.3, provoca in quel punto la costrizione e la fragilità del cromosoma X, fenomeno che dà il nome alla sindrome.
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La famiglia dei geni delle globine
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INVERSIONINon modificano il numero dei geni ma la loro disposizione
(i segmenti cromosomici ruotano di 180°C)
Formazione dell’ansa durante la meiosi
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Come si generano le inversioni
Rottura e riunione
Crossing-over fra sequenze ripetute invertite
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Effetto delle inversioni sul DNA
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Conseguenze di crossing-over nell’ansa da inversione paracentrica e pericentrica
Ricombinanti non vitali
Squilibrio genico
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TRASLOCAZIONI
Scambio di segmenti (crossing-over) tra cromosomi non omologhi
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Come si generano le traslocazioni
Rottura e riunione
Crossing-over fra sequenze ripetute
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Prodotti meiotici
derivanti tra cromosomi
con traslocazione
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Traslocazione Robertsoniana
Fusione di bracci lunghi tra 2 cromosomi acrocentrici
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Sindrome di Down da traslocazione dei cromosomi 14/21
Sbilanciamento dei prodotti dei geni presenti sul cromosoma 21
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Il Cromosoma Philadelphia e la Leucemia Mieloide Cronica (CML)
Marcatore della Leucemia Mieloide Cronica, espansione clonale delle cellule mieloidi. La traslocazione risulta in un riarrangiamento dei geni Bcr/Abl, producendo una oncoproteina di fusione con anormale attivitàtirosin-chinasica non piùregolata
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Il Cromosoma Philadelphia
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L’oncoproteina Bcr-Abl
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Variegatura per Effetto da Posizione
X4