Lezione sulle Vasculiti
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Le vasculiti
Prof. Raffaella Scorza
Unità di Allergologia e Immunologia Clinica&
Centro di Riferimento per le Patologie Autoimmuni Sistemiche
Università di Milano
Fondazione IRCCS Ospedale Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena
Vasculiti
Malattie eterogenee caratterizzate:
•a livello anatomo-patologico da lesioni infiammatorie dei vasi (arterie, arteriole, capillari, venule) con necrosi e infiammazione della parete e del tessuto perivascolare
•a livello clinico da manifestazioni variabili che dipendono dalla sede e dal tipo dei vasi interessati
• FORME:
– PRIMARIE
– SECONDARIE (es LES, AR etc.)
• ESTENSIONE ANATOMICA:
– ORGANO SPECIFICHE (es cute)
Classificazione
• In rapporto al calibro dei vasi interessati
• Al meccanismo patogenetico
Vasculiti primitive sistemiche
VasculitiNomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of Nephrology, 1998))
Le vasculiti primitive sono malattie rare
Arterite a cellule giganti incidenza: 220 – 270 casi/ milione (discendenti del nord Europa)
Arterite di Takayasu incidenza: 3/ milione negli USA
200 – 300/ milione in India e Giappone
M. di Behcet prevalenza 3/milione negli USA; 3000/milione in Turchia (via della seta)
Panarterite nodosa incidenza: 7/milione
m. di Kawasaki incidenza: 100/milione di bambini <5 aa
900/milione in Giappone
m. di Wegener incidenza: 4 – 8.5/milione
VasculitiNomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of Nephrology, 1998))
Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti
Al meccanismo patogenetico
• T cells - GRANULOMA
• ANCA-Correlate
• IMMUNOCOMPLESSI
Patogenesi del danno endotelialePatogenesi del danno endoteliale
Insulto Insulto vascolare
PGIPGI22 NONO ET1ApoptosisApoptosis
Incremento /interazione positivaIncremento /interazione positiva Inibizione /interazione negativaInibizione /interazione negativa
Attivazione delle cellule endoteliali
Espressione delle E-selectine con attivazione leucocitaria ed endoteliale
T cells - GRANULOMA
Patologia Meccanismo patogenetico Manifestazione Clinico-Patologiche
Arterite di Takayasu Risposta T-mediata contro mHSP-65/ hHSP-60
Mimetismo molecolare
Vasculite granulomatosa
Arterite a Cellule Giganti Risposta granulomatosa T-mediata. Vasculite granulomatosa
VASCULITIAnti Neutrophil Cytoplasm
Antibodies• c ANCA: pattern IF citoplasmatico
diretti contro proteinasi 3 (Pr3) granulomatosi di Wegener
• p ANCA: pattern IF perinucleare
diretti contro mieloperossidasi
WG, Churg-Strauss, poliangite microscopica
Pattern Citoplasmatico (c-ANCA)
Pattern Perinucleare (p-ANCA)
Anti Neutrophil Cytoplasm Antibodies
Vasculiti ANCA-associate
Possibile meccanismo patogenetico delle vasculiti ANCA-
associate (da Oxford Textbook of Nephrology, 1998)
A. Vangelista
Patologia Specificità Anticorpale Manifestazione Clinico-Patologiche
Granulomatosi di Wegener Pattern IF Citoplasmatico Diretti contro Proteinasi 3
(Pr3)c-ANCA
Vasculite granulomatosa necrotizzante
Churg-Strauss,Poliangioite Microscopica
Pattern IF Perinucleare Diretti Contro Mieloperossidasi
(MPO)p-ANCA
Vasculite
Patogenesi da Immunocomplessi
• Lieve eccesso di Ag (se Ag +++ non si formano IC, se Ac +++ fagocitosi)
• Deposito subendoteliale degli IC (facilitato da rilascio di amine vasoattive da basofili e piastrine)
• Attivazione del Complemento: C5a richiamo PMN e rilascio di radicali O2
• Danno della parete vasale
Patologia Specificità Anticorpale Manifestazione Clinico-Patologiche
Panarterite Nodosa HBV Vasculite
Crioglobulinemia Mista HCV Vasculite
Vasculite leucocitoclastica e Malattia da Siero
Allergeni e farmaci Vasculite
Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti
Schema riassuntivo degli aspetti dell’infiltrato flogistico caratterizzante le diverse vasculiti
Autoimmunità
Predisposizione genetica
Fattori scatenanti e/o modulanti
Regolazione immunitaria
-FAMILIARITA’
-HLA
-FATTORI AMBIENTALI
-FATTORI NEUROENDOCRINI
-INFEZIONI
Fattori Infettivi Scatenanti
Patologia Possibili Agenti Infettivi
Arterite di Takayasu Micobatteri, Spirochete ?
Arterite a Cellule Giganti (VZV, HHV-6), C. Pneumonite, Parvovirus B19
PAN HBV
Crioglobulinemia Mista HCV
Granulomatosi di Wegener Parvovirus B19 e S. Aureus
Vasculite di Bechet Str. Sanguis, HCV, C. Pneumoniae e Parvovirus B19
Arterite di Kawasaky C. Burnetii, EBV, HIV Micoplasma
Vasculite di Cogan C. Trachomatis, C PneumoniaeB. Burgdoferi
Porpora di Shonlein-Henoch Multipli batterici e virali
Fattori Genetic: HLAPatologia Antigeni HLA Correlati
Arterite di Takayasu B52, B39, MICA
Arterite a Cellule Giganti/PMR DR04
Crioglobulinemia Mista DR11DR07 (protettivo)
Granulomatosi di Wegener (DR01, DQ07)
Vasculite di Bechet B51
Quando sospettare una vasculite
• Sintomi generali (da citochine ): malessere, febbre, perdita di peso
• Sintomi organo specifici correlati al danno ischemico - emorragico
• Decorso subacuto (settimane-mesi)
• Dolore• Febbre , eruzioni
cutanee, artralgie / artriti• Evidenza di
interessamento di più organi
– SISTEMICHE
Vasculiti ANCA-associate
c-ANCA(Proteinasi 3)
P-ANCAMieloperossidasi
negativo
Poliangite Microscopica 40 50 10
Granulomatosi di Wegener 70 25 5
Malattia di Churg e Strauss 10 60 30
Glomerulonefrite pauci-immune 20 70 10
Positività per ANCA (%) nelle diverse condizioni
A. Vangelista
Vasculiti ANCA-associate
Interessamento organi/sistemi (%)
Poliangite microscopica
Granulomatosi di Wegener
Malattia di Churg e Strauss
Cute 40 40 60
Polmoni 50 90 70
Naso, orecchio, gola
35 90 50
Muscoloschelet. 60 60 50
Neurologico 30 50 70
Gastrointestinale
50 50 50
Rene 90 80 45
A. Vangelista
Poliarterite nodosa (PAN)
• Vasculite necrotizzante delle arterie di medio e piccolo calibro
• Uguale frequenza in entrambi i sessi
• Esordio più frequente tra i 40 e i 60 anni
• Eziologia in genere sconosciuta, talora virale (HBV e HCV)
PN: vasculite di arteria di medio calibro
POLIARTERITE NODOSA(criteri classificativi, almeno 3)
• Perdita di peso > 4 Kg
• Livedo reticularis
• Dolore testicolare
• Mialgie, astenia, dolore
alle gambe
• Mono o polineuropatia
• PA diast > 90 mmHg
creatinina
• HBsAg
• Arteriografia anomala
• Biopsia arteriosa
(PMN nella parete)
PAN: clinica
Organo Incidenza Clinica
Rene 60% I.R., Ipertensione
Muscolo Schel
64% Artrite, artralgie, mialgie
SNP 51% Neuropatia periferica, monomeurite multipla
Digerente 44% Dolore addominale, nausea, vomito, sanguinamento, infarto, perforazione intestinale, colecistite, infarto epatico, infarto pancreatico
PAN: clinica
Organo Incidenza Clinica
Cute 43% Rush, porpora, noduli, infarto cutaneo, livedo reticularis, Raynaud
Cuore 36% Insufficienza cardiaca congestizia, IMA, pericardite
Uro genitale
25% Dolore testicolare, ovarico o dell’epididimo
SNC 23% Accidenti vascolari cerebrali, alterazioni mentali, convulsioni
Livedo reticularis
PAN: esami di laboratorio e strumentali
• Aumento di VES, PCR, leucocitosi neutrofila
• P-ANCA (30%)
• Angiografia: aspetto a corona di rosario, occlusioni e trombi
• Biopsia tissutale: necrosi fibrinoide a tutto spessore della parete delle arterie di piccolo e medio calibro
PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica
PAN: criteri ACR
Almeno 3 criteri:
• Perdita di peso > 4 kg
• Livedo reticularis
• Dolore o dolorabilità alla palpazione del testicolo
• Mialgie alla palpazione dei muscoli delle gambe
• Mononeuropatia o polineuropatia
PAN: criteri ACR
• Pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg
• Aumento dell’Azotemia (>40 mg/dl) o della creatinina (> 1,5 mg/dl)
• Positività di HBV (presenza di HBsAg o anti-HBsAg
• Alterazioni angiografiche
• Biopsia di un’arteria di piccolo o medio calibro contenente polimorfonucleati
PAN
• Prognosi sfavorevole in assenza di terapia
• Tasso di sopravvivenza a 5 aa del 12-13% rispetto a quella del 48-53% dei pz trattati
• Causa di morte: IR, insuff. Cardiaca, emorragie G-E o cerebrali
• Terapia• Prednisone (1
mg/Kg/die)+ ciclofosfamide (2 mg/Kg/die)
• In pz HBsAg pos. Plasmaferesi + terapia antivirale (vidarabina) o INF
POLIANGITE MICROSCOPICA
• Vasculite necrotizzante sistemica dei vasi di piccolo calibro
• Non granulomatosa• Associata a GNF necrotizzante (semilune)• ANCA positività 75 %• pANCA / MPO• Diff PN: emorragia alveolare, ANCA +,
GNF necrotizzante, NON associata a HBsAg né a ipertensione arteriosa
Emorragia alveolare
TAC di emorragia alveolare
GNF rapidamente progressiva nella poliangite microscopica (semilune)
S. Di Churg-Strauss
• Vasculite necrotizzante dei piccoli e medi vasi con infiltrati tissutali extravascolari, granulomatosi ed eosinofili
• Asma ed eosinofilia• Incidenza 3.3/milione/aa, M/F= 1.8, età media al
momento della diagnosi 48 aa• Eziopatogenesi sconosciuta• Attivazione dei Th2 da parte di un llergene
inalatorio, liberazione di IL-4, produzione di IgE specifiche, attivazione di eosinofili e mastociti
Vasculite di Churg-Strauss
• Incidenza 0.3 x 105
• Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi.
• Organi colpiti: seni paranasali, polmone, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino
• p-ANCA / MPO positivi nel 50 %
Sindrome di Churg-Strauss(criteri di classificazione)
• Asma• Eosinofilia > 10 %• Mono o polineuropatia (distribuzione a calzini o
a guanti)• Infiltrati polmonari migranti• Sinusite• Eosinofilia tessutale (biopsia)
Vasculite di Churg-StraussLe 3 fasi della sindrome
• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni
• Eosinofilia ematica e tessutale
• Fase vasculitica:vasculite necrotizzante di polmone, cuore, cute, nervi periferici
Chrg-Strauss: diagnosi
Almeno 4 criteri:
• Asma• Eosinofilia• Anamnesi positiva per allergie• Mononeuropatie, mononeuriti multiple o
polineuriti• Coinvolgimento dei seni paranasali• Infiltrati eosinofili extravascolari alla biopsia
Churg-Strauss
Prognosi• Senza terapia
sopravvivenza a 5 aa < 25%
• Con terapia sopravvivenza a 5 aa >60%
TerapiaTerapia• Steroidi ad alta dose
per os o ev, ciclofosfamide, azatioprina, methotrexate, plasmaferesi, Ig ev, INF-alfa ad alte dosi
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria
polmonare, con prominente infiltrazione eosinofila
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare
Granulomatosi di Wegener
• Mal infiammatoria granulomatosa dell’apparato
respiratorio
• Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di
medio e piccolo calibro
• GNF necrotizzante (semilune)
Granulomatosi di Wegener
• ANCA positività 80-90 %• cANCA /Pr3• Vie aeree superiori: sinusite, perforazione del
setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica• Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia
alveolare• Rene: GN (non semilune)
Granulomatodi di Wegener
• Quadro clinico
• Esordio della malattia: manifestazioni suppurative di naso e orecchio; ulcerazioni mucose
• Manifestazioni cliniche: infiltrati, granulomi polmonari, febbre, tosse, ematuria, GN, infiammazione oculare, IR, dispnea, ulcere orali
Granulomatosi di Wegener: granulomi con cellule giganti
Deformità a sella del naso e lesione del VI in granulomatosi di Wegener
Sclerite necrotizzante in Wegener
Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)
Necrosi fibrinoide della parete arteriolare con infiltrazioneinfiammatoria perivascolare e nella parete. Ematossilina-eosina 400x
A. Vangelista
Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)
Infiltrazione infiammatoria perivenulare.Ematossilina-eosina 400 x
A. Vangelista
Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)
Glomerulonefrite necrotizzante con formazione di crescent. Ematossilina-eosina 400x
A. Vangelista
Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)
Lesioni croniche. Sclerosi gomerulare segmentaria.Infiltrato infiammatorio interstiziale. Ematossilina-eosina 200 x
A. Vangelista
Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)
Lesioni croniche. Ispessimento delle pareti arteriolari consovvertimento della struttura. Ematossilina-eosina 400x
A. Vangelista
Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)
Immunofluorescenza. Positività per fibrinogeno nellacrescent e sulla matassa
A. Vangelista
Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)
Immunofluorescenza. Positività per C3 sulla parete arteriolare
A. Vangelista
Arterite di Takayasu(incidenza in Occidente: 0.2-0.6 x 105 netta
prevalenza sesso F)
• Infiammazione della parete aortica con esiti in tratti stenotici
• Diverse forme: – rami dell’arco– ascendente + arco– discendente a includere o meno le arterie renali
Arterite di TakayasuCriteri di classificazione (almeno 3)
• Età < 40 anni• Claudicatio delle estremità PA brachiale (polsi poco percettibili)• Differenza > 10 mmHg tra PA dei due arti sup• Soffi arteriosi (succlavia e/o aorta addominale)• Aortografia: restringimento (spesso focale,
segmentario) di tratti di aorta e dei suoi rami principali non dovuto a aterosclerosi o displasia fibromuscolare
Campione di aorta in Takayasu: intima ispessita (in alto), frammentazione del
tessuto elastico nella media.
Marcato restringimento della succlavia (ascellare) in Takayasu
RMN in Takayasu: restringimento della carotide comune e della succlavia sx (pareti
ispessite)
Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica”
Granulomatosi di Wegener: vasculite dei piccoli vasi e necrosi fibrinoide del polmone
Masse di tessuto infiammatorio retro-orbitario in granulomatosi di Wegener
Granulomatosi di Wegener: noduli parenchimali multipli, alcuni escavati
Vasculite da ipersensibilità(vasculite leucocitoclastica cutanea)
• Età > 16 anni
• Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco
• Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione e non è legata alla trombocitopenia)
• Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate di varia grandezza)
• Biopsia: PMN perivascolari
Vasculite da ipersensibilità
• Forma cutanea isolata
• Interessamento sistemico:– cuore (infarto, pericardite)– occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)– GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)– SN – Polmone (emottisi)– Rene (microematuria, proteinuria)
Vasculite da ipersensibilità(a sx: lesioni iniziali maculari; a dx: 24-48 h dopo
coalescenza delle lesioni in placche purpuriche rilevate)
Vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica)
dx: lesioni ben demarcate; a sx: evoluzione necrotica
Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso cutaneo con necrosi fibrinoide
Diagnosi differenziale della vasculite da ipersensibilità
(vasculite leucocitoclastica cutanea)• Mal infettive: virus,
Lyme, gonococco, ricketsie
• Collagenopatie: LES, AR, SS
• Vasculiti:– Henoch- Schoenlein– crioglobulinemie– PN– PM– CSS
Porpora palpabile in vasculite (nell’esempio da crioglobulinemia)
Immunofluorescenza positiva (IgG) in biopsia cutanea di orticaria vasculitica
ipocomplementemica
Malattia di Behcet
• Mal infiammatoria cronica multisistemica, recidivante
• Alta incidenza nei paesi della via della seta (10 x 104 vs 1-3 x 104 )
• HLA B51
Malattia di BehcetCriteri per la diagnosi
• Ulcere ricorrenti ( 3 volte / anno) del cavo orale
• Ulcere genitali ricorrenti• Occhio: uveite anteriore-posteriore;
vasculite retinica• Cute: eritema nodoso, pseudofollicolite,
lesioni pseudoacneiformi• Pathergy-test: formazione di papula-
pustola 24-48 ore dopo la puntura dermica
Ulcere orali aftose in Behcet
Eritema nodoso in Behcet
Mal. Di Behcet: pseudofollicolite
Mal. Di Behcet: uveite con ipopion
Malattia di Behcet possibili manifestazioni cliniche
• Tromboflebiti ricorrenti• Vasculite di arterie di medio e grande calibro• Manifestazioni intestinali tipo IBD• Meningoencefalite• Encefalopatia (lesioni nel brainstem)• Artrite periferica• Sacroileite• Epididimite