Lezione Cuore
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Radioisotopi per lo studio della patologia coronarica
F. Scopinaro
Università di Roma “ Sapienza”
Diagnostica radioisotopica
• Presenza di malattia coronarica
• Estensione della malattia e del danno miocardico
• Presenza di miocardio vitale
• Presenza miocardio aritmogeno
• Apoptosi ( ancora oggetto di ricerca)
• Angiogenesi ( oggetto di ricerca)
Funzioni studiate• Flusso distrettuale ( H2
15O,13NH3, 99mTc S.mibi, 201Tl,
82Rb)• Metabolismo distrettuale (18F FDG,11C NEFA)• Motilità delle pareti (99mTc emazie, 99mTc S. mibi )• Sistema adrenergico (123I MIBG)• Meccanismi di induzione dell’apoptosi 123I, 99mTc
Annessina V ( sperimenale)• Espressione di recettori a G- proteine, nell’endotelio
neoformato e nelle cellule blastiche 111In octreotide,99mTc DOTATOC, 68Ga neuropeptide Y (sperimentale)
Resistance vessels
Normalcompliance vessel
Narrowedcompliance vessel
Enlarged res. vess.
Normalcompliance vessel
Narrowedcompliance vessel
Stress ergometrico o Dipiridamolo
L’esercizio massimale richiede aumento del flusso coronarico. Questo aumenta per dliatazione dei vasi di resistenza – sfinteri precapillari per consumo di O2 aumento della p CO2, aumento della [ AMP] e adenosina.Il dipiridamolo ad alte dosi (0.8 mg/Kg) produce un aumento della [adenosina] indipendentemente dalle condizioni di stress.
Traccianti di flusso:Sestamibi
99mTc exakisMetossiIsoButilIsonitrile(99mTcMIBI)
Caratteristiche chimiche e biologiche
Tc
R
R R
R
R
R= CH
CH3
CH3
Radiotracciante lipofilo con carica positiva a ph fisiologici. Si accumula nei tessuti in ragione del flusso e del metabolismo ossidativo
+
00
0.50.5
11
1.51.5
22
2.52.5
33
00 11 22 33 44 55
MIBIMIBI
AdenosineAdenosine
Mibi Mibi AdenosineAdenosine
Mibi Mibi DobutamineDobutamine
Myocardial Perfusion Tracer Myocardial Perfusion Tracer KineticsKinetics
Traccianti di perfusione
• 1 . KawanaM, Kiuzinc H, PorterJ, et al: Use of 198-TI as a potassium analog in scanning. J. Nucl Med 11: 333,197012. Zaret Bl, Stenson RE, Martin NND: K-43 myocardial perfusion scanning for the noninvasive evaluation of patients with false-positive exercise tests. Circulation48:1234-41, 197313. Romhilt DW, Adolph RJ, Sodd VJ, et al: Cesium-129 myocardial scintigraphy to detect myocardial infarction Circulation: 481242-51, 1973HArperPV, AL-S@m J, MAYORGAA, et al: Demonstration of myocardial ischemia in images produced with intravenous 13-NH3. 20th Annual Meeting of the Society of Nuclear Medicine, June 1973Yano Y, AngerHO. Visualization of heart and kidneys in animals with ultrashort-lived Rb- 82 and the positron scintillation camera. J Nucl Med 9 : 412-415,1968
Isotopo Raggio ionico (Å)
T 1/2 E gamma ( KeV)
K-43 1.38 22h 380
Tl-201 1.44 73 h 69-83 ( X)
Cs-129 1.67 32 h 375
Rb – 82 1.52 75 sec 511
Traccianti di flusso: 201Tl CLORURO
MECCANISMI DI LOCALIZZAZIONE
201 Tl
Na+
K+
CELLULA
PERFUSIONEARTERIA CORONARICA
INTEGRITA’ MEMBRANA FUNZIONE METABOLICA
WASHOUT/WASHINDINAMICO
UPTAKE MIOCITA
immagine immediata
immagine a 4 ore
NormaleIschemia inducibile moderataIschemia inducibile severaNecrosi (ipoperfusione irreversibile)Miocardio Vitale
Captazione miocardica del Tallio dopo stress test ed a riposo (4 ore)
immagine a 24 ore
Tracer Uptake and Blood Flow
Sestamibi SPECT
Tecnica MIBI-GATE
Angiocardioscintigrafia all’Equilibrio
FE e Motilità delle pareti
AHA 2004 Abstract (1806/C208)
PEAK
STRESS
LVEF 50%
REST
LVEF 61%
SPECT 99mTc Sestamibi
DOSAGGIO E PROTOCOLLI DI ACQUISIZIONE DEL SESTAMIBI
DOSI RACCOMANDATE NELL’ADULTO IMAGING SPECT 740 MBq ( 20 mCi ) 8 mCi REST
½ h - 1 h
SPECT
2-3 h
20 mCiSTRESS
½ h - 1 h
SPECT
20 mCi REST
½ h - 1 h
SPECT24 h
20 mCi STRESS
½ h - 1 hSPECT
PROTOCOLLO ONE DAY
PROTOCOLLO TWO DAY
½ h - 1 h
SPECT GATED
NITRATI 20 mCi REST PROTOCOLLO
RICERCA MIOCARDIOVITALE10m
Traccianti di flusso: Rb-82
• Emissione Beta +
• Immagini PET
• Disponibile da generatore (Sr 82)
• T/2 brevissimo ( 75 sec)
• Analogo del K
Normal Rb-82 PET MPI Study
• Uniform distribution
• No artifacts
• LV cavity at stress is equal in size or slightly smaller than at rest; TID Ratio – 0.96
• Stress EF = 76%
• Rest EF = 67%
REST
Abnormal Rb-82 PET MPI Study
• Uniform distribution to all regions except for the inferior and infero-lateral walls during stress
• LV cavity is larger at peak stress than at rest; TID Ratio 1.39
• Stress EF 46%• Rest EF 61%
Sample Rubidium-82 Protocol
Sensitivity & Specificity
Author Author Sensitivity Sensitivity SpecificitySpecificity # Patients# Patients
GouldGould 95%95% 100%100% 5050
DemerDemer 94%94% 95%95% 193193
GoGo 93%93% 78%78% 202202
SchelbertSchelbert 97%97% 100%100% 4545
YonekuraYonekura 93%93% 100%100% 4949
WilliamsWilliams 98%98% 93%93% 146146
StewartStewart 84%84% 88%88% 319319
Average 93% +/- 8 92% +/- 5 766SNM Self-Study: Topic 3
Fattori di rischioSintomi
Stress ekg
Scintigrafia miocardica Stress / rest
Coronarografia
Altra diagnosi oFollow up
+- o ±
Dolore toracico acuto
DEA
+-
Scintigrafia miocardica (enzimi)
UTIC
+-
Diagnosi di malattia coronarica
Normale
99mTc Sestamibi SPECT nel DEA: dolore precordiale , ecg negativo
Breast and skin dose from noninvasive imaging studies
Castronovo et al. In Cardiac PET & PET/CT Imaging. Di Carli/Lipton. 2007
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
mSv
25
Ricerca del miocardio vitale
• 201Tl Rest/delay o doppia iniezione
• 99mTc sestamibi o 13N ammoniaca o 82Rb rest+ 18F DFG
• 11C palmitato o 123I iodofenilpentadec.
Rest
Delay (4 h)
Post rev
201Tl SPECT iniezione a riposo
Ricerca di miocardio vitale ma ipoperfuso a riposo
99mTC MIBI - 18F DFG
• Diabetici: Sestamibi Stress-rest o solo rest (1° giorno) 18F DFG (2° giorno), previa normalizzazione della glicemia
• Non diabetici: Sestamibi Stress-rest o solo rest (1° giorno), 18F DFG (2° giorno) 1-2 h dopo somministrazione di glucosio
Sestamibi +
---
PGP, Ca++ pump: extrudes sestamibi
Activated in multidrug resistance18F FDG
201Tl, 82Rb
K/Na PUMP
GLUT
18F DFG Somministrazione di glucosio: 50g per os. Somministrazione di DFG alla regolarizzazione della glicemia
SESTAMIBI rest
18F DFGDopo 50g glucosio per os
RICERCA MIOCARDIO VITALEMIBI-DFG
Sestamibi REST18F DFG
18F DFG
Sestamibi +18F DFG
PET: doppio fotone di annichilazione ( emissione positronica)
13N NH3 e 18F DFG: studio PET del flusso e del
metabolismo anaerobio del miocardio
18F DFG
13N NH3
Meta-iodo-benzil-guanidina (123 I MIBG): valutazione della innevazione- afferentazione
La 123 I MIBG viene captata dalle terminazioni adrenergiche/ noradrenergiche( è specifica per la diagnosi di feocromocitoma )Nel cuore dimostra l’afferentazione nervosa da parte del tessuto specifico e quindi la conduzione dello stimolo nelle pareti muscolari
Miocardio aritmogeno
99mTc sestamibi
123I MIBG18F DFG
99mTc sestamibi
123I MIBG
18F DFG
Miocardio aritmogeno
Malattie cerebrovascolari
Tc
H
Blood stream, extracellular pH
Intra-cellular pH opens the H bond, hydrophilc Tc is trapped into the cell
H
Tc
99mTc HMPAO, lipophilc, delivered by blood stream, short residency time in the blood (minutes)
Tc O4-
HMPAO: rationale
Stroke
Photon penic zone
Cerebellar diaschisis when present
Possible presence of luxury flux
3 months after
Compensated flux impairment: Diamox test
Acetazolamide ( Diamox) increases blood pCO2, dilating small resistance vessels and pre-capillary sphincters. Small vessels already enlarged to compensate flux impairment from large vessels cannot further enlarge.Thus their territory becomes less supplied with blood than the tissue served by normal vessels
Resistance vessels
Normalcompliance vessel
Narrowedcompliance vessel
Enlarged res. vess.
DIAMOX
Normalcompliance vessel
CO2
Narrowedcompliance vessel
Basal
Resistance vessels
Normalcompliance vessel
Narrowedcompliance vessel
Enlarged res. vess.
Normalcompliance vessel
Narrowedcompliance vessel
Malattie degenerative del SNC
SPECT IN CASO DI MALATTIA DI ALZHEIMERSPECT IN CASO DI MALATTIA DI ALZHEIMER
Malattia di PickMalattia di Pick
Si tratta di una demenza del lobo frontale
rapidamente progressiva.
Il reperto caratterisitico è rappresentato da netta
riduzione della captazione del radiofamraco nei
lobi frontali.
Quadro PET nel morbo di Pick
QUADRO SPECT MALATTIA DI PICKQUADRO SPECT MALATTIA DI PICK
SPECT IN CASO DI DEMENZA A CORPI DI LEWYSPECT IN CASO DI DEMENZA A CORPI DI LEWY
INTRODUCTION
• Parkinson disease (PD) is a brain disorder, which occur when neurons in the substancia nigra die or become impaired
• SPECT with 123I-Ioflupane (DATSPECT) allows the identification of the reduction of dopamine trasporter (DAT) in nigrostriatal terminals in PD
• Recent data indicate that DAT is expressed on peripheral blood mononuclear cells (PBMC)
CHIMICA DELLO 123I-FP-CIT
N-w-fuoropropil- 2b-carbometossi-3b-(4-iodofenil)nortropano, abbreviato con la sigla FP-CIT, appartiene ad un gruppo di derivati della cocaina (tropani).
Legame C-C: molecola stabile
alle esterasi plasmatiche
Gruppo fluoro-propile: migliora le proprietà cinetiche
Methods (2)
Qualitative Analysis
P.D.
N.S.
Conclusioni
• I metodi radioisotopici sono in grado di diagnosticare i diversi problemi legati al flusso coronarico
• Le metodiche PET sono in crescita, esistono radiofarmaci e metodiche già ben conosciute e stabilizzate, altri radiofarmaci sono in sperimentazione
• Con le metodiche PET è possibile avere contemporaneamente la dinamica di captazione,
PET-CT
NODULO polm. SOLITARIONODULO polm. SOLITARIO
ADENOCARCINOMA DI GRADO 3 DELL’APICE POLMONARE DI DESTRA
SUV 6.5SUV 6.5
NSCLC
STAGING PREOPERATORIOSTAGING PREOPERATORIO
PET-CT: aumenta la possibilità PET-CT: aumenta la possibilità di localizzare i linfonodi metastaticidi localizzare i linfonodi metastatici
LUGLIO
Follow-up, controllo terapia
NHL BASSO GRADO VALUTAZIONE ALL’ESORDIO E DOPO CHT
DICEMBRE
Immagini di variazione metabolica
Dicembre 2002 Marzo 2003
RISTADIAZIONE DOPO RISTADIAZIONE DOPO TRATTAMENTOTRATTAMENTORISTADIAZIONE DOPO RISTADIAZIONE DOPO TRATTAMENTOTRATTAMENTO
LNH AGGRESSIVO (VALUTAZIONE PRIMA E DOPO RIT)
NHL REMISSIONE COMPLETA, REBOUND TIMICO
Follow-up, controllo terapia, prognosi?
OVERALL SURVIVAL IN PZ CON PET + VS PET – DOPO 2 CICLI DI CHT (Spaepen 2002)
Immagini di variazione metabolica
Cancer developmentChanges in signalling pathways
Changes in adhesion systems
Changes in metabolism
Induction of neoangiogenesisReaction versus
aggression
Pathologic GrowthAutocrine Signalling
Principali isotopi usati in terapia
> 1 mm0.1552.1216.7 h188Re
≥ 1 mm0.1371.0788.9 h186Re
0.6 mm0.1030.8048.6 h153Sm
> 1 mm /2.27 64 h90 Y
0.5 mm0.20.5 6.74 d177Lu
RangeEγ(Mev)Eβ(Mev)T/2Isotopo
Peptidi regolatori: diagnosi, terapia
Carcinoide intestino
Immagine SPECTPeptide regolatore(octreotide) marcato111In
Diagnosi, localizzazione, caratterizzazione, guida alla terapia chirurgica, guida alla terapia medica
Terapia radiometabolica
• Tumori endocrini
• Tumori neuroendocrini o con shift neuroendocrino ( non ancora totalmente disponibile), Peptidi regolatori
• Metastasi epatiche, colloidi
• Linfomi follicolari, anticorpi anti CD 20
• Dolore da metastasi ossee Polifosfati
Terapia Radiometabolica
Scintigrafia Ossea pre-terapia Scintigrafia Ossea post-terapia
Post terapia 153Sm HEDP Pre terapia 153Sm HEDP
Peptidi marcati con radioisotopi
• DTPA octreotide 111In , 90Y, 177Lu
• DOTA octreotide* 99mTc, 111In , 90Y, 177Lu
• [13Leu] bombesina* 99mTc, 177Lu**, 186Re**
• DOTA bombesina** 111In **, 90Y**
* Sperimentale, fase2
**Sperimentale, preclinico
Pre infusione Lys+ Arg
Post infusione 25 +25 g
LUGLIO
Follow-up, controllo terapia
NHL BASSO GRADO VALUTAZIONE ALL’ESORDIO E DOPO CHT
DICEMBRE
Immagini di variazione metabolica 18F DFG
Follow-up, controllo terapia, prognosi?
OVERALL SURVIVAL IN PZ CON PET + VS PET – DOPO 2 CICLI DI CHT (Spaepen 2002)
Immagini di variazione metabolica
Esempi: terapia
Misonidazolo marcato con radiometalli
NN
H3C
O2N
N N
S S
O
NH
NN
CH3
NO2
NH
O
M
M= 68Ga, emissione β+, t/2 1h, disponibile da generatore
M= 99mTc, emissione γ, T/2 6h, disponibile da generatore
Captazione nelle sedi ipossiche2D
P < 0.03
Programmazione della radioterapia
Cell nucleus
B.
SSR 1,2,5BNS 1,2,3
IGF-IR
Plasma membrane
ER
ER Gene
transcription
IGF-I
Phosphorylation site
Cell division
Somatostatine1.
2.2.Y-P P-Y
-
-
-
Choline
Bombesin
choline
+
+
Peptide regolatore ( BOMB). Guida alla radioterapia, possibile (futura)
terapia radiometabolica
Prostate cancer patient99mTc MDP bone scan:
Diffuse metastatic bone uptake
Autore Anno pubblicazione
Numero pazienti
Sensibilità PET(%)
Specificità PET(%)
Sensibilità CT criteri
dimensionali
Specificità CT (%)
Significatività PET vs CT
Wahl et al 1994 23 82 81 64% (1cm) 44 p<0.05
Scott et al 1994 62 100 98 60% (1cm) 93 p= 0.031
Patz et al 1995 42 83 82 43% (1cm) 85 p< 0.01
Valk et al 1995 76 83 94 63% (1cm) 73 p< 0.01
Sasaki et al 1996 29 76 98 65% (1 cm) 87 p< 0.05
Sazon et al 1996 32 100 100 81% (1 cm) 56 p< 0.01
Steinert et al 1997 47 89 99 57% (0.7-1.1 cm 94 p= 0.013
Vansteenkiste et al
1999 105 89 99 79% (1.5 cm) 54 p= 0.0003
Pieterman et al 2000 102 91 86 75% (1 cm) 66 p< 0.001
Totale 518 88 91 63% 76
PET NELLA VALUTAZIONE DEILINFONODI MEDIASTINICI
NSCLC: meta polm controlateraliNSCLC: meta polm controlaterali
Met cer da NSCLC: post Rt
recidiva
NSCLC: FOLLOW UP
Tecnica MIBI-GATE
Peptides
99mTc[13Leu] Bombesin
99mTc(HYNYC) DOTATOC
99mTcCys-Aca-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
NH
O
NH HN
NH2 H2N
Tc
O
O
-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr
Bombesin family, neurotransmitter, hormone, growth factor
Somatostatin family: neurotransmitter, hormone, static factor
68 Ga, 111In Minigastrin, CCK8, Neuropeptide Y
Neurotransmitters, growth factors
68Ga-DTPA Dglu-ala-thyr-gly-
Trp-Met-Asp-Phe-NH2
Sestamibi SPECT 24 ore dall’IMA
Octreotide planare ant 4 giorni
Octreotide planare ant 7 giorniOctreotide planare ant 6 mesi
13N NH3, studio del flusso prima e dopo by pass
Metodiche PET