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LETTURAEdoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione
sicura emaneggevole nel paziente anziano
Dott. Mauro MolteniMedicina Generale
Presidio Ospedaliero di VimercateASST di Vimercate
61° Congresso SIGG – Napoli, 2 DicembreSALA GALATEA
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 18, 19 dell’Accordo Stato-Regione del 19aprile 2012, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche difinanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:
Bayer
BMS
Boeringher-Ingelheim
Daiichi-Sankyo
Novartis
Pfizer
Portola
Sanofi-Aventis
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010 - Nutescu et al. J Thromb Thrombolysis 2011 - Matsushima et al. AAPS Annual Meeting 2011 - Ansell. Thromb
Haemost 2012-
Caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di EDOXABAN
Inibitore diretto orale del fattore Xa
Biodisponibilità orale del 62%
tempo al picco 2 ore
il 50% della dose assorbita viene eliminata per via renale
t ½ 10-14 ore
nessuna interazione con il cibo
interazione con la glicoproteina P
minima interazione con CYP3A4
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Giugliano R et al. N Engl J Med 2013; 369: 2093-104
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
P<0,001
P<0,001
P<0,001
P=0,002
P<0,001
P<0,001
Sanguinamento
maggiore
Pericoloso per la vita
Sanguinamento minore
CRNM
B
Qualsiasi sanguinamento
manifesto
Sanguinamento maggiore o
CRNM0,87
0,86
0,51
0,80
0,86
0,84
0,50 1,00 1,50
Edoxaban 60 mg* migliore Warfarin migliore
0,00
Hazard ratio (IC 95%)
SANGUINAMENTI
Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:2093–2104
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Aisenberg, AHA Nov 2015, Orlando, FL
SEVERITA’ DEI
SANGUINAMENTI
GASTROINTESTINA
LI
Warfarin (N=7012)
n, %/anno
Edoxaban
(N=7012)
n, %/anno
Edoxaban vs.
Warfarin
HR (IC 95%)
Intervento chirurgico 19 0.12 7 0.04 0.37 (0.16-0.88)
Transfusioni di EC ≥ 4
unità31 0.19 35 0.22 1.14 (0.70-1.85)
Ospedalizzazione 163 1.03 183 1.17 1.14 (0.92-1.40)
Calo di Hb ≥ 5 g/dL 78 0.49 78 0.49 1.01 (0.74-1.38)
Sospensione permanente 62 0.39 59 0.38 0.96 (0.67-1.37)
Nessuna delle precedenti 27 0.17 45 0.28 1.69 (1.05-2.73)
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Event Rate (%/year) HDER vs Warfarin
Warfarin EDO 60/30 mg HR (95% CI) Pint
Sanguinamento
maggiore0.54
<80 anni 3.0 2.5 0.83 (0.71–0.96)
≥80 anni 6.2 4.6 0.75 (0.58–0.98)
Emorragia cerebrale 0.64
<80 anni 0.7 0.4 0.49 (0.34–0.69)
≥80 anni 1.6 0.6 0.41 (0.22–0.77)
Sanguinamento fatale 0.79
<80 anni 0.3 0.2 0.57 (0.35–0.94)
≥80 anni 0.8 0.4 0.50 (0.21–1.15)
Sanguinamento GI
maggiore0.41
<80 anni 1.1 1.3 1.19 (0.95–1.50)
≥80 anni 1.9 2.7 1.44 (0.97–2.13)Kato ET, et al. J Am Heart Assoc 2016; DOI: 10.1161/JAHA.116.003432.
SANGUINAMENTI sopra o sotto gli 80 anni
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
WarfarinEdoxaban
60/30*Edoxaban 60/30* vs Warfarin
Incidenza(%/anno)
Incidenza(%/anno)
HR (95% Cl) P int
Ictus/EES< 85 anni≥ 85 anni
1,73,5
1,52,5
0,88 (0,75 – 1,03)0,73 (0,40 – 1,33)
0,56
Ictus ischemico< 85 anni≥ 85 anni
1,22,4
1,21,9
1,01 (0,84 – 1,22)0,79 (0,39 – 1,60)
0,50
Ictus emorragico< 85 anni≥ 85 anni
0,50,8
0,30,5
0,53 (0,37 – 0,76)0,64 (0,18 – 2,28)
0,78
Sanguinamenti maggiori< 85 anni≥ 85 anni
3,38,8
2,75,0
0,82 (0,72 – 0,94)0,58 (0,35 – 0,94)
0,17
ICH< 85 anni≥ 85 anni
0,81,6
0,40,9
0,46 (0,33 – 0,62)0,61 (0,20 – 1,88)
0,62
Sanguinamenti fatali< 85 anni≥ 85 anni
0,40,6
0,20,6
0,52 (0,33 – 0,82)0,99 (0,20 – 4,91)
0,45
Kato ET, et al. J Am Heart Assoc 2016; DOI: 10.1161/JAHA.116.003432.
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Sotto-analisi studio ENGAGE AF-TIMI 48
Pazienti a rischio di caduta
Sottoanalisi pre-specificata
Endpoint analoghi: ictus/SEE, MB, beneficio clinico netto
I criteri per definire un paziente a rischo di caduta erano i seguenti:
• Precedente storia di caduta
• Debolezza arti inferiori
• Scarso equilibrio
• Decadimento cognitivo
• Ipotensione ortostatica
• Uso di farmaci psicotropi
• Artrite severa
• Vertigine Steffel J, et al. JACC 2016; 68: 1169-78
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Aumentato rischio di
caduta
(n=900)
Rischio di caduta assente
(n=20205)p
Età media 77 (72, 82) 72 (64, 77) <0.001
Peso corporeo medio 78.8 (67.1, 93) 82.0 (70, 95) <0.001
Donne, n(%) 445 (49.4) 7595 (37.6) <0.001
CHADS2, medio (SD) 3.3 (1.2) 2.8 (1.0) <0.001
CHA2DS2-VASc, medio (SD) 5.1 (1.5) 4.3 (1.4) <0.001
HAS-BLED score, medio (SD) 2.9 (1.0) 2.5 (1.0) <0.001
Charlson Comorbidity Index, medio (SD) 3.2 (1.2) 2.8 (1.1) <0.001
Pregresso ictus/TIA, n (%) 372 (41.3) 5601 (27.7) <0.001
Pregressa CAD, n (%) 350 (38.9) 6673 (33.0) <0.001
Pregresso scompenso cardiaco, n (%) 453 (50.3) 11671 (57.8) <0.001
Diabete, n (%) 355 (39.4) 7269 (36.0) 0.034
VKA Naïve, n (%) 290 (32.2) 8373 (41.4) <0.001
CrCL (mL/min) alla randomizzazione, median
(IQR)58.4 (45.8, 76.6) 71.0 (54.3, 92.5) <0.001
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
n (%/year)
Adj. HR (95%
CI)a P-value
Increased
Risk for
Falls
No Increased
Risk for Falls
Ictus/SEE 61 (2.68) 955 (1.77) 1.16 (0.89–1.51) 0.267
Ictus ischemico 46 (2.01) 758 (1.40) 1.09 (0.81–1.48) 0.570
Ictus emorragico 12 (0.52) 157 (0.29) 1.58 (0.87–2.88) 0.135
IMA 21 (0.91) 422 (0.77) 0.86 (0.55–1.34) 0.51
Mortalità globale 170 (7.13) 2179 (3.91) 1.45 (1.23–1.70) <0.001
Mortalità cardiovascolare 109 (4.57) 1559 (2.80) 1.34 (1.10–1.64) 0.004
Sanguinamento maggiore 82 (4.72) 1211 (2.67) 1.30 (1.04–1.64) 0.023
MB e CRNMB 306 (21.28) 4314 (10.52) 1.57 (1.40–1.77) <0.001
Life-threatening Bleeding 19 (1.06) 217 (0.47) 1.67 (1.11–2.50) 0.013
Fratture ossee 102 (6.04) 975 (2.16) 1.95 (1.58–2.41) <0.001
Fratture ossee per la caduta 80 (4.67) 753 (1.66) 1.88 (1.49–2.38) <0.001
Beneficio clinic netto
(Morte, ictus/SEE, o MB)
280 (12.92) 3753 (7.15) 1.42 (1.26–1.61) <0.001
Peggio con
rischio di
caduta
Meglio con
rischio di caduta
0 .5 1 2 4
Steffel J, et al. JACC 2016; 68: 1169-78
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Steffel J, et al. JACC 2016; 68: 1169-78
n (%annno)
Adj. HR (95% CI) Pint
Edox 60/30 mg
(n = 310)
Warfarin
(n = 307)
Sanguinamenti maggiori 0.45
Rischio di caduta 31 (5.43) 34 (5.55) 0.96 (0.59-1.56)
Senza rischio 413 (2.77) 523 (3.5) 0.79 (0.70–0.90)
MB gastrointestinali 0.23
Rischio di caduta 17 (2.91) 9 (1.46) 1.98 (0.88–4.46)
Senza rischio 223 (1.48) 189 (1.24) 1.19 (0.98–1.45)
Sanguiamenti fatali —
Rischio di caduta 0 (0) 4 (0.64) —
Senza rischio 32 (0.21) 55 (0.36) 0.59 (0.38–0.91)
MB pericolosi per la vita 0.34
Rischio di caduta 4 (0.67) 13 (2.08) 0.32 (0.10–0.98)
Senza rischio 63 (0.41) 114 (0.74) 0.56 (0.41–0.76)
Sanguinamenti intracranici 0.13
Rischio di caduta 2 (0.33) 13 (2.08) 0.16 (0.04–0.71)
Senza rischio 59 (0.39) 119 (0.78) 0.50 (0.37–0.68)
0 .2 0 .5 1 .0 2 .0 4 .00 .0 5
-64
-175
-106
-66
-20
-39-31 -34
-200
-150
-100
-50
0
Hemorrhagic StrokeIntracranial
HemorrhageLife-threatening
Bleeding All-cause MortalityR
educ
tion
in e
vent
s pe
r 10
,000
pat
ient
-yea
rs(E
dox
60/3
0 m
g vs
War
farin
)
Increased Fall RiskNo Increased Fall Risk
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Steffel J, et al. JACC 2016; 68: 1169-78
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Edoxaban for the Treatment of Acute Symptomatic
Venous Thromboembolism the HOKUSAI-VTE study
R
EOOXABAN 60 mg QD
warfarin
3 M 6 M 12 M
iniziale ENF/EBPM
placebo warfarin
placebo edoxaban
GG 6- 12 GG 1- 5
TEV
sintomatico
confermato
Büller HR et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415
*Dose ridotta a 30 mg
QD se eGFR 30–50
mL/min, PC ≤60 kg o
terapia concomitante
con verapamil,
chinidina o
dronedarone
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Büller HR et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415
Caratteristiche dei pazientiEdoxaban
(N=4118)
Warfarin
(N=4122)
Età media (SD) 56 (16) 56 (16)
Sesso maschile n (%) 2360 (57) 2356 (57)
Diagnosi qualificante, n (%)
TVP
EP
2468 (60)
1650 (40)
2453 (60)
1669 (40)
Tipologia di TEV, n (%)
Idiopatica
Cancro
Precedente TEV
2713 (66)
378 (9)
784 (19)
2697 (65)
393 (10)
736 (18)
Dose ridotta 733 (18) 719 (17)
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Büller HR et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415
EfficaciaEdoxaban
(N=4118)
Warfarin
(N=4122)
Hazard ratio
(95% CI)p
Prima recidiva di TEV,
sintomatica
Follow-up totale (ITT) 130 (3.2) 146 (3.5)0.89 (0.70-1.13) <0.001
Non inferiorità
Pazienti con TVP 83 (3.4) 81 (3.3)1.02 (0.75-1.38)
Pazienti con EP 47 (2.8) 65 (3.9) 0.73 (0.50-1.06)
In corso di trattamento (mITT) 66 (1.6) 80 (1.9) 0.82 (0.60-1.14) <0.001Non inferiorità
Sottogruppo con EP severa
(disfunzione VD e/o ProBNP) 15/454 (3.3) 30/485 ( 6.2)
0.52
(0.28 to 0.98)
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Büller HR et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415
0123456789
1011121314
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Incide
nza
cum
ulat
iva di
eve
nti (
%)
Giorni
hep /
edoxaban
(n / N)
hep /
warfarin
(n / N)
HR
(IC 95%)
349 / 4,118
8.5%
423 / 4,122
10.3%
0.81
(0.71–0.94)
warfarin 4122 3757 3627 3522 3313 3218 2979 2165 2007 1883 1754 1613 1212
edoxaba
n4118 3840 3695 3587 3382 3308 3038 2192 2043 1904 1767 1650 1241
Numero pazienti a rischio
HOKUSAI-VTE study: sicurezza
Sanguinamenti maggiori e CRNMB
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Büller HR et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415
Edoxaban
(N=4118)
Warfarin
(N=4122)
Hazard ratio
(IC 95%)p
MB e CRNMB no. (%) 349 (8.5) 423 (10.3) 0.81 (0.71-0.94) 0.004 Superiorità
Sanguinamenti maggiori 56 (1.4) 66 (1.6) 0.84 (0.59-1.21) 0.35 Superiorità
Fatale 2 (<0.1) 10 (0.2)
Intracranici 0 6 (0.1)
Non fatali in sede critica 13 (0.3) 25 (0.6)
Intracranici 5 (0.1) 12 (0.3)
Non fatali in sede non
critica41 (1.0)
33 (0.8)
†
CRNMB – no. (%) 298 (7.2) 368 (8.9) 0.80 (0.68-0.93) 0.004 Superiorità
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Sadlon AH et al. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14356
Direct oral anticoagulants in the elderly: systematic review and
meta-analysis of evidence, current and future directions
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
Sadlon AH et al. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14356
Direct oral anticoagulants in the elderly: systematic review and
meta-analysis of evidence, current and future directions
CONCLUSIONI
Sia in ambito di prevenzione dell’ictus, in FA, sia in ambito di TEV, edoxaban, mostra EFFICACIA SOVRAPPONIBILE a warfarin
Sia in ambito di prevenzione dell’ictus, in FA, sia in ambito di TEV, edoxaban, mostra SICUREZZA SUPERIORE a warfarin
EDOXABAN RIDUCE i sanguinamenti fatali, i sanguinamenti pericolosi per la vita ed intracranici
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano
CONCLUSIONI
Unico schema posologico (60 mg QD ridotto a 30 mg QD in caso di peso corporeo < 60 kg, eGFR < 50 ml/min, concomitanza di verapamil, chinidina, dronedarone, ciclosporina, ketoconazolo)
Monosomministrazione
Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano