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Les nouveaux marqueurs de la SLA · 2016. 11. 24. · la SLA PF Pradat Institut Cerveau et Moelle...
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Les nouveaux marqueurs de la SLA
PF Pradat
Institut Cerveau et Moelle Epinière, Hopital de la Pitié-Salpétrière, Paris
18/06/2010
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Marqueurs radiologiques de la SLA
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IRM conventionnelle
• Diagnostic différentiel
• Signes directs de dégénérescence du MNC
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4
T2
Flair
Ruban en hyposignal dans le cortex moteur
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Atrophie corticale avec élargissement du sillon central
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6
Hypersignal du faisceau pyramidal
T2, densité de proton, FLAIR
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Anomalies IRM dans la SLA
– Non sensibles
• Minorité des patients (5-20 %)
• Tardives
• Détectés chez des patients avec des signes cliniques centraux
– Non spécifiques
– Non quantitatifs : dépendent de l’observation
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Spectroscopie RMN
• Quantitative
• N-acetylaspartate (NAA) est un marqueur neuronal
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SLA Contrôles
NAA dans le cortex moteur
NAA , NAA/Cr, NAA/Cho
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Un outil diagnostique ?
Chevauchement entre patients et contrôles
NAA/Cr
Kalra et al, Arch Neurol, 2006
Ct ALS
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L’utilisation combinée d’un marqueur de gliose pourrait augmenter la fiabilité
Kalra et al, Arch Neurol, 2006
• Dégénerescence motoneuronale est associée à une gliose
• Myo-inositol: marqueur spectroscopique des cellules gliales
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Kalra et al, Arch Neurol, 2006
Ct ALS
Cortex moteur
NAA/CrNAA/Cr Ins/Cr NAA/Ins
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Marqueur de sévérité ?
• NAA corrèle avec le test du finger-tapping (Rooney,
Neurology, 1998)
• NAA corrèle avec échelles fonctionnelles
– ALS Severity Scale (Ellis, 1998)
– Norris score (Abe, 2001)
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Correlation avec survie
Kalra, J Neurosurg Psychiatry, 2006
NAA/Cho < median
NAA/Cho > median
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Tenseur de diffusion: mesure du dégré d’anisotropie
• diffusion : mouvement Brownien des molécules d’eau.
• Isotrope en l’absence d’obstacles physiques (ex: LCR)
• Substance blanche: diffusion dans la direction des fibres myélinisées ���� ANISOTROPE
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16
Anomalies du faisceau pyramidal en DTI
FA ↓ (25-80 % des patients)-Ellis, Neurology, 1999
-Jacob, Neuroradiology, 2003
-Toosy, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003
-Graham, Neurology 2004
-Hong, J Neurol Sci 2004
-Yin, J Neurol 2004
-Abe, NMR Biomed 2004
-Cosottini, Radiology 2005
-Wang, Radiology, 2006
- Schimrig, AJNR, 2007
-Blain, Amyotr Lat Scler, 2007
-Thivard, 2007
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FA ↓ en l’absence de signes cliniques pyramidaux
Graham, Neurology, 2004
FA dans le bras postérieur de la capsule interne
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18
FA corrèle avec variables cliniques dans la majorité des
études
• Echelle de spasticité (Ellis, 1999)
• Echelles fonctionnelles– ALS severity scale (Ellis, 1999)
– ALS Fonctional Rating Scale (ALSFRS)(Thivard, 2007)
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Diminution de la FA au cours du temps ?
Sage, NeuroImage, 2006
• 7 SLA, IRM 5 à 11 mois après le premier examen
• Pas de modification significative dans une autre étude(n=11, 8 mois) (Blain, Amyotroph. Lateral Scler., 2007)
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20
FA 15 SLA vs 25 contrôles
-Faisceau pyramidal
-insula/ région prémotrice ventrolaterale, gyrus precentral, cingulum, precuneus , corps calleux
DTI “voxel par voxel”(sans a priori sur région d’intérêt)
Thivard et al, JNNP, 2007
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21
Tractographie« Fiber tracking »
Sage et al, Neuroimage, 2007
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22
Fiber Tracking
Sage et al, Neuroimage, 2007
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DTI acquisition
• 1x1x5 mm spatial resolution, cardiac gating 6/29
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24
Quantification
• ROI within dorsal (sensory) and ventro-lateral segments (motor)
• All vertebral levels from C2 to T1
Sensory pathways
Motor pathways
Diffusion-weighted T1-weighted
L R
D
V
8/29
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25
Results
Pradat et al, ISRM 2011
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Morphometrie “voxel par voxel”VBM
Grosskeutz et al, BMC Neurology, 2006
Atrophie corticale dans le cortex moteur + régions pariétales et frontales
17 ALS patients vs 17 controls
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27
SPECT (perfusion)
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28
PET
• Activation microgliale dans la SLA
• Marqueur de la microglie activée
• Fixation diffuse (Turner, Neurobiol Dis, 2004)
• Evaluer l’effet des thérapeutiques anti-inflammatoires ?
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Biomarqueurs moléculaires
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30
Marqueurs dans LCR• Stress oxydant
– Nεεεε-(carboxymethyl)lysine ↑↑↑↑ Baron, 2005– 8-hydroxy-2' -deoxyguanosine ↑↑↑↑ Ihara, 2005– Activité peroxydase de la gluthation-S-transferase ↑↑↑↑ Kuzma, 2005– 4-hydroxy-3,3-nonetal (HNE) ↑↑↑↑ Simpson,2004– Nitrate ↑↑↑↑ Boll, 2003– Activité SOD ↓↓↓↓ Boll, 2003
• Facteurs trophiques– VEGF ↓↓↓↓ Devos, 2004– VEGF ↑↑↑↑ Ilzecka, 2004 – TGF-beta1 ↑↑↑↑ Ilzecka, 2002– Pigment epithelium-derived factor ↑↑↑↑ Kuncl, 2002
• Inflammation– Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) ↑↑↑↑ Baron, 2005– PGE2 ↑↑↑↑ Ilzecka, 2003
• Excitotoxicité– Glutamate ↑↑↑↑ Speux-Varoquaux, 2002
• Autre– cGMP ↓↓↓↓ Ilecka,2004
Aucun n’a une valeur diagnostique
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Taux de glutamate dans le LCR
Speux-Varoquaux, J Neurol Sci, 2004
Mais corrélation avec des paramètres cliniques de sévérité
↑↑↑↑ SLA
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32
Marqueurs sanguins• Stess oxydant
– Radical hydroxyl ↑↑↑↑ Ihara, 2005– Activité SOD ↓↓↓↓ Ihara, 2005– Activité et expression de la gluthation-S-transferase ↓↓↓↓ Kuzma, 2005– Coenzyme-Q oxydé ↑↑↑↑ Sohmiya, 2005– Activité calcineurine ↓↓↓↓ Ferri, 2004– 4-hydroxy-3,3-nonetal ↑↑↑↑ Simpson, 2004– Bilirubine ↓↓↓↓ Ilzecka, 2003
• Facteurs trophiques– CNTF ↑↑↑↑ Ilzecka, 2003– TGF-beta 1 ↑↑↑↑ Houi, 2002– VEGF ↑↑↑↑ Nygren, 2002
• Inflammation– MMP-9 ↑↑↑↑ Demestre, 2005– Monocyte chemoattractant protein-1 Simpson, 2004– PGE2 ↑↑↑↑ Ilzecka, 2003
• Anomalies métaboliques– Hyperlipidémie Dupuis, 2008– Intolérance au glucose Pradat, 2009
Autres– Activité reverse transcriptase Steele, 2005– Apo E Lacomblez, 2002
Aucun n’a une valeur diagnostique
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Correlations avec sévérité clinique
HNE circulant (stress oxydant)
MCP-1 circulant (inflammation)
Simpson, Neurology, 2005
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marqueurs musculaires
Nogo A
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Anomalies TDP-43 dans le muscle de patients SLA ?
• Pas d’aggrégats TDP-43
• WB: fragments anormaux clivés TDP-43
– SLA mutée TDP-43
– IBM
• Rôle toxique des fragments anormaux clivés TDP-43 dans modèle murin (Wegorzewska et al, PNAS
2009)
Lain et al, JNNP, 2010
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36
Sénescence des cellules souhes musculaires
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37
Brösalme et al, J Neurosci, 2000
+ anticorps anti-Nogo-ATrauma médullaire
Nogo-A est le plus puissant
inhibiteur naturel de croissance
axonale
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38
Expression ectopique de Nogo-A dans le muscle de patients SLA
Dupuis, Neurobiol Dis, 2002
4
2
0
3
1
Ct Myop PN SLA
Nogo-A
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39
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
20 25 30 35 40
Expression musculaire de Nogo Acorrélée au score fonctionnel
Nogo A levels
ALSFRS
r=0.78
p=0.0005
Jokic, Ann Neurol, 2005
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40
Expression musculaire de Nogo A prédictive de SLA dans les atteinte
isolées du motoneurone périphérique
• VPP= 88 %
• VPN=94 %
Nogo A
Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4
Pradat et al, Ann Neurol, 2007
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41
Cible thérapeutique
Anticorps anti-Nogo A dans la
SLA
• Phase I/II
• Tolérance et pharmacocinétique
• Escalade de dose
• Multicentrique (Pitié-Salpêtrière, USA,
GB)
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42
les nouvelles approches à haut débit
• Analyse simultanée d’un grand nombre de molécules
• Les “-omiques”
– Génomique
– Trancriptomique
– Protéomique
– Métabolomique
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43
Table 2. Clinical and histological characteristics of ALS patients
Patient GenderAge
(years)
Diseaseduration
(days) a
Armabduction
score b
Muscleatrophy
score b
Nuclear
bags b,c
11 Male 52 493 5 2 -
12 Male 62 403 5 3 -
13 Male 50 578 5 1 -
14 Male 60 403 5 1 -
15 Male 58 493 4 3 +
16 Male 54 217 4 3 +
17 Male 36 373 4 3 +
18 Male 49 493 2 3 +
19 Male 48 427 1 4 +
Etude du transcriptome
musculaire chez patients SLA
Testing
Testing et histologie
« normales »
Testing et histologie
« anormales »
Degré d’atrophie Pradat al, Neurodeg Dis, 2011
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44
Mécanismes précoces
Mécanismes tardifs
(délétères ou compensation)
Dg précoce
Cibles thérapeutiques
Dg tardif
Cibles thérapeutiques
Evolutivité (pronostic ?)
Marqueurs de substitution
Marqueurs de progression
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45
Protéomique
Transthyretine
Cystatine C
Protéine neuro-endocrine 7B2
SPECTROSCOPIE DE MASSE
Sensibilité 91 %
Spécificité 97 %
Vs contrôles sains
}
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46
Métabolomique
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47
Physiopath Maladie multisystémique
Mécanismes biologiques multiples
Pratique
Marqueurs diagnostiques ?
Nogo A musculaire
Associations marqueurs LCR
Combinaison DTI/spectroscopie
Marqueurs évolutifs mais pas pronostiques
Marqueurs sang, LCR, musculaires
DTI/spectroscopie
Essai thérapeutque
Marqueurs évolutifs de substitution
Imagerie de cibles thérapeutiques (microglie)