Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et...
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CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Les mécanismes de la Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : vulnérabilité à la chaleur :
implication des stress systémique implication des stress systémique et cellulaireet cellulaire
Présentation de thèse
Virginie Michel
Pôle de neurophysiologie du stress
Département des facteurs humains
Centre de Recherches du Service de Santé des Armées
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PlanPlan
• Rappels bibliographiques:– Le coup de chaleur
– Le stress• Le stress systémique
• Le stress cellulaire
– Relations stress et chaleur
PLANPLAN
• Discussion générale– Synthèse des résultats et perspectives
• Travail expérimental– Objectifs
– Pré-requis expérimentaux
– Expérimentation 1
– Expérimentation 2
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Rappels bibliographiquesRappels bibliographiques
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Le coup de chaleur (CC)Le coup de chaleur (CC)
• Pathologie grave avec une létalité de 10 à 50%– CC d’exercice vs CC classique
• Signes cliniques:– Hyperthermie et déshydratation
– Symptômes neurologiques (de la confusion au coma)
– État de choc cardio-vasculaire
– Inflammation systémique (forme d’entrée dans le SRIS)
– Défaillance polyviscérale
• Séquelles:– Lésions du SNC (Syndrome cérébelleux,
parkinsonien…)
• Absence de traitement étiologique
Le coup de chaleur (CC)Le coup de chaleur (CC)
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Le coup de chaleur (CC)Le coup de chaleur (CC)
– Tares cardio-vasculaires, respiratoires, métaboliques, neurologiques ou psychiatriques
– Médicaments (psychotropes, alcool, diurétiques…)
– Nouveau-nés et personnes âgées
• Facteurs de risque :– Exercice long et intense
– Environnement chaud et humide
– Déficit en sommeil et fatigue
– Infections virales
• Mauvaise compréhension de la physiopathologie
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Modèle animal de CCModèle animal de CC
• Modèle “animal anesthésié” exposé au chaud– Mauvaise reproduction de l’évolution de la
pathologie humaine
– Compréhension des mécanismes d’émergence du CC• Poly-instrumentation
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Mécanismes du CCMécanismes du CC
coup de chaleurcoup de chaleur
environnement chaudenvironnement chaud
hyperthermie
déshydratation
neurotransmission
(libérationglutamate, dopamine, sérotonine) activitémétabolique
épuisement réserves énergétiquesproduction radicaux libres
productioncytokinespro-inflammatoires
dysfonctions dysfonctions cérébralescérébralesaltérationscentres de thermorégulation
et système cardio-vasculaire
dysfonctionsdysfonctionscardiocardio--vasculairesvasculaires PAM
pressionintra-cranienne
état de choccardio-vasculaire ischémie cérébralerupture barrière hémato-encéphalique
oedème cérébral
cercle vicieux
niveau systémique niveau central
, NO
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Modèle vigile de CCModèle vigile de CC
• Modèle “animal vigile”– Moins d’instrumentation
– Bonne reproduction de la pathologie humaine• Evolution de température corporelle (Tco)
• Enchaînement des symptômes
Tco
(°C
)
37
39
41
TempsTa 22°CHR 50%
Ta 40°CHR 50%
ascension finaleplateau
de thermorégulation43 ascension
initiale
††
dérégulation thermique
mécanismes de dérégulation
choc cardio-
vasculaire
coma
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HétérogénéitéHétérogénéité
• L’hétérogénéité du risque de CC– Chez l’animal
stress
• Faible prédictibilité du CC
– Chez l’homme
Wright, 1977
• Différences de cinétique d’évolution
de Tco à la chaleur
• qui expliquent l’hétérogénéité du risque
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Définition du stressDéfinition du stress
• Définition du stress
– Réaction biologique aspécifique d’un organisme confronté à un agent agresseur (stresseur)
• Réaction triphasique
– Syndrome général d’adaptation
baseline
Réactiond’alarme
Phase de résistance
Phase d’épuisement
Selye, 1946
État de stressdépassé
Coût biologique
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L’hypothèse L’hypothèse allostasiqueallostasique
• Intégration temporelle : l’hypothèse allostasique– Charge allostasique :
• Coût biologique induit par la réponse de l’organisme face à une agression
• Variabilité inter-individuelle directement liée au coût biologique par unité de temps
Maintien d’un bas niveau de Tco
Tolérance à la chaleur
maintien bonne santé
Coup de chaleur
apparition maladie
état physiologique
état pathologique
mécanismes de
transition ?
Si réponse efficacelutter à moindre coût, donc durer plus longtemps
Si réponse inefficacelutter à fort coût, donc durer moins longtemps
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Niveaux allostasiquesNiveaux allostasiques
• Le stress :– Assurer un fonctionnement hors homéostasie au prix
d’une charge allostasique• Au niveau de l’organisme
• Au niveau de la cellule
• Médiateurs du stress– Stress systémique
• Deux médiateurs– Axe sympathique– Axe corticotrope
– Stress cellulaire• Heat Shock Proteins (Hsp)
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Axe corticotropeAxe corticotrope
• Axe corticotrope
Yehuda, 2002
CRF CRF
POMPOMCCClivée en
ACTHACTH
CorticostéroCorticostéronene
- Chaîne d’amplification
+ produit final : corticostérone
- Rôles de la corticostérone
+ mobilisation énergie
+ anti-inflammatoire
+ rétrocontrôle inhibiteur
• axe corticotrope
• SNC
- Mécanismes d’action
+ 2 récepteurs GR & MR
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Heat Shock ProteinsHeat Shock Proteins
• Les Heat shock proteins (Hsp)
inflammationchaleur radicaux libresmétaux
lourdsStress psychologique
Stimulation hormonale
•Rôles des Hsp70:–Chaperons
moléculaires–Lors du stress:
• Survie cellulaire• Chaperons protéiques
•Hsp70 = forme inductible majeure
•Coût de synthèse des HspSantoro, 2000
Protéines dénaturées
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Relation stress/chaleurRelation stress/chaleur
• Relations stress et chaleur
– Analogie du décours temporel de la Tco à la chaleur et
de la résistance de l’organisme face à un stresseur
– Coup de chaleur : état de stress dépassé, épuisement
Tre
(°C
)
37
39
41
Temps
ascension finale
plateau dethermorégulation
43
ascension initiale
††
réactiond’alarme
phasede résistance phased’épuisement
Tco
(°C
)
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Définition toléranceDéfinition tolérance
Wright, 1977
Tolérance à la chaleur
Intolérance à la chaleur
- Réaction de l’organisme face à la chaleur
stress
= =
agresseur
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Implication médiateurs du Implication médiateurs du stress au chaudstress au chaud
• Glucocorticoïdes– Sécrétion rapide (10 min) et prolongée à la chaleur
– Action protectrice• surrénalectomie vs Témoin
• Hsp70– Action protectrice
• pré-induction vs Témoin
– Production à la chaleur• Ascension rapide des ARNm (35 min)
• et plus tardive des protéines (4 h)
– Homme : CC sévère avec anti-corps anti Hsp
Lin et al, 2000
Li et al, 2001
Heatshock (45°C)
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Travail expérimentalTravail expérimental
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Objectif de thèseObjectif de thèse
• Objectif de thèse– Déterminer le lien entre tolérance à la chaleur et
stress
• Questions expérimentales– Quel rôle jouent les 2 médiateurs du stress dans la
tolérance à la chaleur ? Existe-t-il une interaction entre ces 2 médiateurs ?
– Quelle relation existe-t-il entre tolérance à la chaleur et qualité du stress ?
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Conditions d’expositionConditions d’exposition
• Conditions d’exposition à la chaleur (vigile)
Expérimentation 1:
Expérimentation 2:
2 modèles expérimentaux, 2 types de contraintes
Déplétion
pharmaco
logique
en
glucoco
rtico
ïdesStre
ss par
mesu
re de
T co par
therm
ocoup
le
Plusieurs groupes à des durées d’exposition
croissantes:
0-60 min, Ta=40°C
Conditions expérimentales similaires pour tous les
animaux: 90 min, Ta=40°CHétéro
généit
é nature
lleAbse
nce de
stress
par
mesu
re en
télém
étrie
état stressé avec/sans glucocorticoïdes avant
exposition
Variabilité inter-individuelle
![Page 21: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/21.jpg)
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Critères de jugement Critères de jugement d’intoléranced’intolérance
• Critères de jugement d’intolérance– Critère de risque létal :
• Sévérité hyperthermie, représentée par la charge thermique ou AUC40,4 (aire sous la courbe de Tco au delà de 40,4 de Tco)
• Si AUC40,4 > 20°C.min risque létal dans les 24 h qui
suivent l’exposition à la chaleur (Hubbard et coll, 1977)
– Critères de l’émergence pathologique :• Tco et AUC40,4 élevées
• Déshydratation (hématocrite, protéines plasmatiques)
• Altérations métaboliques (lactatémie)
• Syndrome inflammatoire (ARNm IL-1β, TNF- et IB)
• Activation cérébrale (gènes précoces, ARNm c-fos)
• Comportement aberrant (activité motrice spontanée)
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Critères de jugement du niveau Critères de jugement du niveau de stressde stress
• Critères de jugement du niveau de stress– Axe corticotrope
• Concentrations de glucocorticoïdes et ACTH dans le sang
• Expression des ARNm dans les structures hypothalamique (CRF) et hypophysaire (POMC)
– Axe sympathique• Variables indirectes : lipolyse stimulée par les récepteurs ß3
– Accumulation sérique de glycérol, et triglycérides
– Stress cellulaire• Expression des ARNm Hsp70 dans différentes structures
cérébrales
![Page 23: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/23.jpg)
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Expérimentation 1Expérimentation 1
V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Effect of glucocorticoid depletion on heat-induced Hsp70, IL-1β and TNF-α gene expression, Brain Research (2007)
Expérimentation 1:Expérimentation 1:
Quel rôle jouent les 2 médiateurs du stress dans la tolérance à la chaleur ?
![Page 24: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/24.jpg)
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HypothèsesHypothèses
• Hypothèses:– Les animaux les moins tolérants sont ceux ayant le
moins d’ARNm Hsp70
– Une déplétion de glucocorticoïdes rend les animaux plus vulnérables à la chaleur
• Objectifs:– Évaluer la cinétique d’apparition des ARNm Hsp70 à
la chaleur et leur relation avec le risque létal
– Évaluer l’effet de la déplétion des glucocorticoïdes sur:
• la tolérance à la chaleur
• l’expression des ARNm Hsp70
![Page 25: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/25.jpg)
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Pré-expérimentationPré-expérimentation
• Validation des conditions expérimentales:– Déplétion pharmacologique des glucocorticoïdes par
la métyrapone (inhibiteur de la synthèse des glucocorticoïdes)
– Durée d’exposition à la chaleur
– Délai de réaction ARNm Hsp70• Principaux résultats:
– La métyrapone bloque l’augmentation de glucocorticoïdes
– Induction majeure ARNm Hsp70 avant la 1ère heure d’exposition
– Absence d’effet de la déplétion de glucocorticoïdes• sur la tolérance à la chaleur et l’expression des ARNm Hsp70
– Effet hypothermiant de la métyrapone• Élimination hypothermie en plaçant les animaux à Ta=29°C
![Page 26: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/26.jpg)
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ProtocoleProtocole
• Protocole:– 2 groupes de traitement :
• métyrapone (150 mg.kg-1 sc) et vecteur : PEG
– 7 groupes de conditions• Témoins, Témoins injection, exposés au chaud (H0 à H60)
Ta = 29°C pour animaux métyrapone
Injection sc
Habituation de cage Réf
expo 15 min
expo 30 min
expo 45 min
expo 60 min
Sacrifice H0
7h00 8h00 9h30 10h309h00
Thermocouple
Sacrifice H15
Sacrifice H30
Sacrifice H45
Sacrifice H60
Sacrifice Témoin injection
9h45 10h00 10h15 10h45
Sacrifice Témoin
![Page 27: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/27.jpg)
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- Chez les animaux PEG:
• Expression exponentielle
- Pas d’effet de la métyrapone sur l’expression d’Hsp70
Expression ARNm Hsp70 (1)Expression ARNm Hsp70 (1)
• Expression des ARNm Hsp70 selon Tco finale (cortex frontal)
PEG Metyrapone
H0
H15
H30
H45
H60
Hsp
70-2
(U
A)
-2
2
6
10
14
18
36 37 38 39 40 41 42 43
B
Tre (°C)
Tre (°C)
Hsp
70-1
(U
A)
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
36 37 38 39 40 41 42 43
PEG Metyrapone
H0
H15
H30
H45
H60
A
Tco (°C)
AR
Nm
![Page 28: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/28.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Groupes de charge thermiqueGroupes de charge thermique
• Classification a posteriori selon l’AUC40,4 :
°C.min
0
5
10
15
20
25
30
35
Control HL1 HL2 HL3
AUC40,4 Control
PEG
Metyrapone
Témoins Injection + H0
Seuil risque létal
H15 + H30 + H45 + H60
Etat clinique : - Déshydratation - Métabolisme - Inflammation
![Page 29: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/29.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Fortes charges thermiques
AUC > 20°C.min
Absence de corrélation ARNm Hsp70/charge
thermique
Principal stimulus d’induction Hsp70 :
chaleur
Autres facteurs impliqués dans
l’induction Hsp70
Expression ARNm Hsp70 (2)Expression ARNm Hsp70 (2)
• Expression des ARNm Hsp70 selon le risque létal
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 10 20 30 40 50AUC40.4 °C.min
Hsp
70
(A
U)
AUC < 20AUC > 20
AR
Nm
HL2
HL3
Faibles charges thermiques
AUC < 20°C.min
Corrélation ARNm Hsp70/charge thermique
![Page 30: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/30.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Etat cliniqueEtat clinique
40
41
42
43
44
45
46
47
48
Control HL1 HL2 HL3
Hem
atoc
rit (
%)
Control
PEG
Metyrapone
**
*
°°°
+ PEG : déshydratation
• Etat clinique
0
1
2
3
4
5
6
Control HL1 HL2 HL3
Lac
tate
(m
mol
.l-1
)
Control
PEG
Metyrapone
°°°
+ PEG
déséquilibre métabolique
+ Métyrapone : déshydratation moindre
+ Métyrapone
![Page 31: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/31.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Control HL1 HL2 HL3
IL-1b
mR
NA
(A
U)
Control
PEG
Metyrapone
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Control HL1 HL2 HL3
TNF-
m
RNA
(AU
)
ControlPEG
Metyrapone
Inflammation (cortex)Inflammation (cortex)
*
°°
ARNm IL-1b+ PEG
+ PEG : pas d’effet
+ Métyrapone
+ Métyrapone : ARNm TNF-
![Page 32: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/32.jpg)
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Hypothèse 1Hypothèse 1
• Hypothèse 1:• Réfutée : risque létal expression ARNm Hsp70
élevée
• Induction ARNm Hsp70 en relation avec tolérance au chaud
= marqueur de l’agression cellulaire
• Facteurs impliqués dans l’induction des Hsp70:– Sans risque létal : chaleur– Avec risque létal : chaleur + autres facteurs (déséquilibre
métabolique, inflammation)
» radicaux libres, dénaturation des protéines ?
![Page 33: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/33.jpg)
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Hypothèse 2Hypothèse 2
– Hypothèse 2:• Déplétion de glucocorticoïdes pas d’effet sur
réponses physiologiques et expression des ARNm Hsp70
• Pourrait accroître la vulnérabilité à la chaleur par l’ de l’expression des ARNm TNF-α
Glucocorticoïdes bénéfiques pour le cerveau
![Page 34: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/34.jpg)
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Déplétion glucocorticoïdes
Vulnérabilité à la chaleur accrue
la réactivité axe corticotrope jouerait un rôle
dans la tolérance à la chaleur
une analyse de cette réactivité sans blocage pharmacologique, ni contrainte, afin de faire ressortir
la variabilité inter-individuelle
animaux exposés en libre cours sans autre contrainte à 40°C pendant 90 min (exposition identique et calibrée)
associée
àsous-entend
que
implique
en pratique
PerspectivesPerspectives
![Page 35: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/35.jpg)
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Expérimentation 2:Expérimentation 2:
Quelle relation existe-t-il entre tolérance à la chaleur et stress ?
V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Decreased heat tolerance is associated with hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis impairment, Neuroscience (2007)
![Page 36: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/36.jpg)
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HypothèseHypothèse
• Hypothèse:– L’intolérance à la chaleur est associée à un stress
inadéquat en terme d’activation corticotrope
• Objectifs:– Déterminer la relation entre tolérance à la chaleur et
l’activation de l’axe corticotrope• Chez l’animal naïf en jouant sur la variabilité inter-individuelle
• Mimer la réalité clinique de l’exposition à la chaleur (rat vigile)
– Déterminer le tableau clinique d’une intolérance au chaud (Ta=40°C, 90 min)
– Déterminer les critères prédictifs d’une intolérance à la chaleur
![Page 37: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/37.jpg)
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Protocole (1)Protocole (1)
- Mesure télémétrique de Température abdominale (Tabd)
Activité motrice spontanée (SA)
- En continu tout au long de l’expérimentation- Animaux non contraints
• Télémétrie
![Page 38: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/38.jpg)
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n=80
Implantation capteur télémétrique
Exposition à 40°C
n=68
n=12
Période de récupération
90 min90 min10 10 joursjours
Sacrifice
Exposition à 22°C
Protocole (2)Protocole (2)
• Protocole
n=24
n=14
n=12
n=30
36,9°C 0,2
40,7°C 0,1
41,4°C 0,0
42,4°C 0,1
selon la Tabd
finale*
Classification a
posteriori
(témoins)
* Analyse en k-mean permettant de minimiser les écarts intra-groupes et de maximiser les écarts inter-groupes
Intolérant
Médian
Tolérant
Témoin
![Page 39: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/39.jpg)
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Protocole (2)Protocole (2)
Etat clinique
Etat d’activation de l’axe
corticotrope
Etat d’activation et d’agression
cellulaire
Etat inflammatoire
36
37
38
39
40
41
42
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps d'exposition (min)
Tco
(°C
)
02468
101214161820
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Temps d'exposition (min)
Act
ivit
é m
otri
ce (
UA
)
![Page 40: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/40.jpg)
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État cliniqueÉtat clinique
• Déséquilibre métaboliqueLactatémie Glycémie
8
12
16
20
Témoin Tol Med Intol
Glu
cose
(m
mol
.L-1
)
0
2
4
6
8
10
12
Témoin Tol Med Intol
Lac
tate
(m
mol
.L-1
)
**
*** +++
30
35
40
45
50
55
Témoin Tol Med Intol
Hém
atoc
rite
(%
)
*** ***
*** +++
40
50
60
70
80
Témoin Tol Med Intol
Pro
téin
es (
g.L
-1)
*** *** *** +++
• Etat clinique– Déshydratation
Protéinémie Hématocrite
![Page 41: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/41.jpg)
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Statut de stress (1)Statut de stress (1)
• Lipolyse Glycérolémie Triglycéridémie
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Témoin Tol Med Intol
Tri
glyc
érid
es (
g.L
-1)
*** ***
*** +++
100
150
200
250
300
350
Témoin Tol Med Intol
Gly
céro
l (µ
mol
.L-1
) **
![Page 42: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/42.jpg)
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Statut de stress (2)Statut de stress (2)
• Axe corticotrope Corticostéronémie ACTH plasmatique
0
500
1000
1500
2000
2500
Témoin Tol Med Intol
AC
TH
(pg
.mL
-1) ***
***
§
0
200
400
600
800
Témoin Tol Med Intol
Cor
ticos
téro
ne (
ng.m
L-1
) *** ***
*** +++
Hypothalamus
0,0
0,5
1,0
1,5
Témoin Tol Med Intol
AR
Nm
CR
F (
UA
)
Hypophyse
0,0
0,5
1,0
1,5
Témoin Tol Med Intol
AR
Nm
PO
MC
(U
A)
§ §
![Page 43: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/43.jpg)
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Activation et agressionActivation et agression
• État d’activation et d’agression de l’hypothalamus
• Les cellules hypophysaires et hypothalamiques– Rendement fonctionnel faible (POMC et CRF)
– Contrainte métabolique • L’agression thermique
• Forte activation (c-fos)
• Production de défense (Hsp70)
Hypothalamus
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Témoin Tol Med Intol
AR
Nm
c-f
os (
UA
)
***
+++***
**
Hypothalamus
0
1
2
3
Témoin Tol Med Intol
AR
Nm
Hsp
70 (
UA
)
***
+++***
**
![Page 44: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/44.jpg)
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Inflammation (1)Inflammation (1)
• Etat inflammatoire de l’hypothalamus
NF-BIB
activation transcription cytokines pro-inflammatoires
IL-1ßHypothalamus
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Témoin Tol Med Intol
AR
Nm
I B
(
UA
)
*
***
*** +++
Hypothalamus
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Témoin Tol Med Intol
AR
Nm
TN
F-
(U
A)
+++
***§
TNF-
Hypothalamus
0
1
2
3
Témoin Tol Med Intol
AR
Nm
IL
-1b
(U
A)
+++***
**
![Page 45: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/45.jpg)
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- Hypothèses mécaniciste:
Les glucocorticoïdes sont responsables de l’inhibition du TNF- et de l’activation d’IB
effet inhibiteur des gluco sur inflammation, ARNm IL-1β et TNF- (Barnes, 1998 et 2006) rôle
protecteur
effet activateur des gluco sur l’expression des ARNm IB (Scheinman et coll, 1995) rôle protecteur
activation transcription cytokines pro-inflammatoiresTNF-, IL-1b…
NF-B
IB
activation transcription
glucocorticoïdes
Inflammation (2)Inflammation (2)
![Page 46: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/46.jpg)
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ConclusionConclusion
Tre
(°C
)
37
39
41
Temps
ascension
finale
plateau de
thermorégulation43
ascension
initiale
††
réactiond’alarme
phasede résistance phased’épuisement
Tco
(°C
)
MédianTolérant
Intolérant
État de stressdépassé
• Charge allostasique– Tol : charge faible
– Intol : charge élevée
![Page 47: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/47.jpg)
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Prédictibilité (1)Prédictibilité (1)
• Prédictibilité physiologique du risque
36
37
38
39
40
41
42
43
baseline
Tab
d (°
C)
36
37
38
39
40
41
42
43
0-15 15-30 30-45 45-60 60-75 75-90 min
Tab
d (°
C)
Témoin
Tol
Med
Intol
******
***
*
***
![Page 48: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/48.jpg)
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Prédictibilité (2)Prédictibilité (2)
• Prédictibilité comportementale du risque
Facteurs de prédictibilité synchroniques :
- Physiologie
- Comportement
0
5
10
15
20
25
0-15 15-30 30-45 45-60 60-75 75-90 min
activi
té lo
com
otrice
(UA
)
Témoin
Tol
Med
Intol*** ***
*§
0
5
10
15
20
25
baseline
activi
té lo
com
otrice
(UA
)
![Page 49: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/49.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Discussion généraleDiscussion généraleet perspectiveset perspectives
![Page 50: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/50.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Tableau clinique cohérent de l’intolérance à la chaleur
CohérenceCohérence
• Forte cohérence des 2 modèles expérimentaux
HL3 Intolérant
déshydratation
lactatémie élevée
activation inflammatoire cérébrale (ARNm IL-1β)
forte agression cellulaire (ARNm Hsp70)
modulation pharmacologique versus
variabilité inter-individuelle
animaux pré-stressés
animaux paisibles
durées d’exposition croissantes
utilisation variabilité inter-individuelle
Expérimentation 1
Expérimentation 2
![Page 51: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/51.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
tolérance vs intolérance
nive
au
syst
émiq
ue
nive
au c
éréb
ral
Déshydratation +++
Axe sympathique
+
+ +++
Métabolisme faible activation déséquilibre
Axe corticotrope +++
++
Inflammation ø ø
Activation cellulaire +++
+
Induction ARNm Hsp70 +++
+
Corrélation Hsp70/charge thermique
ø+++
Inflammation øProcessus anti-inflammatoires
++
+++
+
Tableaux cliniquesTableaux cliniquesst
ress
![Page 52: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/52.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Tolérance Tolérance vsvs vulnérabilité vulnérabilité
• Quels sont les facteurs de vulnérabilité ?
– Facteurs vasculaires• Stabilité cardiovasculaire (systémique) : polymorphisme de
l’ACE
• Couplage métabolisme – fonction nerveuse (cérébral) : NOS
– eNOS et nNOS (protecteur) et iNOS (délétère)
– Facteurs liés au stress• Charge allostasique préalable
• Inefficacité du stress
• Réactivité excessive au stresseur
![Page 53: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/53.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Charge allostasiqueCharge allostasique
• Excès de charge allostasique– Facteurs de risque épidémiologiques :
• Pré-contrainte– Déficit en sommeil, motivation– Infection rhyno-pharyngée
• Synchronique– Exercice long et intense– Environnement chaud et humide
• Vulnérabilité de l’organisme– Tares cardio-vasculaires, respiratoires, métaboliques,
neurologiques– Prise de psychotropes, diurétiques, alcool
Un sujet déjà stressé est un sujet “à risque”
![Page 54: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/54.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Inefficacité du stressInefficacité du stress
• Défaut d’inhibition cérébrale par les glucocorticoïdes
– Insuffisance de sécrétion sous contrainte• Déficit en glucocorticoïdes = facteur de risque de PTSD
– Sepsis : risque de PTSD lié aux cortisol sérique (Schelling, 2001)
– Défaut de transduction du signal inhibiteur• Polymorphisme du gène codant pour le récepteur GR
– Récepteurs GR KO : animaux anxieux
Traitement précoce : supplémentation en glucocorticoïdes ?
![Page 55: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/55.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Perspectives de recherches (1)Perspectives de recherches (1)
• Perspective de recherches – Valider le traitement précoce par les glucocorticoïdes
• Existence de lésions cérébrales
• Séquelles comportementales du CC– Hyperréactivité face à l’environnement
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Temps (min)
Nb
re (
UA
) Exposition à la chaleur
Neutralité
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Neutralité Chaleur
*
![Page 56: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/56.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Réactivité excessiveRéactivité excessive
• Réactivité au stresseur
– Rôle de la 5-HT dans la réactivité psychophysiologique
• Déficit en 5-HT induit– Traitement PCPA
» Dégradation de la tolérance au chaud– Animaux KO ou antagonistes 5-HT
» Anxiété, agressivité…
• Interaction entre glucocorticoïdes et 5-HT– Augmentation glucocorticoïdes favorise la neurotransmission 5-
HT par levée de rétro-inhibition (Haller, 2005)
Traitement précoce : synergie 5-HT glucocorticoïdes ?
![Page 57: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/57.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Perspectives de recherches (2)Perspectives de recherches (2)
• Perspective de recherches – Unir la réactivité aux stresseurs psycho et physique
• Recherche de marqueurs de risque face à la pathologie– Tests comportementaux ?
• Recherche de marqueurs communs de pathologie – PTSD, dépression, intolérance à la chaleur
Snyder, 2002
![Page 58: Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062517/568137a4550346895d9f4c26/html5/thumbnails/58.jpg)
CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS
Merci de votre attention
Merci de votre attention
Frédéric Canini, Nadine Fidier,
Renaud Maury, Céline Chevrier,
Jean-Baptiste Drouet
André Peinnequin, Catherine
Mouret
Antonia Alonso, Josiane Denis,
Valérie Leroux et Lucie Vachez-
Collomb
Raymond Cespuglio, Alain Buguet
RemerciementsRemerciements