Les interactions médicamenteuses - pharmacie.hug-ge.ch · Physico-chimique Neutralisation du...
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Les interactions médicamenteuses Injections de rappel
Dr. Pascal BONNABRY, PDPharmacien-chef
Hôpitaux Universitaires de Genève
Société de Pharmacie du Canton de Genève
automne 2001
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DEROULEMENT DU CYCLE� Mardi 11 septembre 2001
Injections de rappel
� Mardi 9 octobre 2001Présentation de la grande famille des P450
� Mardi 13 novembre 2001Apprenons à jouer dans le dédale des interactions
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DEROULEMENT DU CYCLE
� Travail interactif– Deux premières soirées composées d’éléments
théoriques et de moments d’échanges (questions)
– Troisième soirée consacrée à des exercicespratiques (résolution de cas)
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PLAN - COURS 1� Généralités� Mécanismes d’interactions et exemples� Signification clinique et gestion des interactions� Sources d’information� Détection des interactions
à l’officine� Conclusions
GENERALITES
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QUESTION
� Les interactions médicamenteuses à l’officine:– posent rarement des problèmes– on les voit, mais on suppose que
le médecin sait ce qu’il fait– sont une source fréquente
d’apport utile du pharmacien
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
� Source majeure de problèmes cliniques
� Parfois difficile à anticiper
� Investigation durant le développementclinique pas toujours fait avec rigueur
� Risque iatrogène évitable (ex: mibéfradil)
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DEFINITION
Modification de l’effet d’un médicamentconsécutif à l’administration concomitante d’un
autre médicament
EFFETv
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MARGE THERAPEUTIQUE
temps
concentrationsplasmatiques
PAS EFFICACE
TOXIQUE
FENETRETHERAPEUTIQUE
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SIGNIFICATION CLINIQUE
Seules les interactions qui conduisent à desmodifications cliniquement significatives de
l’efficacité ou des effets indésirablesprésentent un intérêt.
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DEROULEMENT TEMPOREL
� Temps d’apparition de l’interaction(devient détectable)
� Temps d’effet maximal� Temps durant lequel le patient ressent l’effet de
l’interaction (p.ex. effet indésirable)� Temps nécessaire à la disparition de l’interaction
MECANISMESD’INTERACTIONS ET
EXEMPLES
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TYPES D’INTERACTIONS� Physico-chimique
Neutralisation du médicament avant l’administration(incompatibilités) ou avant la phase d’absorption
� PharmacodynamiqueInteraction directe au niveau des effetspharmacologiques (désiré ou indésirable)
� PharmacocinétiqueModification des concentrations plasmatiques d’unmédicament par l’autre
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
PD
PK
AbsorptionDistributionMétabolismeElimination
P450
Inhibition Induction
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QUESTION
� Quels sont les mécanismes qui posent lesproblèmes les plus fréquents et importants?
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PHARMACODYNAMIQUE� Anticipation
– possible sur la base de la connaissance des effetspharmacologiques
� Effet– synergie, antagonisme– effet désiré, effets indésirables
� Gestion– peut être utilisé volontairement (antihypertenseurs)– éviter l’association si l’effet est néfaste
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PHARMACODYNAMIQUE� Exemples de SYNERGIE
– Anticoagulants oraux et anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)
� réduction de la synthèse des facteurs de coagulation� inhibition de l’agrégation plaquettaire
– Syndrome sérotoninergique� antidépresseur ISRS, IMAO, tramadol� symptômes: fièvre, diarrhées, agitation, confusion, coma,
rigidité, convulsion� risque: décès (>20 décrits)
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PHARMACODYNAMIQUE� Exemples d’ANTAGONISME
– Insuline et glucagon� hypoglycémiant / hyperglycémiant� utilisation comme antidote
– Levodopa et neuroleptiques� réduction de l’efficacité� effet opposé sur le système dopaminergique
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PHARMACOCINETIQUE� Anticipation
– difficile pour le médecin, compte tenu des mécanismesimpliqués
� Effet– modification des concentrations plasmatiques (⇑ ou ⇓)
� Gestion– adaptation des doses– changer de molécule dans la même famille
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PHARMACOCINETIQUE
Pharmacocinétique
AbsorptionDistributionMétabolismeElimination
Cytochromes P450
Inhibition Induction
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ABSORPTION� Mécanismes et exemples
– formation de complexes insolubles� quinolones et calcium (et autres ions bivalents)� tétracyclines et antacides (Ca, Mg, Al) ou fer
– séquestration des médicaments� résines (colestyramine, Quantalan)
– modification de la vitesse de vidange gastrique� cisapride (Prepulsid)
� Solution: espacer les prises
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DISTRIBUTION� Mécanisme
– déplacement de laliaison aux protéines plasmatiques
� Conséquences– augmentation transitoire des concentrations
plasmatiques– rarement de conséquences cliniquement significative
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LIAISON AUX PROTEINES
Déplacement de la liaison aux protéinesAugmentation temporaire de la concentration libre
Augmentation de la clairance
Etablissement d’un nouvel équilibre
Concentration totale abaissée,concentration libre efficace inchangée
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LIAISON AUX PROTEINES
� Evolution desconcentrations(métabolisme restrictif)
Hansten’s & Horns, 1997
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LIAISON AUX PROTEINES
� Evolution desconcentrations(métabolismenon-restrictif)
ex: lidocaïne,propranolol
Hansten’s & Horns, 1997
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METABOLISME� Mécanismes
– inhibition (ralentissement) du métabolisme– induction (accélération) du métabolisme
� Conséquences– modifications majeures des concentrations
plasmatiques des médicaments associés� Prédiction
– sur la base d’une bonne connaissance desrelations médicaments-enzyme du métabolisme
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METABOLISME: INHIBITION� Effet
� élévation des concentrations plasmatiques desmédicaments métabolisés par l’enzyme bloquée➨ TOXICITE
� Gestion� réduction des doses
� Apparition� immédiate après administration de l’inhibiteur
� Disparition� à l’arrêt de l’inhibiteur (en fonction de sa demi-vie)
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METABOLISME: INHIBITION� Mécanismes
– Inhibition compétitive (réversible): situation deconcurrence de deux substances pour un même sitede liaison (impact dépend des concentrations/affinités).
– Inhibition non compétitive (réversible): blocage parl’inhibiteur par l’intermédiaire d’un site de fixationdifférent de celui du substrat (modification allostérique)
– Inhibition irréversible: fixation à l’enzyme par uneliaison covalente. Nécessite une nouvelle synthèse.
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METABOLISME: INHIBITION� Exemples d’inhibiteurs
– amiodarone (Cordarone)– ciprofloxacine (Ciproxine)– anti-protéases anti-HIV (Norvir, Crixivan, ...)– antidépresseurs sérotoninergiques
(Fluctine, Deroxat, …)– érythromycine (Erythrocine), clarithromycine (Klacid)– kétoconazole (Nizoral), fluconazole (Diflucan)– quinidine (Kinidin-Duriles)– ...
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METABOLISME: INDUCTION� Effet
� diminution des concentrations plasmatiques desmédicaments métabolisés par l’enzyme induite➨ PERTE D’EFFICACITE
� Gestion� augmentation des doses
� Apparition� lente après administration de l’inducteur (quelques jours)
� Disparition� quelques jours après l’arrêt de l’inducteur
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METABOLISME: INDUCTION� Exemples d’inducteurs
– barbituriques (Phénobarbital)– carbamazépine (Tegretol)– rifampicine (Rimactan)– phénytoïne (Epanutin)– corticoïdes– oméprazole (Antra), lansoprazole (Agopton)– ...
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ELIMINATION� Mécanismes et exemples
– réduction de la filtration glomérulaire� AINS et lithium (Lithiofor)
– réduction de la sécrétion tubulaire� probénécide (Benemid) et méthotrexate� probénécide et cidofovir (Vistide)
– réduction de la réabsorption tubulaire� bicarbonate et phénobarbital
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LA P-GLYCOPROTEINE� C’est quoi?
– Protéine assurant le transport des médicaments:pompe d’efflux
� cellulaire– expulsion des médicaments (ex. résistance multiple aux cytostatiques)
� absorption intestinale– réduction de l’absorption
� sécrétion tubulaire rénale– augmentation de l’élimination
� barrière hémato-encéphalique– réduction du passage dans le cerveau
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LA P-GLYCOPROTEINE� Risque d’interactions médicamenteuses
– inhibition enzymatique(principaux inhibiteurs du CYP3A4 !!!)
– augmentation des concentrations plasmatiques dessubstrats associés (surtout ceux ayant une excrétionrénale importante)
– exemples:� quinidine (Kinidin-Duriles) et digoxine� vérapamil (Isoptin) et digoxine
SIGNIFICATIONCLINIQUE ET GESTION
DES INTERACTIONS
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QUESTION
� Qu’est-ce qui détermine la signification cliniqued’une interaction?
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FACTEURS DE RISQUE� Nombre de médicaments� Caractéristiques des médicaments
– marge thérapeutique– interaction avec les P450– doses– monitoring (plasmatique, clinique)– ampleur d’utilisation– informations disponibles
� Caractéristiques du patient– âge– fonctions rénales et hépatiques– morbidités
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NOMBRE DE MEDICAMENTS� Le risque augmente de manière exponentielle avec
le nombre de médicaments
0
10
20
30
40
50
Opp
ortu
nité
s d'
inte
ract
ions
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Nombre de médicaments
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POLYMEDICATION A L’HOPITAL
Fattinger K, Br j Clin Pharmacol 2000;49:158
4331 hospitalisationsMédecine interneSt-Gall / Zürich
Médiane: 6Extrêmes: 0-21
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
POLYMEDICATION ET RISQUED’INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES� Données théoriques: 40 à 60% des patients seraient
exposés à une ou plusieurs interactions potentielles(Doucet, J Am Geriatr Soc 1996;44:944, Manchon N, Rev Med Int 1989;10:521)
� Réalité clinique: utilisation sans grands problèmes denombreuses associations théoriquement à risque
� Hospitalisation: 1 à 2% sont dues à des interactionsmédicamenteuses (! morbidité, dépenses, parfoismortalité) (Jankel C, Drug Saf 1993;9:51)
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
MEDICAMENTS A MARGETHERAPEUTIQUE ETROITE
� Anticoagulants oraux� Cytostatiques� Digoxine� Phénytoïne� Théophylline� Aminoglycosides� ...
� … et tous lesmédicaments(moins connus)pouvant entraîner uneffet indésirable sévère:– torsades de pointes– rhabdomyolyse– ...
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VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE
� Grande variabilité interindividuelle dans lapharmacocinétique (métabolisme, excrétion)
� Concentrations plasmatiques très variables� Risque d’interaction également variable d’un
individu à l’autre (ex: effet inhibiteur)
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE� Illustration
dose durée Cpl rapportadministration
citalopram 40 mg/j équilibre 165-405 ng/ml 2.5
fluoxétine 40 mg/j équilibre 91-302 ng/ml 3.3
fluvoxamine 100 mg/j unique 15-63 ng/ml 4.2
paroxétine 20 mg/j équilibre 12-90 ng/ml 7.5
Compendium Suisse des médicaments 2001
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
AGE ET FONCTION RENALE
Bases de la thérapeutique médicamenteuse, ed Documed, 1996
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
PONDERATION DU RISQUE
«... il est important d’évaluer surtout lesfacteurs qui réduisent ou augmentent lerisque chez un patient donné, plutôt que
l’interaction elle-même, telle que décrite dansla littérature...»
Hansten’s & Horns, 1997
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DIGOXINE-QUINIDINE
� Hansten:– La quinidine augmente les concentrations
plasmatiques de la digoxine;risque d’intoxication chez certains patients
– Mécanisme: réduction de la clairance rénale et nonrénale par inhibition de la P-glycoprotéine
– Signification clinique: le risque peut être minimisé parun suivi des concentrations plasmatiques
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DIGOXINE-QUINIDINE� Traitement chronique de
quinidine� Traitement de digoxine
débuté� Titration de la dose� Attention en cas d’arrêt
de la quinidine
Hansten’s & Horns, 1997
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DIGOXINE-QUINIDINE
� La plupart desinteractions sontdoses-dépendantes
� Cet élément doit fairepartie de l’évaluation
Hansten’s & Horns, 1997
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DIGOXINE-QUINIDINE� Traitement de phénytoïne
et de phénobarbital� Induction de l’élimination
de la quinidine� Faibles concentrations
plasmatiques de quinidine� Attention à l’arrêt de
l’inducteurHansten’s & Horns, 1997
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DIGOXINE-QUINIDINE� Concentrations
subthérapeutiques avantl’introduction de laquinidine
� L’interaction a des effetsbénéfiques pour cespatients
Hansten’s & Horns, 1997
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DIGOXINE-QUINIDINE
� Concentrations«toxiques» atteintes
� Pas d’effets indésirableschez ces patients
� Variabilitéinterindividuelle
Hansten’s & Horns, 1997
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DIGOXINE-QUINIDINE� Apparition d’arythmies
cardiaques en raison del’interaction
� Prévention possible par unsuivi des concentrationsplasmatiques
� Adaptation posologique
Hansten’s & Horns, 1997
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DIGOXINE-QUINIDINE� Conclusions
– Une unique interaction décrite dans la littérature peutse traduire en clinique par de nombreuses situationsdifférentes
– Des associations porteuses d’interactions doiventsouvent être utilisées; il est indispensable d’apporterdes solutions autres que le renoncement
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
GESTION DES INTERACTIONSMEDICAMENTEUSES
� Anticiper� Se concentrer sur les pathologies et les médicaments
essentiels� Choisir des alternatives thérapeutiques� Adapter les doses individuellement� Différer la prise des médicaments (parfois utile)� Suivre l’effet clinique ou les concentrations plasmatiques� Détecter les effets indésirables
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
MONITORING THERAPEUTIQUEOU CLINIQUE
� Monitoring thérapeutique: suivi desconcentrations plasmatiques et adaptation
� ex: anti-épileptiques, lithium, aminoglycosides, méthotrexate� nécessité de connaître l’intervalle thérapeutique� mesure à l’équilibre (4-5 demi-vies), en général juste avant la
prise suivante (taux résiduel)� calcul des nouvelles posologies par des règles de trois
� Monitoring clinique: suivi de paramètres cliniques� ex: tension artérielle, Quick
SOURCESD’INFORMATION
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
QUESTION
� Quelles sources d’information utilisez-vous pour lavalidation des prescriptions?
� Ces sources sont:– exhaustives et fiables– d’efficacité variable– trop alarmistes et inutiles
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
SOURCES D’INFORMATION
� Utiliser un faible nombre de sources d’information� Utiliser des sources d’information de
bonne qualité� La pondération du risque doit être mentionnée� Le mécanisme doit être décrit avec précision
(notamment cytochrome P450)
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KETOCONAZOLE-CICLOSPORINE
� Classeur de la Société Suisse de Pharmacie
Effet de la ciclosporine est augmenté par unmécanisme pas complètement élucidé:
1. Déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques (?)2. Modification du volume de distribution (?)3. Réduction du métabolisme
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KETOCONAZOLE-CICLOSPORINE
� Stockley
Une augmentation très rapide et marquée desconcentrations plasmatiques de ciclosporine peutsurvenir:
Une inhibition du métabolisme de la ciclosporine par lesazoles a été démontrée in vitro, le kétoconazole étant leplus puissant
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
KETOCONAZOLE-CICLOSPORINE
� Hansten’s & Horns
Le kétoconazole augmente les concentrationsplasmatiques de ciclosporine, péjorant ainsi lerisque de toxicité rénale:
Le kétoconazole inhibe le métabolisme (CYP3A4) etaugmente la biodisponibilité de la ciclosporine
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TEMPS DE LATENCETemps de latence depuis la découverte d’unenouvelle interaction médicamenteuse :
� Centre de consultation spécialisée: env 1 mois� Littérature: env. 1 an� Compendium: env. 2-3 ans� Livres de référence: env. 5 ans
L’information n’est pas figée...
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
SOURCES D’INFORMATIONGENERALES
� Livre de référenceHansten and Horn’s, Drug interactions, analysis andmanagement, Facts and comparisons, St. Louis, MO(mise à jour trimestrielle)
� Sur le netBIAM (Banque d’Information Automatisée sur leMédicament) http://www.biam2.org
DETECTION DESINTERACTIONS A
L’OFFICINE
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
QUESTION
� Comment valider une ordonnance?
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VALIDATION D’UNE ORDONNANCE
� Médicaments à marge thérapeutique étroite?� Inhibiteurs ou inducteurs?� Doses?� Monitoring thérapeutique ou clinique?� Traitement équilibré ou modifications?� Prescriptions par d’autres médecins?� Auto-médication?
CONCLUSIONS
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
CONCLUSIONS� Les interactions médicamenteuses constituent une
source majeure de problèmes cliniques� Une grande variabilité interindividuelle existe dans la
survenue des interactions, en particulierpharmacocinétiques
� La gestion des interactions nécessite une anticipation desrisques et une adaptation constante des traitements
� Le risque d’interaction augmente avec le nombre demédicaments prescrits, alors…
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LA PROCHAINE SEANCE...
� Présentation de la grandefamille des P450
Bonne fin de soirée...