Úvod

Primárna myelofibróza (PMF) patrí spolu s pravou poly-cytémiou (polycythaemia vera – PV) a esenciálnou trombo-cytémiou (ET) do kategórie tzv. Philadelphia-negatívnych myeloproliferatívnych ochorení (Ph-MPN).1 Je definovaná ako klonálna myeloproliferácia, charakterizovaná predo-všetkým proliferáciou megakaryocytov a granulocytov v kostnej dreni.2 Ide o chronické ochorenie kostnej drene, pri ktorom proliferácia abnormálneho typu kmeňových buniek v kostnej dreni vedie k fibróze, teda k nahradeniu kostnej drene kolagénovým spojivovým tkanivom. Tým po-stupne zaniká priestor pre normálnu krvotvorbu. Obnovuje sa mimodreňová krvotvorba v slezine a v pečeni.

Príčiny. MF je dôsledkom získaných mutácií, vznikajú-cich v hematopoetickej kmeňovej bunke, s následnou po-ruchou signalizácie v kľúčovej dráhe JAK/STAT a vznikom klonálnej myeloproliferácie a abnormálnej cytokínovej ex-presie.3 V patogenéze ochorenia hrá kľúčovú úlohu malíg-na transformácia kmeňovej hemopoetickej bunky, ktorá sa prevažne diferencuje na patologické, rýchlo sa rozpadáva-júce megakaryocyty.4 Tie uvoľňujú doštičkový rastový faktor a doštičkový faktor 4, ktoré stimulujú fibroblasty k tvorbe kolagénu, čo následne vedie k fibrotizácii kostnej drene.4

Klinický obraz. Príznaky ochorenia vyplývajú z fibrotic-kej prestavby kostnej drene s následnou poruchou hemo-poézy a vznikom extramedulárnej hemopoézy v slezine a pečeni. Myelofibróza sa manifestuje abnormálnym počtom krviniek (anémiou, trombocytopéniou alebo trombocytózou, leukocytózou alebo leukopéniou), leukoerytroblastovým obrazom v periférnej krvi, splenomegáliou a symptómami ochorenia (horúčky, únava, bolesti brucha, kachexia, ne-chutenstvo, pruritus, nočné potenie, bolesti kostí), ktoré sú spôsobené súčasným vplyvom splenomegálie a vysokej hladiny prozápalových cytokínov.5 Najčastejšie príčiny smrti sú infekcie, krvácanie, trombotické príhody, portálna hyper-tenzia a leukemická transformácia.6

Diagnostika. Základom diagnostiky je mikroskopické vyšetrenie náteru periférnej krvi. Na posúdenie krvotvorby je potrebné bioptické vyšetrenie kostnej drene.

Prognóza a liečba. PMF je vo svojich prejavoch a vývo-ji heterogénne ochorenie.2 Prognóza ochorenia je u jednot-livých pacientov veľmi rozdielna. Niektorí pacienti môžu žiť roky bez príznakov, u iných je však progresia veľmi rýchla

a postihnutí zomierajú o niekoľko mesiacov po zistení dia-gnózy. Na stanovenie a odhad prognózy sa používa medzi-národný prognostický skórovací systém (IPSS), respektíve Dynamic IPSS (DIPSS) + faktory, ktorý slúži ako nástroj na výber vhodného liečebného postupu.

Z liečebných možností sa pri myelofibróze používa konvenčná medikamentózna liečba (liečba anémie, hydro-xyurea, interferón-α, anaboliká, alkylačné látky), splenektó-mia, rádioterapia, alogénna transplantácia krvotvorných buniek alebo experimentálna liečba.2 Z nových liekov sú to

kazuistiky/klinická prax ❙

142 www.farmakoterapia.sk

MUDr. Kamil Diľ; MUDr. Beáta Pacanová; prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.*;

MUDr. Adriana Kafková, PhD.** ❙ Hematologicko-transfúziologické oddelenie, Vranovská nemocnica a.s., člen siete nemocníc spoločnosti Svet zdravia a.s., Vranov nad Topľou; *Lekárska fakulta

Univerzity Pavla Jozefa Šafárika, Košice; **Hematologická a transfúziologická ambulancia, HEMKO s.r.o., Košice

Lenalidomid u pacientky s primárnou myelofibrózou

obrázok 1 Normálna kostná dreň: normálna trilineárna hematopoéza, normálne megakaryocyty

obrázok 2 Včasná myelofibróza: hypercelulárna kostná dreň, atypické megakaryocyty

kazuistiky/klinická prax ❙

144 www.farmakoterapia.sk

inhibítory Janusových kináz JAK1/JAK2, ktorých hlavným predstaviteľom je ruxolitinib.

Osobitnou možnosťou liečby myelofibrózy je lenalido-mid. Ten síce v súčasnosti nie je schválený na liečbu myelo-fibrózy, avšak boli popísané viaceré klinické skúsenosti s lenalidomidom v liečbe myelofibrózy buď v monoterapii, alebo v kombinácii s prednizónom, interferónom alebo ru-xolitinibom.8–10

Popis prípadu

Uvádzame prípad pacientky narodenej v roku 1950. Prvýkrát bola vyšetrená v hematologickej ambulancii 19. 1. 2007 pre pancytopéniu. Anamnéza: pacientka udávala začiatok ochorenia asi pred 3 týždňami, kedy pre-konala infekciu dýchacích ciest s febrilitami, zároveň sa pridružili únava, slabosť a nechutenstvo. Fyzikálny nález: v rámci fyzikálneho vyšetrenia sa nezistila zjavná patológia, lymfatické uzliny, pečeň a slezina neboli hmatné. Vykona-né vyšetrenia: gastroenterologické vyšetrenie s negatív-nym gastroskopickým nálezom, ORL vyšetrenie potvrdilo chronickú tonzilitídu, gynekologickým vyšetrením bol ziste-ný myóm maternice, avšak nesuponovala sa možnosť gyne-kologickej genézy anémie.

Laboratórne parametre a ďalšie vyšetrenia

Vstupný hemogram: erytrocyty (Er) 2,99 x 1012/l, hemoglobín (Hb): 83 g/l, hematokrit (Htk) 27 %, leuko-cyty (Leu) 2,9 x 109/l, trombocyty (PLT) 108 x 109/l, anémia normocytová, normochrómna. Biochémia: základný skrí-ning v norme, ELFO + Ig v norme, Fe, vitamín B12, folát v norme. Erytropoetín: 520 IU/ml. Ultrasonografia ab-domenu: malá splenomegália (14 x 6 cm), ostatné v nor-me. Náter periférnej krvi: anizocytóza, poikilocytóza, polychromázia erytrocytov, ovalocyty, eliptocyty, makrocyty, dakryocyty, ojedinelé schistocyty a erytroblasty. V bielom rade myelomonocytoidné elementy. Punkcia a biopsia kostnej drene (25. 1. 2007): aspirát značne chudobný na bunky, vyslovené podozrenie na myelofibrózu. Histolo-gické vyšetrenie kostnej drene potvrdilo uvedenú diagnózu (25. 1. 2007): myeloproliferatívna neoplázia typu chro-nickej idiopatickej myelofibrózy (MPN typu CIMF)

s fibrózou stredného stupňa (MF-2), bez zmnoženia blastov (MUDr. Poliaková, Prešov). Opakovanými rebiopsia-mi kostnej drene v ďalšom období bola potvrdená diagnóza myelofibrózy v terminálnej fáze ochorenia, bez zmnoženia blastov. Genetické vyšetrenie: JAK2 pozitivita + trizómia 8.

Liečba

1. Erytropoetín (EPO). Pacientke bola podávaná dávka 30 000 jednotiek/týždeň. Liečba mala napriek vysokej hladine endogénneho erytropoetínu čiastočný účinok, udržiavala hladinu Hb v rozmedzí 90–100 g/l, a to až do decembra 2007. Vďaka EPO bola pacientka bez po-treby hemoterapie. V ďalšom priebehu nastala strata účinnosti liečby a anemizácia pacientky s potrebou transfúznej liečby (Hb pod 80 g/l)

2. Kortikoterapia. Prechodne po strate účinnosti EPO bol do liečby zavedený metylprednizolón, avšak táto liečba nebola účinná

3. Hemoterapia. Hlavnou liečebnou modalitou sa násled-ne stala substitučná liečba – transfúzna liečba, ktorá viedla k imunizácii pacientky (antierytrocytová protilátka anti-Cw)

4. Chelačná liečba. Ďalšou komplikáciou hemoterapie bolo preťaženie organizmu železom po transfúziách, preto bola pridaná chelačná liečba deferasiroxom.

5. Lenalidomid. Prípad sme konzultovali s Klinikou hema-tológie a onkohematológie Košice, ktorá schválila liečbu lenalidomidom. Terapia bola účinná, nastalo podstatné zmiernenie anémie (Hb 100–115 g/l, prechodne stúpla hladina Hb aj nad 120 g/l). Liečba bola zahájená 26. mája 2010 a trvala až do apríla 2013, kedy bola v dô-sledku off label indikácie prerušená.

6. Interferón. Po ukončení liečby lenalidomidom bol nasa-dený interferón. Táto liečba bola podávaná od mája 2013 do septembra 2013, v úvode v dávke 3 MU s. c. 3x týždenne, pre zhoršenie trombocytopénie bola dávka znížená na 3 MU s. c. 1x týždenne. Liečba sa preukázala ako neúčinná, u pacientky sa výrazne prehĺbila cytopénia s potrebou opakovanej hemoterapie, a preto od októbra 2013 bol na ministerskú výnimku opäť schválený lenali-domid. Pri liečbe lenalidomidom dochádza znovu k zlepšeniu hemogramu, i keď účinok liečby už nie je taký výrazný a pretrváva anemický syndróm stredne ťažkého stupňa (Hb v rozmedzí 80–90 g/l), pacientka je však nezávislá od transfúznej liečby, stabilizovaná. Inter-mitentne k liečbe pridávame dexametazón (DEX) v rôz-nom dávkovaní. Účinok liečby až na ojedinelé odchýlky pretrváva až do 4/2015, odkedy pozorujeme postupnú stratu účinnosti lenalidomidu s progresiou anemizácie s potrebou opakovanej hemoterapie a progresiou sple-nomegálie.

7. Ruxolitinib. Pre stratu účinnosti lenalidomidu bola vyko-naná zmena liečby od 14. 12. 2015.Vývoj hodnôt hemoglobínu a trombocytov počas liečby

lenalidomidom je znázornený na obrázku 4, leukocytov a neutrofilov na obrázku 5 a feritínu na obrázku 6. Z gra-fického znázornenia jasne vyplýva, že najlepší účinok lena-

obrázok 3 Pokročilá myelofibróza: fibrózne tkanivo brániace normálnej hematopoéze, atypické megakaryocyty

145

❙ kazuistiky/klinická prax

2016;6(2):77–160

lidomidu na hladinu hemoglobínu bol počas prvých 14 me-siacov liečby (od júna 2010 do septembra 2011), kedy sa hladina Hb udržiavala nad 100 g/l, ďalších 10 mesiacov sa darilo udržiavať Hb v rozmedzí 85–100 g/l a pacientka bola nezávislá od transfúznej liečby. Po dvoch rokoch liečby do-šlo v období od júla do augusta 2012 k prechodnému zhoršeniu stavu s potrebou hemoterapie, ďalších 7 mesia-cov až do prerušenia liečby lenalidomidom (apríl 2013) však bol stav stabilizovaný, bez potreby hemoterapie.

Po vysadení lenalidomidu v apríli 2013 došlo k výrazné-mu zhoršeniu stavu pacientky s ťažkou anemizáciou a po-trebou intenzívnej hemoterapie.

Po vrátení lenalidomidu do liečby v októbri 2013 sa opäť udržiavala hladina hemoglobínu 9 mesiacov (od de-cembra 2013 až do augusta 2014) na uspokojivých hodno-tách nad 80 g/l bez potreby transfúznej liečby. V období od augusta do októbra 2014 bola prechodne potrebná hemoterapia, ďalších 6 mesiacov (od októbra 2014 až do apríla 2015) sa však znovu udržiaval stabilizovaný stav s hladinou Hb nad 80 g/l.

Zaznamenali sme aj čiastočný priaznivý účinok pridania kortikosteroidov k liečbe, kedy sa u pacientky mierne zvýši-la hladina Hb. Ako optimálna sa nám javila kombinácia le-nalidomidu v dávke 10 mg obdeň a dexametazónu 30 mg 1x týždenne.

Od apríla 2015 sme pozorovali stratu účinnosti lenali-domidu s progresiou anemizácie, potrebou opakovanej hemoterapie a rozvojom splenomegálie, a to aj napriek zvýšeniu dávky lenalidomidu (striedavo 10 mg 2 dni, tretí deň pauza) a kortikosteroidov (20 mg 2x týždenne).

Liečba lenalidomidom bola teda účinná a viedla k stabilizácii hemogramu s nezávislosťou od transfúznej liečby takmer 4,5 roka, s dvoma prechodnými 2-mesač-nými obdobiami zhoršenia stavu pacientky s potrebou hemoterapie. Počas liečby došlo taktiež k miernej regre-sii splenomegálie.

Pacientka liečbu znášala veľmi dobre, napriek sprievod-nej neutropénii a trombocytopénii neboli prítomné závažné infekčné ani krvácavé komplikácie. Jediným vedľajším účin-kom boli hnačkovité stolice.

obrázok 4 Vývoj hladiny hemoglobínu a trombocytov u pacientky od začatia liečby lenalidomidom

obrázok 5 Vývoj počtu leukocytov a neutrofilov u pacientky od začatia liečby lenalidomidom

kazuistiky/klinická prax ❙

146 www.farmakoterapia.sk

Diskusia

Lenalidomid je účinný inhibítor mnohých prozápalových cytokínov, ako napr. tumor nekrotizujúceho faktora-α a interleukínu-6, vylučovaných aktivovanými monocytmi.9 Taktiež reguluje produkciu IL-2, interferónu-γ, IL-5 a IL-10 T-helper bunkami.9 Tieto účinky, spolu s účinnou antiangio-génnou aktivitou a zlepšeným bezpečnostným profilom v porovnaní s talidomidom, sú príčinou úspechu lenalido-midu v liečbe mnohopočetného myelómu a myelodysplas-tických syndrómov.9 Lenalidomid však taktiež preukázal signifikantnú účinnosť aj v štúdiách pacientov so sympto-matickou PMF. Okrem vplyvu na zmenšenie veľkosti sleziny mal aj významný účinok na zlepšenie erytropoézy, redukciu fibrózy kostnej drene či angiogenézy, čo sú nezávislé riziko-vé prognostické faktory pri PMF.9

V dvoch separátnych štúdiách s rovnakým dizajnom, v ktorých bol podávaný lenalidomid v monoterapii, dostá-valo spolu 68 pacientov lenalidomid 10 mg denne v 28-dňovom cykle (5 mg denne u pacientov s hladinou trombocytov menej ako 100 x 109/l).8 Odpoveď v zmysle zmiernenia anémie sa zaznamenala u 22 %, splenomegálie u 33 % a trombocytopénie u 50 % pacientov. V štúdii autorov Quintas-Cardama a spol. bola skúšaná kombinácia lenalidomid + prednizón, kde 40 pacientov dostávalo lena-lidomid 10 mg/deň (5 mg/deň, ak hladina trombocytov bola menej ako 100 x 109/l) 21 dní 28-dňového cyklu, v kombinácii s prednizónom 30 mg/deň per os počas prvé-ho cyklu, 15 mg/deň v druhom cykle a 15 mg každý druhý

deň v 3. cykle. U pacientov s preukázaným klinickým pro-spechom liečba pokračovala do progresie ochorenia. Cel-ková miera odpovedí (ORR) bola 30 % pre anémiu a 42 % pre splenomegáliu.9 Mesa a spol. použili u 48 pacientov s MF taktiež kombináciu lenalidomid a prednizón (v rovna-kej dávke ako v predchádzajúcej štúdii). Klinické zlepšenie bolo pozorované u 24 % pacientov, stabilná choroba u 69 % pacientov a u 7 % došlo k progresii ochorenia.10

V súlade s týmito údajmi dokázal lenalidomid účinnosť aj u našej pacientky v zmysle podstatného zlepšenia ané-mie so získaním nezávislosti od transfúznej liečby, ako aj v zmysle redukcie splenomegálie.

Podľa prognostického skórovacieho systému IPSS, resp. DIPSS + faktory, patrí naša pacientka do skupiny chorých s intermediárnym-2 rizikom s mediánom prežitia len 3–4 roky. Aj vďaka liečbe lenalidomidom však prežíva už 9 rokov od času stanovenia diagnózy, čo výrazne presahuje udávané priemerné prežívanie. Zostáva len dúfať, že nová liečba ruxolitinibom nadviaže na úspech lenalidomidu a pri-nesie pacientke prospech v ďalšom predĺžení celkového prežitia, ako aj zlepšení kvality života.

Záver

Na základe výsledkov klinických štúdií hodnotiacich účinnosť lenalidomidu v liečbe myelofibrózy a taktiež aj našej praktickej skúsenosti považujeme lenalidomid za vhodnú liečebnú možnosť u pacientov s myelofibrózou.

Literatúra

1 Mesa RA, Green A, Barosi G, et al. MPN-associated myelofibrosis (MPN-MF). Leuk Res 2011;35:12–3.

2 Hatalová A. Myelofibróza – posúdenie nových liečebných možností. Onkológia (Solen, Bratislava) 2012;7:328–32.

3 Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood 2011;117:3494−504 4 Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J, et al. Hematologie; Přehled

maligních hematologických nemocí. Praha: Grada Publishing, 2008.

5 Barosi G, Rosti V, Vannucchi AM. Therapeutic approaches in myelofibrosis. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1597−611.

6 Barbui T, Carrobio A, Cervantes F, et al. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk faktors. Blood 2010; 115:778−82.

7 Thiele J, Kvasnicka HM, Vardiman J, et al. Bone marrow histopathology in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders: a forgotten pearl. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19:413–37.

8 Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S, et al. Lenalidomid therapy in myelofibrosis vith myeloid metaplasia. Blood 2006;108:1158–64.

9 Quintas-Cardama A, Kantarijan HM, Manshouri T, et al. Lenalidomid plus prednisone results in durable clinical, histopathologic, and molecular responses in patients with myelofibrosis. J Clin Oncol 2009;27:4760–6.

10 Mesa RA, Yao X, Cripe LD, et al. Lenalidomide and prednisone for myelofibrosis: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) phase 2 trial E4903. Blood 2010;116:4436–8.

obrázok 6 Vývoj hladiny feritínu u pacientky