Referencia: Liu P.: Allopurinol treatment improves renal function in patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia: 3-year randomized parallel-controlled study. Clinical Endocrinology 2014,1-8 .

1 ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? SÍ La población de estudio: P: Diabéticos tipo 2 con hiperuricemia asintomática. (media edad =51 años y >50% llevan Insulina) tabla 1 La intervención realizada. I: Tratamiento con Alopurinol; inicialmente 100mg, durante 3

años (ajustan dosis con análisis mensual de ácido úrico para mantenerlo por debajo de 360 µmol/l.) C: Tratamientos convencionales ¿(Aspirina Chinese Guideline)?

Los resultados considerados. O: Mejora de la función renal Variables Primarias: Albuminuria en orina 24 h, Creatinina sérica,

Filtrado glomerular. Variables Secundarias: Lípidos en sangre Tensión arterial Resistencia a la insulina. Cambios en la incidencia de Nefropatía diabética y HTA

2 ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? SÍ

“176 patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia were selected, and was randomly divided into two groups for allopurinol or conventional treatments, respectively”

¿Se mantuvo oculta la secuencia de aleatorización? NO

“According to random number table, all selected patients were divided into the conventional and allopurinol treatment groups (Fig. 1)” Han utilizado la tabla de números aleatorios; más manipulable que una generación de secuencia hecha por una ordenador ajeno.

3 ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? SÍ, y también explican las pérdidas (fig 1)

¿El seguimiento fue completo? SÍ

¿Se interrumpió precozmente el estudio? NO

¿Se analizaron los pacientes en el grupo al que fueron aleatoriamente asignados? No queda muy claro leyendo el ensayo, aunque parece que sí, que no los cruzan.

No explican cómo obtienen los datos de la tabla 2. Es imposible saber si en los datos de las variables cuantitativas de la tabla 2 han incluido los datos de todos. Dicen que durante el estudio realizaron llamadas telefónicas y seguimiento ambulatorio. ¿Qué preguntan a los pacientes en las llamadas telefónicas?.Sí explican cómo obtienen algunos datos, glucemia en ayunas, glicosilada cada 2-3 meses, lípidos cada 2 meses, y toma de tensión arterial cada mes, ¿el resto de variables?

Preguntas de detalle:

4 ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal del estudio? Los pacientes. Al ser OPEN, NO

Los clínicos. Solo especifica que las enfermeras fueron “ciegas”, pero no habla de los médicos. “to prevent any observer bias at the time of measuring BP, the nurse in charge was prevented from knowing which patients were under treatment of allopurinol”

El personal del estudio. SÍ: “the above detected indexes were measured by an experienced technician, who was blinded to the study”

5 ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? SÍ (tabla 1) En términos de otros factores que pudieran tener efecto sobre el resultado: edad, sexo, etc.

“Intergroup comparison of baseline characteristicsThere were no statistically significant differences regarding age, gender and course of disease

between two treatment groups (P>0,05 for all). In addition, there were also no statistically significant differences in blood pressures, glycaemic control, blood lipid, uric acid, UAER, serum creatinine and GFR between two treatment groups (P>0,05 for all) (Table 1).

6 ¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de igual modo? SÍ

“Both groups of patients received diabetes education with diet control, low-purine diet and adequate exercise. For the majority of the patients, oral hypoglycaemic drugs combined with insulin therapy were

used for blood glucose control; for a small number of patients, oral hypoglycaemic drugs were administered to control the blood glucose within the target range. To treat abnormal blood lipids, statins were routinely used when total cholesterol (TC) level was >4,5 mmol/l and/or low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was>2,6 mmol/l. Aspirin application followed the 2007 and 2010 versions of Chinese Guideline of Type 2 Diabetes Prevention and Treatment. The two groups of patients had no statistically significant differences before and after the treatment in terms of enhanced glucose control, blood lipid regulation and aspirin application (P>0,05, Table 1)”

7 ¿Es muy grande el efecto del tratamiento? NOAlbuminuria en orina 24 h: diferencia de media grupo alopurinol 1,4 +/- 2,9 Creatinina sérica: diferencia de media grupo alopurinol -0,8 +/- 3,9Filtrado glomerular: diferencia de media grupo alopurinol -0,8 +/- 3,9

¿Qué resultados se midieron? Variables cuantitativas Los que aparecen en la tabla 2.Variables cualitativas dadas en porcentajes en la tabla 2 (smoking, drug use).Variables cualitativas dicotómicas: muestran resultados por protocolo y por IT (en el texto) Nuevos casos de Nefropatia DM2. No significativa Nuevos casos de HTA. No significativa

“Comparison of the incidence of DN and hypertension after treatment in two groupsThe PP analysis showed that the allopurinol group had four patients with new-onset DN (4.9%), which was less than that in the conventional therapy group (seven cases, 10.0%), despite a lack of significant difference (v2 = 1.476, P = 0.224). There were three patients with new-onset hypertension in the allopurinol group (3.7%), which also had a decreasing trend compared to data from the conventional group (six cases, 8.6%), despite a lack of significant difference (v2 = 1.636, P = 0.201) . All the lost cases in allopurinol and conventional therapy group were considered as progression to DN and hypertension. At the end of the test, telephone follow-ups showed that all excluded patients in allopurinol group did not progress to DN and hypertension. However, among 16 excluded patients, the conventional therapy group had three patients with new-onset DN and four patients with new-onset hypertension. Therefore, the ITT analysis showed that there were seven patients (8.0%) with new-onset DN and six patients (6.8%) with new-onset hypertension in the allopurinol group, which was less than that in the conventional therapy group [12 cases (13.6%) with DN and 12 cases (13.6%) with hypertension]), despite a lack of significant difference (v2 = 1.475, P = 0.225; v2 = 2.228, P = 0.136) . It indicated that the ITT analysis results were consistent with PP analysis”

Allopurinol

DN (Nefropatía diabética)

HTA (Hipertensión)

APP (Análisis por protocolo) 4 (4.9%) 3 (3.7%)

AIT (Análisis por intención de tratar) 7 (4+3) (8%) 6 (3+3) (6.8%)

AIT de Allopurinol: En la Figura 1 se apuntan como Lost to follow up (n=3) en este grupo. Por las llamadas saben que los otros 3 no tuvieron DN ni HTA. Asumen que los otros 3 sujetos que son Lost to follow up sí que tuvieron ambos. Así que pasan a tener 4+3=7 ND (i.e. 7/88). Lo mismo en HTA, se suman a los 3 de APP+3 lost-follow-up= 6/88.

Convencional

DN HTA

APP 7 (10%) 6 (8.6%)

AIT 12 (7+3+2) (13.6%) 12 (6+4+2) (13.6%)

AIT de Convencional: Sumando los nuevos casos que se conocieron por las llamadas telefónicas me salen 10/88 para DN y 10/88 para HTA. Añadiendo los n=2 sujetos que son lost-follow-up según la figura 1, entonces llegamos al 12/88 que ponen los autores.

1 1NNT: ----------------------: ----------------------- RAR Iₑ - I₀

Cáculo de NNT según APP:

1 1Para DN: ----------------------- = 20 Para HTA: ------------------------ = 25 7/70 - 4/82 6/70 - 3/82

Cálculo del NNT según AIT:

1 1Para DN: ------------------------- = 17,54 Para HTA: --------------------------- = 14´70 12/88 - 7/88 12/88 - 6/88

Efectos adversos: Pocos casos en número pero ¡OJO! con la alteración de la función hepática.

8 ¿Cuál es la precisión de este efecto? ¿Cuáles son sus intervalos de confianza? ¿Pueden ayudarnos estos resultados?

La precisión es mayor cuanto menor es el error aleatorio, que viene dado por los IC.Más precisión cuanto más estrecho sea el IC, y más sujetos se estudien.El IC deseado habitualmente se fija en el 95% que corresponde a alfa menos de 0,05

Tras tratamiento con alopurinol obtienen:Albuminuria en orina 24 h: 13,7 +/- 5,2 p 0,002Creatinina sérica: 74,8 +/- 11,5 p 0,075Filtrado glomerular: 89,3 +/- 17,8 p 0,178

9 ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local? ¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes?

Nuestros pacientes son más obesos, mayores, y con menos % de pacientes con tto combinado ADO+ Insulinas que los pacientes de este estudio.

10 ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica? En caso negativo, ¿en qué afecta eso a la decisión a tomar?

Al final de la discusión los autores muestran las limitaciones tan importantes del estudio. Ellos mismo dicen que hacen falta más estudios para llegar a tomar una decisión clínica.

“Several limitations of this study must be taken into account. Firstly, our study was limited by the open-label design and lack of a placebo control. Secondly, the results of this study needfuture trials with larger number of patients and longer follow-up period to verify whether such a strategy can provide durable benefits. Thirdly, allopurinol can cause severe allergic reaction.Although this side effect did not happen during the study, previous studies have shown that the detection of HLA-5801 might reduce the occurrence of severe allergic reaction caused by allo-purinol. Clearly, more studies are needed to evaluate the effects of effective serum uric acid control on renal function in patients with T2DM and asymptomatic HUA”

11 ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes? Es improbable que pueda deducirse del ensayo pero, ¿qué piensas tú al respecto? Aunque el Alopurinol disminuye significativamente la excreción de albúmina, todavía no hay datos suficientes que demuestren que disminuya la aparición de nuevos casos de Nefropatia diabética.

CONCLUSIÓN:Este ensayo clínico no permite afirmar que el Alopurinol evite la aparición de Nefropatía diabética en pacientes diabéticos tipo 2 sin enfermedad renal crónica.