1 Malattie Infettive Virali Malattie Infettive Batteriche AA 2006- 2007.
Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie...
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Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire?
Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive
Univ. Cattolica S. Cuore, RomaMalattie Infettive Universitarie, AOU, Siena
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Background
• I trattamenti più potenti e ad elevata barriera genetica dovrebbero determinare una riduzione delle resistenze
• Sempre meno pazienti in trattamento presentano viremie rilevabili
• Se la fonte primaria delle resistenze (i pazienti in fallimento con resistenze) viene ad esaurirsi, le resistenze dovrebbero scemare
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Prevalence of HIV resistance at several classes: all ARV-treated individuals (ARCA db; n=4,887)
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1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
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Resistance NRTI
Resistance NNRTI
Resistance PI
Resistance any class
Multidrug resistance
Non B subtypes
n= 395 362 490 488 760 974 829 224Di Giambenedetto et al. Antivir Ther 2009
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1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
pe
rce
nt
of
pa
tien
ts
Resistance NRTI
Resistance NNRTI
Resistance PI
Resistance any class
Multidrug resistance
Non B subtypes
Di Giambenedetto et al. Antivir Ther 2009 n= 52 52 64 68 126 163 116 26
Prevalence of HIV resistance at several classes: in first line cART failures (ARCA db; n=717)
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Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Surveillance of the Epidemiology of Emergent HIV drug Resistance in Europe (SEHERE) (n=20763)
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Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Resistance to Drug Classes per Calendar Year
00.10.20.30.40.50.60.70.8
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
NRTI NNRTI PI_major
n= 365 839 1620 2027 2199 2306 2591 2731 2581 1900 1274 325
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Prevalence of different non-B subtypes by calendar year
0
2
4
6
8
10
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199719981999200020012002200320042005200620072008
%
02_AG14_BG29_BFA1CDGOther
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
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Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
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Prevalence of type 1 TAMs over calendar years
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
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Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Prevalence of other NRTI-RMover calendar years
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Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Prevalence of NNRTI-RMover calendar years
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Prevalence of selected major PI-RMover calendar years
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
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Di Giambenedetto S et al. CROI 2010
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Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy (n=1690)
Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009
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Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy: subtype B only
Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009
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Decline in transmitted HIV-1 drug resistance in the UK
UK Collaborative Group on HIV Drug Resistance, AIDS 2007
All patients (n = 4454)
Acutely infected (n = 316)
NRTI
NNRTI
PI
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Resistance can be transmitted from one individual to another
• Drug resistant virus is prevalent in primary infection and the transmission of resistant virus from individuals who have failed antiretroviral therapy is well documented
– Reviewed by Tang JW & Pillay D. J Clin Virol 2004; 30:1–10
• Transmitted resistant virus persists for long periods of time
– Pao D, et al. JAIDS 2004; 37:1570–1573– Little S, et al. Antirvir Ther 2003; 8:S129– Brenner B et al. AIDS. 2004; 18:1653–1660
• Resistant virus can be ‘re-transmitted’ from one treatment-naive individual to another
– Taylor S et al. AIDS Res & Hum Retroviruses 2003; 19:353–361– DeMendoza et al. Clin Inf Dis 2005; 41;1350–1354
‘Transmission chains’ could generate an undetected epidemic of infection with drug resistant virus
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How much does transmitted DR depend from emerging DR?
TDREDR
TDRTDR
EDR
Probabilità di trasmissione di DR:-efficienza intrinseca-carica virale-frequenza e modalità di esposizione
Probabilità di trasmissione di DR:>per mutazioni ad alta fitness>da pazienti off-therapy >in pazienti a diagnosi ignota>a pazienti non in terapia
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Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442)
resistance class0
1
2
3
4
5
6
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8
9
10
any RNRTI RNNRTI R maj PI R
Perc
ent r
esis
tant
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Assessment dei cluster tramite analisi filogenetica bayesiana
Branch lengths expressed in nt substitutions per site
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Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442)
• ML con 100 bootstrap runs:– 44 cluster identificati (mediana 2 pazienti: range 2-7)– 112/442 sequenze (25.3%) in cluster di naive– 7/44 cluster (15.9%) contengono resistenze– 13/41 (31.7%) sequenze con resistenze sono in cluster– 99/401 (24.7%) sequenze senza resistenze sono in
cluster
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Cluster con sequenze discordanti riguardo le resistenze
• 7 cluster con resistenze:– 3 concordanti (tutte le sequenze con
resistenze)– 4 discordanti (alcune sequenze con
resistenze, altre senza)
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Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster
EDR
TDR
noRPaziente 1
Paziente 2
Trattamento e fallimento
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Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster
TDR
noRPaziente 1
Paziente 2
-Resistenze non rilevabili (quasispecie minoritarie)
-Resistenze non trasmesse (minore fitness virale, bottleneck)
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Studi futuri per comprendere il fenomeno dei cluster discordanti
• Ampliamento del campione• Dinamica temporale?• Studio della direzionalità delle trasmissioni• Necessità di studio di sequenze longitudinali
![Page 26: Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062620/551b017b5503462e578b522a/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062620/551b017b5503462e578b522a/html5/thumbnails/27.jpg)
De Luca A Curr Op HIV AIDS 2009, in press
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Conclusions: is HIV drug resistance disappearing?
• Improved treatments and more active new agents are reducing EDR
• There are reports of reduced TDR• Nonetheless, TDR is continuously fuelled by
treatment naive individuals with at risk behaviors
• The entity of TDR derived from treated and from naive patients requires clarification
![Page 29: Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062620/551b017b5503462e578b522a/html5/thumbnails/29.jpg)
Conclusions: is HIV drug resistance disappearing?
• Interventions towards naive individuals:– Earlier diagnosis– Behavioral changes– Treatment
may significantly reduce TDR• In the future there might be a further reduction of EDR and
TDR, but DR disappearance probably a dream:
– EDR and TDR in low-middle income countries– Durability of current regimens
• Will depend on wise and rationale usage/sequencing• No big news at the horizon
![Page 30: Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062620/551b017b5503462e578b522a/html5/thumbnails/30.jpg)
Acknowledgements
![Page 31: Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062620/551b017b5503462e578b522a/html5/thumbnails/31.jpg)
Acknowledgements• D Dunn, D Pillay, C Sabin UK-HIVDR and CHIC• R Camacho, Lisbon• M Ciccozzi, A Lo Presti, ISS, Roma, Italy• P Sloot, Univ. of Amsterdam, the Netherlands• ARCA: M Zazzi, C Balotta• Euresist: ARCA, AREVIR (R Kaiser), Karolinska (A. Sonnerborg) • Virolab: FP6 INFSO-IST-027446 (C Torti, D vd Vjver, AM Vandamme) • Computing Real-World Phenomena with Dynamically Changing
Complex Networks (DYNANETS): FP7-233847• Collaborative HIV and Anti-HIV Drug Resistance Network (CHAIN):
FP7 HEALTH-2007-B -223131
![Page 32: Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062620/551b017b5503462e578b522a/html5/thumbnails/32.jpg)
Special acknowledgements
Iuri Fanti, B.Eng.CS Mattia Prosperi, PhD