Behzad Poopak, DCLS PhD [email protected] Payvand Clinical Specialty Lab.
Le polymorphisme et ses conséquences dans lindustrie pharmaceutique Mémoire présenté par Martine...
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Le polymorphisme et ses conséquences dans l’industrie pharmaceutique
Mémoire présentépar
Martine DITSAMBOUBehzad KARAMI
Jury:V. PIMIENTA U.P.S.,P. EYRAND U.P.S., M. GOUYGOU U.P.S.,O. DIALLO U.P.S.
Université Paul Sabatier 118 Route de Narbonne F-31062 Toulouse cedex 04
UNIVERSITE PAUL SABATIER – TOULOUSE IIIU.F.R de Physique, Chimie, Automatique
Année: 2005-2006
CristallisationCristallisation
L'Abbé René Just Haüy, Au XVIIIe, brise un cristal de calcite et obtient des petits cristaux ayant toujours la même forme géométrique.
La cristallisation est un changement d’état : il s’agit du passage d’un corps fondu (liquide), en solution (liquide) ou gazeux à l’état solide.
• « Les sept systèmes cristallins » ; URL : http://www.chez.com/pgosse/gem/crist.htm (Des. 2005)
Toutes les structures cristallines des polymorphes proviennent de l’empilement de
7 solides élémentaires.
PolymorphismePolymorphisme
• URL: http://www.accelrys.com/materials/crystals/ (© 2001-2005 Accelrys Software Inc.)
• Le polymorphisme est défini comme la possibilité qu’ont certaines molécules d’exister
sous au moins deux structures cristallines distinctes (McCrone 1965 ).
• Gosselin, P. M.; Thibert , R.; Preda , M.; McMullen, J.N. International Journal of Pharmaceutics. 2003. 252, 225–233
• Martin Heinrich Klaproth en 1788 à propos du carbonate de calcium CaCO3 qui cristallise
sous trois formes différentes.
• plus d’un tiers des composés présentent du polymorphisme.
• plus de 80% des molécules de principe actif dans le domaine pharmaceutique!
s : molécule de solvant
ssssssssssssssssssss
Solvates
Solvates désolvatés
Solide amorphe
Isomorphes
3
2
Polymorphes vrais
les formes 1 et 2 diffèrent par l’empilement ; les formes 1 et 3 diffèrent par la conformation moléculaire
: molécule organique b: même molécule organique mais de conformation différente
• Teychené, S. « Maîtrise du Polymorphisme dans les Procédés de Cristallisation de Produits d’Intérêts Pharmaceutiques », Doctorat de l’institut national polytechnique de Toulouse, (Génie
des Procédés et de l’environnement), 2004
Les différents paramètres mis en jeux:
Nucléation spontanée
Zone métastable
Sol
ubili
lité
Température
Con
cent
ratio
n
Différents polymorphes:
• La solubilité
• Sursaturation – métastabilité
• La nucléation• solvants, additifs, pH... peuvent orienter
la cristallisation vers certaines formes polymorphes
• différences de propriétés physico chimiques
• différences au niveau de la bio disponibilité, stabilité....
• Krahn, F. U.; Mielck J. B.; International Journal of Pharmaceutics 1989. 53(1), 25-34
La stabilité des polymorphesLa stabilité des polymorphes
• Toscani, S. Thermochimica Acta. 1998, 321, 73-79
Evolution de l’enthalpie libre G et de l’enthalpie H (à pression constante) en fonction de la
température T, pour un système constitué de deux polymorphes.
monotrope
Sol
ubili
té
Température
énantiotropes
Sol
ubili
té
ITt
Le cas de l’éflucimibeLe cas de l’éflucimibe
• Ribet, JP ; Pena, R ; Chauvet, A ; Patoiseau, J.F. ; Autin, J.M. ; Segonds, R ; Basquin, M ; Autret, J.M. ; Pub. Med. 2002, 60(3), 177-86.
O
NH
OH
S
• L’éflucimibe est un puissant inhibiteur d’ACAT (enzyme acyl-coenzyme A cholestérol O-acyl-
transférase).
• Analyses IR, RMN• Microscopie électronique • Rayons X et Calorimétrie
différentielle à balayage (DSC)
• Enzyme impliquée dans l’absorption intestinale du cholestérol.
• Cette molécule présente deux polymorphes A et B détectés à l’aide de différentes méthodes d’analyse.
A B
Profils thermiques de A et B
Photographies de la microscopie électronique à balayage des formes A et B
A B
Le cas de la carbamazepineLe cas de la carbamazepine
N
O NH2
• S. Raw, Andre ; Furness, M. Scott ; S.Gill, Devinder ; C. Adams , Richard ; Holcombe Jr, Franc.O ; Yu, Lawrance X. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56, 397-414
Appareillage solution supercritique d'expansion rapide (RESS)
La carbamazepine:• Anticonvulsif
• quatre polymorphes (I_IV) différents et une forme de dihydrate
• United States Pharmacopeia (USP) stipule l'utilisation du polymorphe III (-forme) dans les formulations pharmaceutiques
• Caractérisation par RX
Radiographie de poudre RX:
[a] non-traité de USP (III),
[b] USP par la méthode de RESS, P= 170 bar, T d'extraction de 35 °C et à
T d'expansion de 75 °C (III)
[c] méthode de RESS à 170 bar, T d'extraction de 55 °C et T d'expansion
de 75 °C (mélange de II et III).
• Calorimétrie différentielle à balayage (DSC)
• Bettini, R. ; Bonassi, L. ; Castoro, V. ; Rossi, A. ; Zema, L. ; Gazzaniga, A. ; Giordano, F. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 13 ,281–286
Photomicrographes produits par microscopie électronique à balayage
Forme III: morphologie prismatique et petite taille des particules,
méthode RESS
Forme II: morphologie prismatique ovale, méthode RESS
Forme IV:morphologie aiguille,méthode RESS: P=240 bar
morphologie prismatique du produit de départ non-traité de carbamazepine
• Yumiko Kobayashi, a ; Shusei Ito, a ; Shigeru Itai, a ; Keiji Yamamoto, b. Japan International Journal of Pharmaceutics. 2000,193, 137–146
ConclusionConclusion
• chaque polymorphe possède des propriétés physico-chimiques différentes à l’origine de l’efficacité ou non du futur médicament
• pour la carbamazepine, La forme polymorphe III (méthode RESS) correspond à la forme appropriée pour l’utilisation pharmaceutique
• Quant à l’éflucimibe, aucune des méthodes d’analyses utilisées ne permet, pour le moment, de dire quelle forme exacte serait appropriée pour son utilisation
dans l’industrie pharmaceutique.