LE (MALATTIE) NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE … · MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE PHILADELPHIA-negative...
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LE (MALATTIE) NEOPLASIE
MIELOPROLIFERATIVE
CRONICHE
PHILADELPHIA-negative
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Sono malattie clonali derivate dalla
trasformazione di una cellula progenitrice
emopoietica pluripotente che, avendo
conservato una pressochè normale capacità
differenziativa, acquisce un vantaggio ed una
indipendenza proliferativa, esprimendosi con
un aumento preferenziale di una o più o tutte
le linee emopoietiche mieloidi
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Emopoiesi policlonale Emopoiesi monoclonale
XA
XA XB ZIGOTE
XA XB XA XB EMBRIONE XA XB
XA XB XA XB XA XB
Lyonizzazione
XA XA
XB XB
XA
XA
Cellula uovo Spermatozoo XB
Predominanza “clonale” vs normale emopoiesi policlonale
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Emopoiesi
B linfociti
T linfociti
NK
DC
Granulociti
Macrofagi
Piastrine
Emazie
Staminali
Progenitori
MEP
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THE 2008 WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC
MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS – I
3.1 Chronic myelogenous leukemia (CML) Philadelphia [t(9;22)] pos
3.2 Polycythemia vera (PV)
3.3 Essential thrombocythemia (ET)
3.4 Primary myelofibrosis (PMF)
3.5 Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
3.6 Chronic eosinophilic leukemia (CEL), not otherwise classified
3.7 Hypereosinophilic syndrome (HES)
3.8 Mast cell disease (MCD)
3.9 MPN, unclassifiable (MPN-u)
“forme classiche”
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Policitemia vera
Trombocitemia essenziale
Mielofibrosi [Primaria]
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
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Myeloproliferative Neoplasms
CML “Classical” CNL
CEL-NOS
Mastocytosis
MPN-u
Polycythemia Vera
Essential Thrombocythemia
Primary Myelofibrosis
BCR-ABL1
JAK2V617F
>95%
70%
60%
JAK2 ex12
MPLW515L/K
3-8%
Reviewed in Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91
Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91
JAK2 signalling
8 Prof AM Vannucchi-AA2011-12
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JAK2 V617F and JAK2 exon 12 mutations
James et al. Nature 2005; 434: 1144
Baxter et al. Lancet 2005; 365: 9464
Levine et al. Cancer Cell 2005; 7:387
Kralovics et al. NEJM. 2005: 352:1779
Scott et al. NEJM. 2007; 356:.459.
0
20
40
60
80
100
JA
K2
V617F
all
ele
bu
rde
n (
%)
PV ET PMF PPV/ET
MF
UPD at 9p24
PV
ET
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MPL W515 mutations
Chalignè et al. Leukemia 2008; 22: 1557
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Mutant JAK2 or MPL induce cytokine-independent
cell proliferation
V617F V617F
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V617F (7 mo) Control
Zaleska et al. PlosOne. 2006; 1:e18
Scott et al. NEJM 2007; 3526; 459
JA
K2
V6
17
F
JA
K2
K5
39
L
MP
L W
51
5L
A myeloproliferative disorder is induced in vivo
by mutant JAK2 or MPL
Pikman et al. PlosOne. 2006; 3:e270
Geron et al. Cancer Cell 2008; 13:321
Prof AM Vannucchi-AA2011-12 13
MPN families and Germline Genetics
Bellané-Chantelot C, Blood 2006; 108:346
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Increased risks of PV, ET and PMF among 24,577 first-
degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative
neoplasms in Sweden
Landgren O, Blood 2008, 112:2199
Proband
Any MPN PV ET PMF
Any 5.6 5.7 7.4 0.9
PV 4.9 6.0 5.4 N.A
ET 6.8 5.4 8.0 4.0
MF 2.7 NA NA NA
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Germline genetics at the JAK2 locus
Landgren et al. Blood 2008; 112:2199
Jones et al. Nat Genet 2009; 41:446
Kilpivara et al. Nat Genet. 2009; 41:455
Olcaydu et al. Nat Genet. 2009; 41:450
Olcaydu et al. Leukemia 2009; e-published before print
Germline JAK2 haplotype 46/1 or GGCC accounts for 50% of risk in first-degree relatives
based on a calculated RR of 5.7%, but cannot account alone for familial MPNs nor does
it explain the phenotypic diversity of JAK2 V617Fmut MPNs
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Mutations in TET2
Location of mutation (No) : FRAMESHIFT, NONSENSE AND MISSENSE MUTATIONS
28 1 0 7 8 0 3 7 26
Abdel-Wahab et al. Blood 2009; 114:144
Tefferi et al. Leukemia 2009; 23:900
Tefferi et al. Leukemia 2009; 23:905
Tefferi et al. Leukemia 2009; 23:1343
Prevalence
MPN 7.6-13%
MDS/MPN 58%
SM 29%
CMML 20-42%
MDS 19-26%
AML 12-32% (sAML)
Familial MPN 20% (n=61, 42
fam)
TET2 mutations can be monoallelic or biallelic, suggesting loss of function as the
mechanism and supporting its role as a tumor suppressor gene
Delhommeau et al. NEJM 2009; 22: 2289 Jankowska et al.
Blood 2009; 113:604
Langemejier et al. Nat Genet 2009; 41:838
Saint-Martin et al. Blood 2009; 114:1628
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Genome-wide SNP analysis of aUPD discovered
CBL mutations at 11q
Grand et al. Blood. 2009; 113: 6182
Found in 6% of MF (n=53) and none of 74 PV (n=74) or ET (n=24) pts;
13% of CMML (n=78) and 8% of atypical CML (n=152) pts
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POLICITEMIA
VERA
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ERITROCITOSI
VERA APPARENTE (assoluta) (relativa)
• ERITROCITOSI PRIMARIA
Congenita
Acquisita (=PV)
ERITROCITOSI SECONDARIA
Da secrezione appropriata di
Epo
Da secrezione inappropriata
di Epo
Massa E AUMENTATA Massa E NORMALE
• EMOCONCENTRAZIONE
secondaria a disidratazione:
diarrea, sudorazione profusa,
vomito, diuretici, etanolo)
• IPERTENSIONE
• PRE-ECLAMPSIA
• FEOCROMOCITOMA
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ERITROCITOSI SECONDARIA
DA SECREZIONE APPROPRIATA DI ERITROPOIETINA
• Congenite:
– Emoglobine ad alta affinità O2 (aut. dominanti)
– Metemoglobinemia ereditaria
– Deficit di 2,3-DPG (aut. recessiva)
• Acquisite:
– Anomalie cardiovascolari con shunt destro-sinistro
– Anomalie dei vasi polmonari
– Soggiorno a grandi altezze
– Malattie polmonari croniche (BPCO, enfisema, fibrotorace,...)
– S. della ipoventilazione incluse le apnee notturne
– Cardiopatie acquisite con scompenso cronico
– Carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori)
– Alterazioni neurologiche (disfunzioni centri respiratori)
– HbM (farmaci, tossici)
– Cobalto
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DA SECREZIONE INAPPROPRIATA DI ERITROPOIETINA • Congenite:
– Forma Cuvash ed altre da mutazioni del gene VHL (aut. recessiva)
• Acquisite:
– Cisti renali (rene policistico)
– Leiomioma uterino
– Feocromocitoma
– Carcinoma renale
– Meningioma
– Carcinoma epatocellulare
– Carcinoma renale, polmonare, ovarico
– Emangioblastoma cerebellare
• Altre:
– Dopo trapianto di rene
– Doping con Epo
– Trattamento con androgeni
ERITROCITOSI SECONDARIA
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Polycythemia vera
Major
criteria
1. Hgb > 18.5 g/dL (men) or > 16.5 g/dL (women)
or Hgb or Hct > 99th percentile of reference range for age,
sex, or altitude of residence
or Hgb > 17 g/dL (men) or > 15 g/dL (women) if associated
with a sustained increase of 2 g/dL from baseline that can not
be attributed to correction of iron deficiency
or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted
value
2. Presence of JAK2V617F or similar mutation
Minor
criteria
1. BM trilineage myeloproliferation
2. Subnormal serum Epo level
3. EEC growth
Diagnostic
combinations
Both major criteria +1 minor criterion
or
First major criterion + 2 minor criteria
WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA
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TROMBOCITEMIA
ESSENZIALE
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TROMBOCITOSI: limite superiore normale delle piastrine 400x109/L
SPURIA
Crioglobuline
Batteriemie
Blasti leucemici
Eritroblasti
VERA
Primitiva
Secondaria (o reattiva)
da produzione
da alterata distribuzione
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Kaushansky K. N Engl J Med 2006;354:2034-2045
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CAUSE DI TROMBOCITOSI REATTIVA
• Anemia Fe-carenziale
• Anemie emolitiche
• Post-emorragiche
• In corso di malattie
infiammatorie croniche
• Collagenopatie
• Neoplasie
• Infezioni
• Correzione di carenza di
vit. B12/ ac folico
• Dopo interventi chirurgici
• Forme “rebound”
• Dopo abuso di etanolo
• Malattie renali croniche
• Post-splenectomia /
agenesia splenica
• Sforzo fisico intenso
• Adrenalina
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Essential Thrombocythemia
Major
criteria
1. Platelet count ≥ 450 x 109/L
2. Megakaryocyte proliferation with large and mature
morphology. No or little granulocyte or erythroid
proliferation.
3. Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS
or other myeloid neoplasm
4. Demonstration of JAK2V617F or other clonal
marker
or no evidence of reactive thrombocytosis
Minor
criteria
Diagnostic
combinations All four criteria must be met
WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA
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ASPETTI CLINICI
POLICITEMIA VERA
E
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
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Come si presenta un soggetto con PV ?
• “Per caso” (esame di routine)
alterazione dei parametri ematologici (eritrocitosi, leucocitosi, piastrinosi, aumento della LDH, ipoferritinemia)
• Esame obiettivo: Rubeosico, iniezione congiuntivale, iperteso, epato/splenomegalia da moderata a discreta
• Con sintomi “minori”
– Eritromelalgia, prurito, gastrite, parestesie, cefalea, acufeni, disturbi visus, astenia, perdita peso, sintomi da iperuricemia
• Con sintomi “maggiori”
– Trombosi (arteriose, venose profonde, SNC, vasi retinici, S. Budd-Chiari, vasi mesenterici)
– Emorragie
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Proliferazione abnorme del clone megacariocitario con
progenitori della linea megacariocitaria in circolo
e/o crescita spontanea in vitro
Anomalie di laboratorio: piastrinosi, leucocitosi,
assente/moderato aumento LDH.
Esame obiettivo: indifferente, modesta splenomegalia
Sintomatologia:
Asintomatica (>2/3 dei casi)
Manifestazioni emorragiche ( 5%)
Manifestazioni trombotiche ( 15%)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
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CAUSE DI MORTE PIÙ FREQUENTI NELLA
PV
• Trombotiche (arteriose-IMA; venose-
cerebrali,emboliche, splancniche)
• Emorragiche (gastrointestinali, cerebrali)
• Evoluzione in mielofibrosi
• Evoluzione in leucosi mieloide acuta
• Neoplasie secondarie (mammella, colon,
polmone)
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MIELOFIBROSI
= aumento della componente fibrosa
del midollo osseo
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MIELOFIBROSI
• Forma primitiva
• Mielofibrosi post-policitemica
• Mielofibrosi Post-trombocitemica
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Mielofibrosi primaria
Neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata
da marcate alterazioni fibrose dello stroma
midollare, fino ad quadro di fibrosi serrata,
eventualmente accompagnata da osteosclerosi,
con emopoiesi in sedi eterotope, aumento dei
progenitori emopoietici circolanti, con presenza
di elementi mieloidi, eritroidi, e megacariocitari
immaturi e di progenitori in circolo
(=leucoeritroblastosi).
Prof AM Vannucchi-AA2011-12 37
Cervantes, F. et al. Blood 2009;113:2895-2901
OS= 69 months (95% CI 61-76)
N=1,054
Survival in Primary Myelofibrosis
PMF: sotto il profilo istopatologico, un disordine della serie mieloide e
megacariocitaria con associata fibrosi
38 Prof AM Vannucchi-AA2011-12
Fibrosi
Collagenizzazione
Osteosclerosi
Angiogenesi
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Prof AM Vannucchi-AA2011-12 41
SINTOMI E SEGNI
• Asintomatico
• Astenia
• Febbricola
• Sintomi da ingombro
addominale splenico
• Perdita peso
• Sudorazioni notturne
• Nefropatia uratica
• Artrite gottosa
• Pallore
• Petecchie/ecchimosi
• Splenomegalia
• Epatomegalia
• Edemi periferici
• Ittero
• Ipertensione portale,
ascite
• Ipertensione polmonare
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• Cachessia
•Epatosplenomegalia in
PMF
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PMF: Reperti di laboratorio
• Anemia (da eritropoiesi inefficace; emolisi; da emorragie gastrointestinali e da varici; emodiluizione)
• Piastrinopenia/piastrinosi, con difetti funzionali
• Leucocitosi/leucopenia; PAL normale/alta
• Leucoeritroblastosi periferica con dacriociti
• Aumento di cellule CD34+ e progenitori in circolo
• Aspirato midollare “punctio sicca”
• Iperplasia megacariocitaria, fibrosi, osteosclerosi
• Alterazioni cariotipo (40%)
• Anomalie immunologiche
• Presenza della mutazione JAK2V617F (50-70% casi)
• Presenza della mutazione MPL W515L/K (5-8% casi)
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Leucoeritroblastosi in PMF
Prof AM Vannucchi-AA2011-12 45
Il numero di cellule CD34+ nel sangue periferico è aumentato nei soggetti con
mielofibrosi (valore soglia >15x106/L), e con valori >300x106/L si accompagna ad un
aumento del rischio di evoluzione leucemica
Prof AM Vannucchi-AA2011-12 46
Primary myelofibrosis
Major
criteria 1. Megakaryocyte proliferation and atypia accompanied by either
reticulin and/or collagen fibrosis,
or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocyte
changes must be accompanied by increased marrow cellularity,
granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e.
pre-fibrotic PMF)
2. Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid
neoplasm
3. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker
or no evidence of reactive marrow fibrosis
Minor
criteria
1. Leukoerythroblastosis
2. Increased serum LDH
3. Anemia
4. Palpable splenomegaly
Diagnostic
combinations All three major criteria + two minor criteria
WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA
Prof AM Vannucchi-AA2011-12 47
OPZIONI TERAPEUTICHE NELLA IMF
• TERAPIA CONVENZIONALE
– Anemia (androgeni, corticosteroidi, talidomide, lenalidomide, pomalidomide)
– Leucocitosi, piastrinosi (Idrossiurea o altri chemioterapici)
– Sintomi da ingombro splenico (splenectomia, radioterapia, chemioterapia)
– Emopoiesi extramidollare (Rx terapia, resezione masse eterotope)
• TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI
• NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
– Farmaci inibitori della via di JAK2
Prof AM Vannucchi-AA2011-12 48 Courtesy of S. Verstovsek, 2009