Le lesioni del sistema nervoso centrale ad insorgenza pre ...

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Le lesioni del sistema nervoso centrale ad insorgenza pre e perinatale: aspetti clinici e rapporti col trauma di parto

Dr. Giuseppe Gobbi*

INTRODUZIONE Si ritiene utile dedicare alcune righe introduttive ad una puntualizzazione

terminologica ed al chiarimento di alcuni concetti base in neuropsichiatria infantile. Innanzitutto occorre ricordare che per periodo perinatale si intende quella fascia di

tempo che va dall'inizio del parto fino alla fine del periodo neonatale, che per convenzione è stato stabilito al 28° giorno di vita. In questa fascia di tempo, quindi, rientra anche il periodo intrapartum.

La separazione tra patologia prenatale e perinatale è arbitraria, in quanto i fattori prenatali, quali il ritardo di crescita intrauterina, l'ipossia prenatale di qualsiasi origine e la nascita pretermine, giocano un ruolo fondamentale nella comparsa di una qualsiasi patologia perinatale poiché lo stato preesistente del cervello e di tutto l'organismo è il maggiore fattore di risposta del sistema nervoso centrale allo stress della nascita e dell'adattamento alla vita extrauterina. I fattori prenatali, quindi, condizionano profondamente la comparsa e la prognosi delle patologie perinatali.

Col termine generico di danno neurologico cerebrale si intende una qualsiasi lesione cerebrale congenita o acquisita, inclusa la patologia malformativa, indipendentemente dalla presenza o meno di segni o sintomi neurologici clinici. Le cause pre, peri e post natali del danno neurologico cerebrale sono riportate nella tabella 1. Questo concetto ne introduce subito un altro. Non vi è necessariamente correlazione tra entità del danno anatomico ed entità del danno clinico funzionale. Ai limiti estremi, ciò significa che in presenza di un danno anatomicamente dimostrabile, può esservi assenza di danno di funzione e viceversa. Questo non contrasta, ovviamente, col dato tradizionalmente noto

Tab.1 - CAUSE DI DANNO NEUROLOGICO CEREBRALE CAUSE PRENATALI - Malattie virali (Citomegalovirus, rosolia, herpes simplex, varicella-zoster, HIV, lue) - Malattie parassitarie (Toxoplasma) - Disgenetiche/malformative (Lissencefalia, micropoligiria, poroencefalia, ecc.) - Idrocefalo congenito (primitivo o secondario) - Patologia vascolare (Ischemia diffusa o focale, ipossia fetale, collasso vascolare acuto, anemia cronica fetale) - Metabolico/degenerative - Immunologiche - Stati tossici cronici materni (tossicodipendenza, alcolismo, farmaci) - Patologia placentare (minaccia d’aborto, impianto anomalo e/o insufficienza placentare) - Alterazioni del metabolismo materno (Diabete, ipertensione, arteriosa, gestosi, nefropatia, cardiopatia, epatopatia, ecc.)- Ritardo di accrescimento intrauterino

* Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile Presidio Ospedaliero Bellaria – Maggiore, Bologna.

Tagete n. 2-2001Ed. Acomep

CAUSE PERINATALI - Condizione pretermine, dismaturità - Anossia cerebrale immediatamente prima o durante il parto (encefalopatia anossico-ischemica) - Emorragia cerebrale (intraventricolare, intraparenchimale, subdurale) - Trauma cranio-encefalico conseguente a manovre ostetriche improprie - Tossico metabolica (ipoglicemia, ipocalcemia, Encefalopatia bilirubinica) - Infezioni (meningite, encefalite, ascesso) CAUSE POSTNATALI (primi due anni di vita) - Infezioni (Meningite, Encefalite) - Patologie cerebrali acute ischemiche e/o emorragiche - Malformazione vascolare - Malattie metaboliche - Encefalopatia bilirubinica - Cardiopatia congenita - Stato di male epilettico, Sindrome HH - Idrocefalo - Trauma cranico - Tumori

che ritiene la Paralisi Cerebrale Infantile ed il Ritardo Mentale gli esiti più temuti di un danno al sistema nervoso centrale verificatosi in epoca prenatale o perinatale, ma vuole solo chiarire che in quest'epoca della vita possono prodursi lesioni cerebrali che possono al limite essere anche clinicamente silenti.

Il termine di Paralisi Cerebrale Infantile (PCI) definisce una turba persistente, ma non immutabile, della postura e del movimento, dovuta ad alterazione della funzione cerebrale per danno non progressivo, anche malformativo, a carico dell’encefalo per cause pre, peri e post natali, prima che ne si completi la crescita e lo sviluppo. La classificazione delle PCI è riportata nella tabella 2. Riguardo all'eziologia, è ormai comunemente accettato che le PCI abbiano soprattutto un'origine prenatale piuttosto che perinatale.

Per Ritardo Mentale (RM) non si intende una malattia o una sindrome o una specifica disabilità. Questa terminologia è applicata a quegli individui che per una grande varietà di condizioni genetiche, cliniche e sociali alle testistiche che alla testistica quantificativa del quoziente intellettivo (QI) hanno un punteggio inferiore a 70. Si definisce il RM lieve se il punteggio è tra 50-70, grave se inferiore a 50, "border-line" se il punteggio è tra 71-84. Nel RM lieve l'eziologia è sconosciuta nel

Tab.2 - Classificazione delle P.C.I. (Hagberg, 1972)

55% dei casi (inclusi i casi familiari che sono il 29%), da causa prenatale nel 23%, perinatale nel 18% e postnatale nel 4%. Nel RM grave l'eziologia è sconosciuta nel 18% dei casi (inclusi i casi familiari che sono il 4%), da causa prenatale nel 55% (di cui le cause cromosomiche e/o genetiche sono il 34%, quelle da anomalie

Sindromi spastiche (51,2%) (piramidale)

Emiplegia Tetraplegia Diplegia

Sindromi Atassiche (7,4%) (Cerebellare)

Atassia congenita Diplegia atassica

Sindromi discinetiche (9,8%)

(Extrapiramidale)

Coreoatetosi Sindrome distonica

Forme miste (31,6%)

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congenite o sindromi specifiche il 12%, da fattori legati alla gravidanza, come le malattie infettive, l'8%), perinatale nel 15% e postnatale nel 12% (Aicardi J., 1998).

Un concetto fondamentale da tenere sempre presente è che, di fatto, una netta distinzione tra danno neurologico da causa prenatale o peri/postnatale è artificiale ed arbitrario, soprattutto dopo che il bambino ha già superato la fase del parto. A posteriori, quando, cioè, abitualmente ci si trova a fare la diagnosi, possono valere solo indicazioni presuntive, che si basano sul tipo di danno neurologico evidenziabile alle neuroimmagini in funzione dell'epoca fetale in cui si è verificato l'insulto. È, questo, quello che viene definito il concetto del “timing”. Inoltre, le cause pre e perinatali spesso sono congiuntamente responsabili delle stesse lesioni. Si sa, per esempio, che un'ipossia acuta fetale è una delle cause maggiori di lesione cerebrale fetale. D'altro canto il cervello del feto può sopportare prolungati periodi di ipossia senza subire danni. È evidente che una prolungata fase di ipossia intrauterina può mettere il cervello del feto nella condizione di non riuscire a sopportare un evento acuto che normalmente sarebbe stato ben tollerato. Infatti, è stato ben dimostrato che vi è una maggiore frequenza di eventi avversi durante il parto in quei feti nei quali è dimostrabile autopticamente una lesione cerebrale prenatale (Gaffney et al.,1994). Questo vuol dire che anche lesioni cerebrali apparentemente silenti possono mettere il sistema nervoso centrale in una condizione di rischio di minore tolleranza all'insulto di eventi anche fisiologici e normalmente inefficaci a produrre malattia neurologica, come lo stress del parto. Questo, però, vuole dire anche che, grazie alle nuove tecnologie, che permettono di individuare anche in epoca prenatale un danno neurologico, la responsabilità professionale dell'ostetrico-ginecologo nella valutazione del parto a rischio deve avvenire secondo un'ottica più moderna che tenga conto delle condizioni del feto, anche se apparentemente indenne.

Un ultimo concetto da ricordare, infine, è che di fronte ad una sofferenza fetale, sia essa intrapartum o prenatale, la sintomatologia fetale è spesso stereotipa. Per esempio, episodi di decelerazione del battito cardiaco possono precedere un evento acuto ipossico perinatale (Visser, 1992), ma possono anche essere presenti in caso di parziale distacco di placenta (Gibbs and Weindling, 1994), di emorragia intrapartum, di ritardata crescita intrauterina (Weindling and Russell, 1992)

Nella seguente trattazione si riferirà sinteticamente delle più frequenti cerebropatie da causa pre e peri natale indipendentemente dal postumo neurologico clinico che esse potranno comportare, perché questo può essere estremamente variabile ed andrà valutato singolarmente su ogni soggetto.

DANNO NEUROLOGICO CEREBRALE DA CAUSE PRENATALI Le cerebropatie fetali sono una condizione molto più frequente di quanto si possa

immaginare. Si stima, infatti, che circa il 25% dei concepiti abbia una patologia di sviluppo del SNC (Evrard et al.,1989). È indubbio che tutto il periodo neonatale è estremamente importante per lo sviluppo successivo di patologie del sistema nervoso centrale. Difficoltà perinatali sono molto più frequenti nei neonati che hanno sofferto di avverse condizioni prenatali, così come difficoltà al parto sono più frequenti nei

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bambini con preesistente patologia a carico del sistema nervoso centrale (Biale et al.,1985; Levene et al.,1985). Patologie come la PCI o il RM sono più frequentemente di origine prenatale che perinatale (Volpe,1995). Le cerebropatie fetali, però, sono normalmente silenti e, quindi, raramente visibili in fase attiva.

In larga parte esse dipendono da una patologia della madre, che, però, è di solito ugualmente silente o difficile a riconoscersi. Certamente gioca un ruolo determinate, Tab. 3 - Malattie neurologiche

del periodo fetale *

Malattie virali e parassitarie

Citomegalovirus Rosolia Herpes simplex Toxoplasmosi Varicella -zoster HIV Sifilide Borrellia

Cause dipendenti dalla madre

Malattie sistemiche (anemia, malattia renale, tossiemia, ipossia) Trauma Intossicazione da gas (monossido di carbonio, butano)

Malattie vascolari

Cause dipendenti dal feto

Occlusioni arteriose Discrasie ematiche (malattia emolitica, trombocitopenia) Idrope fetale non immune

Condizioni patologiche della placenta o del cordone ombelicale

Emorragia fetomaterna Insufficienza placentare cronica Distacco di placenta Rottura del cordone

Malattie neurometaboliche e degenerative

Malattie perossisomali Leucodistrofie Ipoplasie pontocerebellari Distrofie neuroassonali Altre

CDG OPCA Tipo I (Barth-Brun syndrome) Tipo II PEHO

Malattie da cause tossiche

Farmaci Agenti chimici Droghe Alcool Tabacco Altre

Ritardo di crescita intrauterina

* Da Aicardi, 1998, modificato

In larga parte esse dipendono da una patologia della madre, che, però, è di solito

ugualmente silente o difficile a riconoscersi. Certamente gioca un ruolo determinate, oltre all'agente eziologico, anche il periodo dello sviluppo fetale, che corrisponde, poi, all'epoca di gestazione, nel quale esso agisce. Ne consegue che se una cerebropatia ad insorgenza post natale può, in linea di massima, essere individuabile partendo dal presupposto che o insorge su una preesistente condizione di normalità, o si sovrappone ad una condizione patologica preesistente già ben conosciuta, assai più


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difficile è la differenziazione tra una cerebropatia prenatale o perinatale. Infatti, nei "sopravvissuti" noi vediamo gli esiti a distanza, spesso mascherati o modificati da vari fattori sovrapposti, tra cui il parto stesso. La diagnosi prenatale si basa, quindi, sulla valutazione dei fattori di rischio e sulla tecnologia sempre più avanzata come l'ecografia e la RMN intrauterina per il monitoraggio dei movimenti fetali, dell'attività cardiaca, della suzione, della circonferenza cranica, del flusso della vena ombelicale, l'analisi quantitativa del liquido amniotico, lo studio dei villi coriali, del sangue fetale e del pH fetale, e le indagini di citogenetica e biologia molecolare per lo studio delle patologie metaboliche e delle malattie genetiche. Le malattie neurologiche del periodo fetale sono elencate nella tabella 3.

Per le fetopatie da causa metabolico-degenerativa, che rivestono un interesse minore rispetto agli scopi della presente trattazione, si rimanda ai testi di neonatologia e neuropediatria. Qui verranno trattate di seguito le malattie virali e parassitarie, le cerebropatie fetali su base vascolare e l'arresto della crescita intrauterina.

Le malattie virali e parassitarie materne, abitualmente, o causano l’aborto del feto o non producono alcun effetto sul feto, ma di solito non producono malattia fetale. Vi sono quadri di cerebropatia fetale diversi a seconda dell'agente patogeno (si rimanda ai testi di neonatologia e neurologia pediatrica per la trattazione delle singole forme – Aicardi, 1998; Volpe, 1995). Un virus citopatico o citostatico può determinare un rallentamento o un arresto della crescita fetale, un virus con tropismo vascolare può indurre un danno dell'endotelio dei vasi con lesioni ischemiche, soprattutto della matrice germinale, e la formazione di cisti subependimali con conseguente danno della citoarchitettura. Secondo la regola del "timing" una noxa patogena virale che agisce nel corso del I e II trimestre di gravidanza causa lesioni parenchimali che sono poi seguite da un riarrangiamento strutturale con deformazioni e malformazioni quali polimicrogiria, agiria, displasia e microcefalia. Se invece il contatto con l'agente virale o parassitario avviene più tardivamente si possono produrre lesioni distruttive, quali aree di necrosi, calcificazioni, stenosi dell’acquedotto, idrocefalo, idranencefalia, encefalomalacia multicistica, atrofia cerebellare ecc. La reazione gliale avviene solo dopo la 26°/28° settimana gestazionale. Clinicamente si possono avere quadri diversi a seconda dell'agente. I quadri conclamati sono più frequenti in caso rosolia, herpes, toxoplasma, varicella e di HIV, i quadri lievi in caso di CMV, i quadri silenti o lievi con progressione tardiva in caso di CMV, rosolia, toxoplasma, HIV e i quadri silenti con solo sieropositività in caso toxoplasmosi.

Le cerebropatie fetali su base vascolare possono dipendere da cause materne, da cause fetali o da anomalie della placenta o del funicolo (vedi tab. 3). Esse possono essere la conseguenza di un'ischemia diffusa (emorragia placentare, trasfusione fetomaterna, trasfusione fetofetale), o focale, di un'ipossia fetale (difetto cardiaco), di un collasso vascolare acuto (per distacco di placenta, o spasmo arteria uterina, o intossicazione da CO) o di un'anemia cronica fetale. La differenziazione con lesioni peri/postnatali, però, può essere molto difficile. Anche in questo caso vale il concetto del "timing" e ci si deve avvalere solo di indicazioni presuntive, che si basano sulla


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presenza o meno di una reazione gliale, sullo stato di sviluppo embrionale raggiunto dal feto ecc. E', così, ben noto, ormai, che una patologia della sostanza bianca è di origine prenatale nel 30% dei casi (Murphy et al., 1996) e che la leucomalacia periventricolare è una patologia della sostanza bianca periventricolare, che si verifica quando la noxa patogena agisce tra la 26° e la 35° settimana). Di conseguenza, la leucomalacia periventricolare è un quadro di patologia cerebrale prenatale nel neonato a termine, ma è anche un quadro di patologia cerebrale perinatale tipica del feto pretermine di quest'epoca della gestazione (Sinha et al., 1990; Krageloh-Mann et al., 1995). Una lesione della corteccia e dei nuclei della base di solito si verifica nella fase tardiva della gravidanza e nel bambino a termine. Quadri misti, invece, di patologia della sostanza bianca e grigia presuppongono un danno verificatosi nelle fasi precoci della gravidanza e quadri malformativi dovuti ad un rimaneggiamento del disegno corticale sono per lo più dovuti ad eventi che si sono prodotti nei primi due trimestri. Ecco, quindi, che una poroencefalia di solito suggerisce che l'evento patogeno abbia agito verso la fine gravidanza in epoca peri/postnatale, mentre una schizencefalia con disegno corticale rimaneggiato suggerisce un insulto precoce. Ovviamente tutto questo non può essere assoluto ed, infatti, quadri patologici quali l'idranencefalia, che è tipica di una necrosi massiva dei due emisferi cerebrali nel feto, può anche essere postnatale (Aicardi, 1998), ed un interessamento predominante della sostanza grigia e dei nuclei della base, con o senza necrosi talamica e con o senza calcificazioni, può avere un'origine prenatale (Cohen and Roessmann, 1994; Govaert and De Vries, 1997) e l'encefalomalacia multicistica, caratterizzata da cavità multiple che occupano gran parte della sostanza bianca e grigia degli emisferi cerebrali nel territorio di distribuzione dell'arteria cerebrale anteriore e media, ma anche dei nuclei della base, può essere di origine pre e perinatale (Frigieri et al., 1996; Larroche et al., 1990). Solo valutando insieme il dato clinico con quello anamnestico e delle neuroimmagini sarà possibile una buona approssimazione.

Come tutte le cerebropatie fetali, anche quelle da causa vascolare sono normalmente silenti. Possono essere segni presuntivi la comparsa in epoca fetale di un idramnios, la diminuzione dei movimenti fetali e, più raramente, l'arresto della crescita fetale. In epoca neonatale può suggerire una preesistente fetocerebropatia vascolare un quadro clinico che simula l’encefalopatia neonatale (vedi dopo) non associato ad un parto complicato con immagini neuroradiologiche che evidenziano un'encefalopatia multicistica. Altre volte per la fetopatia cerebrale il parto stesso può essere difficoltoso inducendo l'erronea diagnosi di asfissia perinatale. Altre volte lo stato del feto alla nascita è completamente normale e la diagnosi può anche essere incredibilmente tardiva. In epoca postnatale possono orientare per l'esistenza di un insulto cerebrale prenatale un quadro clinico di precoce “spasticità”, microcefalia con immagini neuroradiologiche che evidenziano un rimaneggiamento del disegno corticale in assenza di reazione gliale o di encefalopatia multicistica ed in assenza di evidenti dati anamnestici, oppure la storia clinica di un bambino apparentemente normale che sviluppa successivamente un quadro tardivo di PCI con o meno distonie ed una RMN suggestiva per danno prenatale.


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L'arresto della crescita intrauterina (ACIU) rappresenta un'altra condizione di possibile sofferenza neurologica prenatale. Di fatto si considerano due condizioni: 1) bambini con peso < al 10° centile; 2) bambini con peso < alla 2° DS per l’età (Chiswick,1985). In entrambe le condizioni si deve valutare se il bambino nonostante il basso peso è proporzionato per peso, altezza e circonferenza cranica, oppure se è non proporzionato in particolare per il peso, meno per l'altezza o per la circonferenza cranica (Kramer et al., 1990). Un basso peso alla nascita è proporzionato nel 30% dei bambini con basso peso, nel 15% vi è coincidenza con malattie dismorfiche, nel 2% con cromosomopatie e nel 3% con infezioni intrauterine, mosaicismo placentare, deprivazione fetale, assunzione di droghe. Un basso peso alla nascita non proporzionato è idiopatico nel 30% dei casi. Si suppone che alla base vi sia una patologia vascolare utero-placentare. Altre cause possono dipendere da una deprivazione fetale a fine gravidanza per toxiemia materna o pre-eclampsia oppure da emorragia materna, diabete, ipertensione, nefropatia, fumo, malnutrizione, cardiopatia. Il quadro clinico è di solito quello di un bambino normale sebbene esista un rischio vero di encefalopatia neonatale da ipossia (Soothill et al., 1987) e di crisi ipoglicemiche alla nascita. Poiché si tratta di una condizione legata ad una causa vascolare, il perdurare della condizione avversa può diventare critico e, quindi, il monitoraggio costante ed anche il parto precoce possono diventare essenziali. La prognosi è in genere favorevole soprattutto se vi è una rapida crescita della circonferenza cranica entro i primi due anni di età (Tenovuo et al., 1988). Nel 10-35% dei casi viene riportato un disturbo dell'apprendimento ed un deficit visivo (Stanley et al., 1989). Secondo Veelken et al (1992) la condizione di pretermine è strettamente correlata all'età gestazionale. Nel bambino pretermine e piccolo per età gestazionale il rischio di PCI è del 17.5% contro il 7.5% dei pretermine appropriati età gestazionale, così come il rischio di anomalie minori è rispettivamente del 30% contro il 15.3%.

DANNO NEUROLOGICO CEREBRALE DA CAUSE PERINATALI La maggioranza dei problemi relativi a quest'epoca di vita si realizza nella fase

intrapartum e nei primi dieci giorni di vita. Le emorragie intracraniche e l'encefalopatia anosso-ischemica dominano sicuramente lo scenario, ma la loro predominanza non deve fare dimenticare le molte altre malattie metaboliche e degenerative cerebrali e neuromuscolari. Le malattie neurologiche del periodo neonatale sono elencate nella tabella 4. Ricordando una volta di più che i fattori prenatali condizionano profondamente la comparsa e la prognosi delle patologie perinatali, di seguito discuteremo solo di alcune cerebropatie neonatali ed, in particolare, dell'encefalopatia neonatale (encefalopatia anosso-ischemica), delle emorragie endocraniche e delle ipoglicemie. L'encefalopatia anosso ischemica è sicuramente il quadro clinico più noto di sofferenza neurologica perinatale. Essa è dovuta ad un deficit di apporto di ossigeno al parenchima cerebrale causato da ipossiemia (ridotto apporto di ossigeno del sangue) ed ischemia (ridotta perfusione del cervello). Proprio perché non sempre


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ipossia ed ischemia possono essere provate, ne se acute o croniche, poiché nel 75% dei casi l’ipossia intrapartum non è dimostrabile (vedi sotto), oggi si preferisce utilizzare la terminologia di encefalopatia neonatale proposta da Nelson and Leviton nel 1991. In assenza di una sicura causa è necessario cercare altre cause per le implicazioni terapeutiche e genetiche che esse potrebbero avere. Tab. 4 - MALATTIE NEUROLOGICHE DEL PERIODO PERINATALE

Encefalopatia Neonatale (encefalopatia iposso-ischemica) Emorragie Intracraniche Kernicterus (encefalopatia bilirubinemica) Ipoglicemie Disturbi elettrolitici Malattie metaboliche Ipotonie e Ipertonie Malattie infettive (virali, batteriche) Fratture del cranio Patologia traumatica del midollo Patologia infartuale del midollo Patologia traumatica dei nervi periferici - paralisi del plesso

brachiale Nascita pretermine

L'encefalopatia neonatale viene definita una condizione costituita da difficoltà ad iniziare e mantenere la respirazione, depressione del tono e dei riflessi, alterato livello del contatto e crisi epilettiche precoci. Si riconoscono tre gradi di gravità (Sarnat and Sarnat, 1976; Hill, 1991):

- Lieve (grado I): irritabilità, stato di allerta, iperreflessia, vigilanza normale; - Moderata (grado II): letargia e obnubilamento per almeno 24 ore, ipotonia a

riposo, ipertono d’azione, diminuita motilità spontanea e convulsioni isolate (la situazione può rimanere per critica per 48-72 ore poi migliorare o evolvere nella forma grave);

- Grave (grado III): stato soporoso e comatoso alla nascita, convulsioni nelle prime 24 ore, crisi di opistotono, marcata ipotonia, areflessia, diminuzione del riflesso di suzione e deglutizione, crisi di apnea e respirazione periodica.

Un'encefalopatia neonatale di II e III grado si verifica in 3-5/1000 neonati a termine.

I criteri clinici per la diagnosi di certezza di encefalopatia neonatale di II e III grado sono costituiti da (Adamson et al.,1995; Badawi et al.,1998 a,b):

- crisi epilettiche (la necessità di ricorrere a 2 o più farmaci antiepilettici per il controllo delle crisi definisce il grado III);

- alterata responsività (coma e stupor definiscono il grado III); - diminuzione del tono per 24 ore ed alterazione dei riflessi; - suzione ipovalida per 24 ore; - persistente difficoltà nel controllo del respiro, cianosi inclusa, due giorni dopo il

parto (la necessità di ricorrere alla ventilazione assistita per 24 ore definisce il grado III);


- crisi di apnea in qualsiasi momento. La diagnosi di encefalopatia neonatale è comunque difficile e si deve

basare su una valutazione d’équipe costituita da ostetrico/ginecologo e da un neonatologo o da un neuroneonatologo. Essa si basa sulla valutazione del feto prima del parto, durante il parto e dopo la nascita e sul corretto utilizzo correlato dei dati clinici e di laboratorio. Per questo bisogna poter disporre di un’avanzata tecnologia che si basi su parametri metabolici (monitoraggio del pH fetale, liquor, urine, sangue), neurofisiologici (monitoraggio del battito cardiaco fetale, sebbene controverso, EEG, Potenziali Evocati) e sulle neuroimmagini (CTscan, RMN, PET, SPECT ed ecografia). I quadri patologici dell'encefalopatia neonatale da causa ipossico ischemica nel neonato a termine sono costituiti dalla necrosi

selettiva neuronale, localizzata o diffusa, a scapito dei neuroni degli strati corticali profondi e localizzati di solito sul fondi dei solchi, soprattutto a carico dell'emisfero sinistro, dell'ippocampo, del diencefalo (talami), dei gangli della base, del tronco encefalico (nelle forme gravi) e del cervelletto (cellule del Purkinje), dallo stato marmorato dei gangli della base (caudato, putamen talami), dalla necrosi neuronale parasagittale (ultimi prati - area parieto-occipitale con coinvolgimento sia della sostanza bianca che grigia) e da lesioni focali o multifocali della sostanza bianca e grigia a costituire una poroencefalia e/o un'encefalomalacia multicistica e/o un'idranencefalia e dalla leucomalacia periventricolare. Di quest'ultima si parlerà a proposito della nascita pretermine (v sotto).

L'evoluzione dell'encefalopatia neonatale è legata all’estensione delle lesioni ed all’età d’insorgenza. Nel

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Brevi note di fisiopatogenesi dell'encefalopatia iposso-ischemica

L'encefalopatia anosso ischemica è dovuta ad un deficit di apporto di ossigeno al parenchima cerebrale causato da ipossiemia (ridotto apporto di ossigeno del sangue) ed ischemia (ridotta perfusione del cervello). Nella maggioranza dei casi sia l'ipossiemia che l'ischemia sono la conseguenza di un'asfissia, che è l'ipossia associata a l'ipercapnia (Altman et al., 1993). L'aumentata glicolisi anaerobica e la conseguente acidosi metabolica insieme all'ipercapnia inducono un aumento del flusso che non è sufficiente al bisogno energetico. Infatti, a causa della glicolisi anaerobica vi è un considerevole calo nei livelli di glucosio cerebrale. La preventiva somministrazione di glucosio può essere utile, fermo restando che potrebbe aumentare la produzione di acido lattico con aumento dell'acidosi. È stato dimostrato anche un deficit di fosfocreatina e di ATP come conseguenza del calo di apporto di ossigeno. Questo deficit sembra essere presente anche quando la funzione cardiopolmonare è stata ripristinata. Questo dato suggerisce che il danno funzionale cerebrale preceda il deficit del metabolismo energetico. L'effetto dell'iperlattacidemia è benefico all'inizio perché aumenta il flusso sanguigno, ma poi finisce con l'essere dannoso perché favorisce un difetto nell'autoregolazione del flusso cerebrale e favorisce l'edema cerebrale, che, con un meccanismo compressivo sui vasi cerebrali, poi, favorisce l'ischemia. Il meccanismo del danno cellulare e della morte con ipossia ed ischemia non è, però, dovuto solo al deficit energetico.


prematuro è genericamente più grave (vedi sotto), nella forma lieve è più favorevole pur potendosi realizzare quadri di PCI discinetica, mentre nelle forme gravi con suppression-burst all’EEG è di fatto imprevedibile, ma di solito grave.

Questo, infatti determina una cascata di eventi che abitualmente compaiono dopo alcune ore. L'eccessiva depolarizzazione della membrane determina l'eccessiva uscita di aminoacidi eccitatori come, in particolare, il glutammato, che permette il passaggio di ioni calcio attraverso i recettori di membrana AMPA e NMDA con accumulo di calcio citosolico . Il calcio attiva varie lipasi, proteasi e nucleasi che portano danni alle proteine cellulari. Come effetto diretto dell'aumento del calcio citosolico vi è produzione di radicali liberi. L'ossido nitrico gioca il ruolo maggiore nella loro produzione. Questa cascata eccitotossica produce danno di membrana, distruzione del citoscheletro e, quindi, disintegrazione cellulare. Per ulteriori dettagli cfr. Volpe JJ, 1995 e Aicardi J, 1998 (v. referenze bibliografiche)

Fattori di rischio di encefalopatia neonatale possono essere antepartum, intrapartum o entrambi (fig.1). Solo nel 2% dei casi l'eziologia è sconosciuta. Certamente i fattori di rischio antepartum sono i più frequenti e nel 69% dei casi sono da soli causa di encefalopatia

neonatale. Essi vanno ricercati per lo più nello stato socio economico, nella storia familiare di altre malattie neurologiche e di epilessia, nel concepimento dopo trattamento anticoncezionale, in una malattia tiroidea della madre, nella grave pre eclampsia, nella minaccia d’aborto, nelle malattie virali, nella placenta anomala, nell'arresto della crescita in utero, e nella postmaturità (Adamson et al., 1995; Badawi et al., 1998 a, b). Infatti, va assolutamente tenuto presente che un feto che ha subito un insulto neurologico o ha avuto uno sviluppo patologico del sistema nervoso in gravidanza può essere portatore di lesioni multiple non solo del sistema nervoso centrale, ma anche

Fig. 1 Fattori di rischio di encefalopatia neonatale

solo fattori di rischio

antepartum69%

fattori di rischio antepartum e

ipossia intrapartum

25%

solo ipossia intrapartum

4%

sconosciuta2%

Da Badawi et al., 1998

del sistema nervoso vegetativo con conseguente cattivo controllo della respirazione e della funzione cardiaca. Questa situazione di patologia può far si che sia maltollerato l’insulto fisiologico della nascita, ma ancora meno una complicanza al parto. Ne può conseguire una facile sofferenza neonatale quale primo segno di sofferenza neurologica cronica. Questa condizione di patologia, però, può anche essere alla base di una sintomatologia da sofferenza neonatale con sintomi tipo variazioni del battito cardiaco fetale, meconio nel liquido amniotico, indice di Apgar basso, che possono

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essere confusi per segni di sofferenza acuta, con tutti i rischi possibili di condotte "interventistiche", fino a manovre attive di rianimazione che poi risulteranno inefficaci oltre che inopportune. I fattori di rischio intrapartum di encefalopatia neonatale sono presenti solo, nel 6% dei casi in quanto di solito sono associati a fattori prenatali. Essi vanno ricercati in uno stato febbrile della madre, in un lungo intervallo tra rottura delle membrane ed espulsione in manovre vaginali attive, nel taglio cesareo e nell'asfissia perinatale. L’encefalopatia neonatale solo nel 25% dei casi ed agisce come unico agente etiologico solo nel 4% (Adamson et al., 1995; Badawi et al., 1998 a, b).

Tab. 5 - Criteria to define an acute intrapartum hypoxic event* Essential criteria 1 Evidence of a metabolic acidosis in intrapartum fetal, umbilical arterial cord, or very early neonatal blood samples (pH <7.00 and base deficit >12 mmol/l) 2 Early onset of severe or moderate neonatal encephalopathy in infants of >34 weeks' gestation 3 Cerebral palsy of the spastic quadriplegic or dyskinetic type Criteria that together suggest an intrapartum timing but by themselves are non-specific 4 A sentinel (signal) hypoxic event occurring immediately before or during labour 5 A sudden, rapid, and sustained deterioration of the fetal heart rate pattern usually after the hypoxic

sentinel event where the pattern was previously normal 6 Apgar scores of 0-6 for longer than 5 minutes 7 Early evidence of multisystem involvement 8 Early imaging evidence of acute cerebral abnormality

*Da A. MacLennan: BMJ, 1999

Tab.6 - Factors that suggest a cause of cerebral palsy other than acute intrapartum hypoxia 1 Umbilical arterial base deficit less than 12 mmol/l or pH greater than 7.00 2 Infants with major or multiple congenital or metabolic abnormalities 3 Central nervous system or systemic infection 4 Early imaging evidence of longstanding neurological abnormalities (for example, ventriculomegaly, porencephaly, multicystic encephalomalacia) 5 Infants with signs of intrauterine growth restriction 6 Reduced fetal heart rate variability from the onset of labour 7 Microcephaly at birth (head circumference less than a third of the centile) 8 Major antenatal placental abruption 9 Extensive chorioamnionitis 10 Congenital coagulation disorders in the child 11 Presence of other major antenatal risk factors for cerebral palsy (preterm birth at less than 34 weeks' gestation, multiple pregnancy, or autoimmune disease) 12 Presence of major postnatal risk factors for cerebral palsy (postnatal encephalitis, prolonged hypotension, or hypoxia due to severe respiratory disease) 13 A sibling with cerebral palsy, especially of the same type 14 Less predictive value: Meconinum staining of amniotic fluid Placental pathology and the timing of hypoxic-ischaemic cerebral injury *Da A. MacLennan: BMJ, 1999

La correlazione tra PCI e patologia acuta ipossico-ischemica perinatale rimane in

ogni caso un argomento molto controverso. Sul Brittish Medical Journal di dicembre 1999 sono stati pubblicati i risultati di un consenso internazionale su questo problema. I risultati, in sintesi, di questa "task force" stabiliscono, che le complicazioni intrapartum raramente causano PCI, che solo nel 10% dei casi di PCI si hanno segni da asfissia neonatale, che più spesso questi sono associati a patologia neurologica preesistente e che nella maggior parte dei casi giocano un ruolo preminente fattori materni e prenatali quali anomalie dello sviluppo neurologico, infezioni intrauterine, ritardo di crescita intrauterina, disordini della coagulazione, malattie metaboliche, anomalie,


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cromosomiche o congenite, emorragia antepartum prematurità, presentazione di podice, gravidanze multiple. Per comodità si riportano le tabelle 5 e 6, tratte in originale dal succitato articolo.

Le emorragie intracraniche sono classificate nella tabella 7. Di solito di origine traumatica, possono dipendere da una malattia emorragica del neonato, da malattie della coagulazione come emofilia e trombocitopenia, da trombosi venose e malformazioni vascolari, ma anche da causa asfittica. L'emorragia peri-intraventricolare, che di solito è dovuta a causa asfittica (Volpe, 1995) ed è specifica del pretermine, verrà trattata a proposito della condizione pretermine. Le emorragie subdurali sono dovute a manovre eccessive di trazione, raramente per applicazione di forcipe, che portano alla rottura di respiratorie e crisi epilettiche nel 36% dei casi (Govaert, 1993). Nelle forme subacute vi è irritabilità, stupor, fontanella tesa ed irregolarità respiratorie.

Tab. 7 - Emorragie Intracraniche Emorragie Subdurali (manovre di estrazione) Emorragie Intracerebellari (ipossia ed ischemia; trauma) Emorragie Intraparenchimali (presentazioni non fisiologiche) Emorragie Subaracnoidea Primaria (trauma, asfissia) Emorragie Periventricolare-Intraventricolare

In caso di ematoma sopratentoriale della convessità si possono avere deficit motori di lato e crisi focali dal 2°/3° giorno. La diagnosi è ampiamente facilitata dallo studio del liquor che sin presenta emorragico. Le emorragie intracerebellari sembrano dovute più ad un meccanismo ischemico che traumatico, anche se questo è stato pure segnalato e sono spesso riscontrate in pretermine con basso peso. I sintomi compaiono in 2° giornata e sono mascherati dai segni dell'ipossia o del distress respiratorio, anche perché e frequente l'associazione con un'emorragia intraventricolare. La diagnosi di solito si pone con l'aiuto dell'ecografia. Il quadro spesso si complica con un idrocefalo e alla formazione di cisti cerebellari comunicanti (Huang and Shen, 1991). Le emorragie intraparenchimali si caratterizzano per una sintomatologia abbastanza sovrapponibile a quella dell'ematoma subdurale con un periodo libero di 24 ore (Govaert, 1993). Spesso vi sono crisi convulsive. La semeiologia di queste così come la sede dei segni neurologici a focolaio dipendono dalla sede dell'emorragia. L'emorragia talamica è una forma più rara di emorragia intraparenchimale, che spesso si accompagna ad un'emorragia ventricolare asimmetrica (Govaert, 1993) e che deve essere non confusa con la necrosi emorragica bilaterale dei talami e dei nuclei della base encefalopatia anosso-ischemica. La sintomatologia inizia dopo 2-14 giorni dalla nascita in bambini nati apparentemente normali e si caratterizza per crisi convulsive, per una deviazione dello sguardo verso la lesione ed una paralisi dello sguardo di verticalità. L'evoluzione è di solito favorevole eccetto pochi casi (Campistol et al., 1994). Eccezionale l'emorragia del tronco encefalico. Le emorragie subaracnoidee non sono dovute ad una lesione dei vasi ne alla diffusione di un'altra emorragia intraparenchimale o intraventricolare, bensì dipendono o da un'asfissia o da una


lesione traumatica. Spesso asintomatiche queste emorragie possono essere sospettate in presenza di crisi convulsive o crisi di apnea ed anche segni di irritazione meningea. La presenza di un liquor xantocromico con elevato numero di cellule rosse, l'aspetto tipico alle neuroimmagini (sia TAC che ecografia) sono utili per la diagnosi (Govaert et al., 1990; Paneth et al., 1994). L'evoluzione è favorevole anche se sono riportati casi di idrocefalo. L'ematoma epidurale, infine, è dovuto a cause meccaniche, si associa spesso a cefaloematoma, è solitamente silente. Segni progressivi di sofferenza cerebrale possono insorgere tardivamente e l'evacuazione chirurgica della raccolta può rendersi talora necessaria.

L'ipoglicemia neonatale è un'altra condizione di patologia perinatale ad insorgenza nell'immediato post natale che può comportare sequele altamente invalidanti se non diagnosticata e trattata tempestivamente. Si considera una condizione di ipoglicemia quando il livello di glicemia scende sotto valori di 20mg/dl. Ipoglicemie transitorie asintomatiche si riscontrano nell'11% dei neonati. Il quadro clinico è in rapporto con la durata e non col tasso glicemico in 1°/2° giornata e si caratterizza per una condizione progressiva costituita da apnea, eccitabilità, pianto stridulo, cianosi, vomito, crisi, vomito, torpore, coma. Il quadro patologico è costituito da perdita neuronale fino a vere e proprie perdite di sostanza anche estese, che predomina a livello cerebrale nelle regioni posteriori, ma anche a carico delle corna anteriori del midollo spinale. Oltre all'ipoglicemia classica, sono noti anche casi di ipoglicemia secondaria e di ipoglicemia ricorrente (m. metaboliche). Le sequele sono in genere gravi nelle ipoglicemie sintomatiche, rare nelle ipoglicemie asintomatiche. Esse per lo più sono costituite da RM e vari gradi di PCI. Per il coinvolgimento dei lobo occipitali vi possono essere deficit visivi. Frequente è anche l'epilessia, più spesso a carico del lobo occipitale (Harden et al.,1991).

La nascita pretermine è una condizione a rischio a causa di fattori socioeconomici, per gravidanze complicate ed infezioni. Non è in regressione nonostante sia migliorato il follow-up del prematuro. Questa è di per sé una condizione di rischio sia per PCI che per disturbi dell'apprendimento fino al RM. Se concomitano eventi avversi neonatali, vi possono essere effetti deleteri per il bambino. Nella tabella 8 sono riportate le differenti condizioni associate alla nascita pretermine con i rischi di danno neurologico ad esse connesse. per disturbi dell'apprendimento fino al RM. Se concomitano eventi avversi neonatali, vi possono essere effetti deleteri per il bambino.

Tab. 8 - Nascita pretermine Very Low Birth Weight (< 1500g) strabismo, deficit visivi, PCI spastica diplegia atassica, LD Extremely Low Birth Weight (500-750 g) 20% LD, 10% PCI Pretermine Piccolo per età gestazionale (insufficienza placentare, abusi di alcool, 7.5% PCI, 30% anomalie minori tossiemia materna) Pretermine Appropriato per età gestazionale 17,5% PCI,15,3% anomalie minori (rottura precoce delle membrane) PCI: paralisi cerebrale infantile; LD: learning disability

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Nella tabella 8 sono riportate le differenti condizioni associate alla nascita

pretermine con i rischi di danno neurologico ad esse connesse. In genere è molto difficile in caso di prematurità stabilire se il pretermine è

portatore di un'encefalopatia neonatale, perché molti dei criteri che la caratterizzano nel neonato a termine sono fisiologici nel pretermine (difficoltà ad iniziare e mantenere la respirazione, ecc.) e spesso, pur in presenza di lesioni neurologiche gravi, vi è assenza di sintomi neurologici mentre si hanno segni aspecifici come apnee, pallore, ipocinesia. In ogni caso la comparsa di convulsioni neonatali è un segno di sospetto. Certamente le indagini strumentali, ed in particolare l'ecografia e l'elettroencefalografia, assumono sempre maggiore importanza nella scoperta di una sofferenza cerebrale nel prematuro. Il quadro patologico dell'encefalopatia neonatale da asfissia nel nato prematuro è quello della leucomalacia periventricolare. Questa condizione lesionale si verifica per un insulto che si produce nel corso della 25° 34° settimana. La sede è quella dell'angolo supero esterno dei ventricoli laterali e posteriormente a livello delle radiazioni ottiche ed acustiche. La distruzione tissutale è seguita da gliosi ed evolve in aree cavitate. La leucomalacia periventricolare è emorragica in 1/4 dei casi e solo raramente è così estesa da produrre il quadro della encefalomalacia multicistica. La sede anatomica giustifica il quadro plegico a carico degli arti inferiori ed il deficit visivo. L’estensione della lesione alle porzioni frontali, parietali, ed occipitali giustifica un'evoluzione più grave con sviluppo di deficit neuromotori più severi nel 50-70% dei casi associati a cecità o sordità.

L'emorragia periventricolare-intraventricolare è un'altra condizione specifica del prematuro, legata alla vascolarizzazione età dipendente della matrice germinale. È unilaterale nei 2/3 dei casi. Inizialmente si ha il quadro dell'emorragia subependimale (Grado I), che può comportare la costituzione di cisti periventricolari, ma che è clinicamente silente. In presenza, invece, di emorragia intraventricolare (Grado II) e con inondazione ventricolare (Grado III) la sintomatologia clinica è presente rispettivamente nel 10-50% e in più del 50% dei casi. La forma clinica meno grave comporta un quadro di stupore o irritabilità, ipo/ipertonia, irregolarità respiratorie, mentre la forma grave (sindrome catastrofica) è caratterizzata da deterioramento, apnea, movimento oculari anomali, acidosi, fontanella gonfia, stato soporoso, postura decerebrata, attacchi di opistotono e convulsioni. L'evoluzione dell'emorragia periventricolare-intraventricolare può essere rapidamente letale (81% nei casi con diffusione fronto parieto occipitale), ma più spesso verso una guarigione senza sequele (70% dei casi). In genere l'emorragia periventricolare-intraventricolare di grado I e II non comporta sequele anche se una maggiore incidenza di disabilità è stata riscontrata in bambini che hanno avuto un'emorragia periventricolare-intraventricolare rispetto a quelli che non l'hanno avuta (Vohr et al.,1992). Sembra che un ruolo importante nel causare un deficit neuromotorio possa essere giocato dal precoce instaurarsi di una ventricolomegalia (Krishnamoorthy et al, 1990). Sequele neurologiche consistenti in idrocefalo con handicap neurologico grave, sia


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neuromotorio che cognitivo, sono state riportate nel 50-70% dei casi con emorragia periventricolare-intraventricolare di grado III. Certamente le sequele possono essere più gravi se si associano altri danni delle strutture encefaliche. Una diplegia spastica è stata riportata nei casi in cui si associa anche una leucomalacia periventricolare. In caso di lesioni parenchimali, per lo più infartuali, documentabili all'ecografia con la presenza di immagini ecodense intraparenchimali, la mortalità perinatale può arrivare all'80% con incidenza di deficit motori nel quasi 100% dei sopravvissuti e deficit cognitivi nell'85%.

CONCLUSIONI Ovviamente questa non è che una succinta e rapida disamina delle possibili

cerebropatie ad insorgenza pre e peri natale. L'argomento sarebbe più vasto e meriterebbe maggiori dettagli, ma questo esula dai fini della presente trattazione. Ciò che deve essere ritenuto è che è arbitrario distinguere fattori prenatali e fattori perinatali. In genere vi è il concorso di entrambi, tenendo presente che una patologia cerebrale prenatale, anche se asintomatica, può giocare un ruolo fondamentale nell'insorgenza di patologie peri e post natali, ma anche più semplicemente sulle capacità di adattamento del cervello allo stress del parto ed alle condizioni della vita extrauterina. Problemi durante il travaglio ed il parto, infatti, sono più frequenti nei bambini con preesistente patologia neurologica, che hanno sofferto di condizioni prenatali avverse (ritardo di crescita intrauterina) e nei pretermine. D'altro canto, le complicazioni intrapartum raramente causano PCI, che solo in rari casi di PCI si hanno segni da asfissia neonatale, che più spesso questi sono associati a segni di patologia neurologica preesistente. A posteriori, inoltre, cioè a parto avvenuto, la datazione di una lesione si basa solo segni clinici e neuroradiologici di presunzione sull’epoca di insorgenza. Il concetto di "timing" può aiutare ad interpretare correttamente le neuroimmagini. Il miglioramento delle tecnologie e delle conoscenze, però, impongono un maggiore contributo professionale all’individuazione precoce di una cerebropatia fetale e ad una maggiore tempestività d’intervento sul neonato. Da un lato, quindi, diminuiscono le responsabilità di una sofferenza intrapartum, dall'altro aumentano, però, quelle dei clinici che più mai ora sono chiamati a prevenire danni da sofferenza intrapartum quando questa può largamente essere prevista ed ipotizzata dalla dimostrazione di una preesistente patologia cerebrale fetale, anche se subclinica. In altri termini questo significa che aumenta la responsabilità professionale dei medici che hanno potuto seguire da vicino sin dall'inizio una gravidanza, che non hanno fatto tutto quanto possibile per individuare una fetopatia cerebrale, o che se l'hanno fatto ed hanno individuato una condizione di rischio non l'hanno accuratamente presidiata anche informando accuratamente le strutture e gli altri colleghi coinvolti.


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