Le cours sur la synthèse et dégradation de l ’ hème aura lieu le 25 avril 2013
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Le cours sur la synthèse et dégradation de l’hème aura lieu le 25 avril 2013
Diapositives seront mises sur Studium ASAPMerci de votre compréhension
BCM 1502
Johnny Deladoëy MD PhDCHU Sainte-Justine
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Biosynthèse et catabolisme des
nucléotidesVoet, chapitre 28.1; 28.2; 28.3 et 28.4
BCM 1502
Johnny Deladoëy MD PhDCHU Sainte-Justine
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BCM 1502 examen intra
20 questions (½ qcm; ½ développement court)Structure de molécules à savoir = cortisol.Voies métaboliques = vision globale et schématique (tel que présenté sur les diapositives de résumé)Enzyme à connaître avec leur réactions = enzyme inhibés par un médicament, impliqué dans une maladie ou enzyme clé de la voie.Médicaments à connaître = tous les médicaments mentionnés sur les diapositives. Savoir leur nom et l’enzyme qu’ils bloquent.Je mets une emphase sur les molécules / enzymes / voies recoupant plusieurs cours (e.g.: cortisol)
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comprendre la biosynthèse des ribonucléotides,
c’est...•comprendre la synthèse des unités de bases de l’ADN et de l’ARN
•comprendre leur rôle comme source d ’énergie cellulaire
•comprendre le principe des médicaments immunosuppresseurs et anti-rejet, les chimiothérapies...
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Les bases
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nucléosides et nucléotides
1 – base5 – résidu phosphate3’-5’ = liaison phosphodiester
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nucléosides et nucléotides
Voet section 16-4
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désoxynucléotides >> ADN
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Biosynthèse de novo et récupération des purines -
survol11 réactions
IMP
AMP GMP
ADP GDPATP GTP
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Catabolisme des purines - survol
xanthine
acide urique
allopurinol
urate oxydase recombinante
allantoïne
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Biosynthèse des purines -1
•l’acide urique = produit de dégradation des purines
•Buchanan et al., JBC 1948 Mar;173(1):81-98
de 2 glutamines
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Biosynthèse des purines -2Biosynthèse de novo
•2 glutamines
•1 glycine
•2x formyl THF (acide folique)
•1 aspartate
•du bicarbonate
•....et de l’énergie (Ribose-P + ATP)
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Biosynthèse des purines -3 (survol)
R5P: Ribose-5-phosphate
PRPP: 5-phosphoribosyl-pyrophosphate
GAR: glycinamide ribonucléotide
FGAR: formyl glycinamide ribonucléotide
FGAM: formyl glycinamidine ribonucléotide
Aspartate
1) ribose posphate pyrophosphokinase
2) amidophosphoribosyl transférase
3) GAR synthase
4) GAR transformylase
5) FGAM synthétase
étapes 6 à 11
transfet du groupe phosphophorylede L’ATP au C1 du R5P
Gln PRA: 5-phosphoribosyl-amine
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Biosynthèse des purines -4 (Voet)
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Biosynthèse des purines -5Biosynthèse de l’AMP et de la
GMP
• IMP ne s’accumule pas dans la cellule mais est rapidement transformé en AMP et en GMP.
• les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions
• IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique de l’acide mycophénolique (MPA) = le mycophenolate mofetil (MMF/CellCept) est utilisé comme médicament anti-rejet lors de greffes.
adénylosuccinate
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Biosynthèse des purines -6Biosynthèse de l’AMP et de la
GMP
• IMP ne s’accumule pas dans la cellule mais est rapidement transformé en AMP et en GMP.
• les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions
• IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique de l’acide mycophénolique (MPA)= le mycophenolate mofetil (MMF/CellCept) est utilisé comme médicament anti-rejet lors de greffes.
• MPA forme une liaison covalente (avec atome S de Cys 331) avec IMP deshydrogénase
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Nucléosides monophosphate, diphosphate et triphosphate
p.ex.)
GMP + ATP GDP + ADP via nucléoside monophosphate kinase GDP + ATP GTP + ADP via nucléoside diphosphate kinase
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Biosynthèse des purines -7Régulation de la synthèse des
purines«la grande inhibition»
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Catabolisme des purines – survol (rappel)
xanthine
acide urique
allopurinol
urate oxydase recombinante
allantoïne
AMP XMP GMP IMP
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Catabolisme des purines -1dégradation des purines
3 réactions: 1.déphosphorylation 2.hydrolyse de liaisons glycosidiques par les purine nucléoside phosphorylase (PNP)3.Désamination par désaminases
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Catabolisme des purines -3survol 2
catabolisme
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Catabolisme des purines -4la goutte
Xanthine oxydase
Allopurinol
traitement en amont
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Catabolisme des purines -5Syndrome de lyse tumorale
= use of recombinant urate oxydase
traitement en aval
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Catabolisme des purines -6Voies de récupération des
purines
• vu la vitesse de renouvellement importante des acides nucléiques (surtout ARN)
• une voie de récupération est intéressante (sauve de l’énergie)
• cela récupère le produit du catabolisme des purines que sont l’adénine, la guanine et l’hypoxanthine.
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Catabolisme des purines -7Voies de récupération des
purines• chez les mammifères les purines sont récupérées par 2 enzymes différentes:
• APRT (adénine phosphoribosyltransférase)
• adénine + PRPP <---> AMP + PPi
• adénine est récupérée en AMP
• HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphorybosyl transférase)
• hypoxanthine + PRPP <---> IMP + PPi
• guanine + PRPP <---> GMP + PPi
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Catabolisme des purines -8Voies de récupération des
purinesSyndrome de Lesh-Nyhan
• par déficit sévère de HGPRT Xq26-q27.2
• lié à l’X (atteint que les garçons)
• tableau clinique: spasticité, retard mental, agressivité, automutiation.
• accumulation de PRPP, augmentant la synthèse d’IMP et par contre coup d’acide urique
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Biosynthèse des pyrimidines -1
• La moisissure du pain Neurospora crassa sont incapables de synthétiser des pyrimidines et doit trouver dans le milieu de culture de la cytosine et de l’uracil
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Biosynthèse des pyrimidines - survol
6 réactions
UMP
UTP CTP
phosphorylation amination
TTP
Certains mutants de la moisissure du pain (Neurospora crassa) sont incapables de synthétiser des pyrimidines et doit donc trouver dans son milieu de la cytosine et de l’uracile.Ces mutants croissent aussi si on substitue la cytosine et l’uracile par l’acide orotique
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Dégradation des pyrimidines - survol
UMP
uracil
alanine
malonyl-CoA synthèse des acides gras
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Biosynthèse des pyrimidines -2Biosynthèse de novo
•1 glutamine
•1 aspartate
•de la quinone
•du bicarbonate
•....et de l’énergie (ATP)
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Biosynthèse des pyrimidines -3 (Voet)
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Biosynthèse des pyrimidines -3 (survol)
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Biosynthèse des pyrimidines -4
• La dihydro-orotate déshydrogénase est la cible thérapeutique du A77 1726 (métabolite de la léflunomide [Arava]), médicament utilisé dans certains cas d’arhtrite rhumatoïde
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Catabolisme des pyrimidines -1comme pour les purines: 3 étapes >> desamination, déphosphorylations et hydrolyses de liaisons glycosidiques
Synthèse des acides gras
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ADNFormation des désoxyribonucléotides -1
L’ADN diffère de l’ARN sur 2 points:
1.Contient des résidus 2-désoxyriboses au lieu de résidus 2-riboses
2.Il contient la base thymine (5-méthyluracile) à la place de l’uracile
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ADNFormation des désoxyribonucléotides-2
• Les désoxyribonucléotides sont synthétisés à partir des ribonucléotides par rédcution de leur position 2 et NON pas synthèse de novo.
• Cette réduction est catalysée par les ribonucléotide réductases (RNR)
• Les RNR (E. Coli) sont inhibées par l’hydroxyurée et par la 8-hydroxyquinoline
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ADNorigine de la thymine - 1
• Thymine = uracile méthylé• dUMP dérivé de dUTP par
dUTPase• Méthylation du dUMP
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ADNorigine de la thymine - 2
La triméthoprime est un agent antibactérien
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Résumé
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Biosynthèse de novo et récupération des purines -
survol11 réactions
IMP
AMP GMP
ADP GDPATP GTP
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Catabolisme des purines - survol
xanthine
acide urique
allopurinol
urate oxydase recombinante
allantoïne
![Page 42: Le cours sur la synthèse et dégradation de l ’ hème aura lieu le 25 avril 2013](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050809/5681443d550346895db0d8bd/html5/thumbnails/42.jpg)
Biosynthèse des pyrimidines - survol
6 réactions
UMP
UTP CTP
phosphorylation amination
TTP
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Dégradation des pyrimidines - survol
UMP
uracile
alanine
malonyl-CoA synthèse des acides gras
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Fin du cours
Métabolisme des eicosanoïdes et leurs fonctions biologiques
Synthèse du cholestérol, sels biliaires et hormones stéroïdiennes
Intégration générale du métabolisme énergétique
Synthèse et dégradation de l’hème