Le conseil génétique dans le cas de

patient et/ou de famille X-fragile

Le début de l’histoire

• 1943 : Martin et Bell décrivent une forme

particulière de retard mental lié à l’X

• 1969 : Herbert Lubs a développé le test

chromosomique de l’X-fragile

• 1991 : identification du gène de l’X-fragile

Caryotype d'un être humainde sexe féminin

                                     

Le Syndrome de l'X fragile

Syndrome de l'X fragile

Localisation du gène FMR1.

309550

L’ADN

• Longue chaine de milliards de molécules appelées bases

• ces 4 bases, par leur agencement, déterminent le code

génétique de chaque individu

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Dogme-central.png

La cause

• Anomalie de l’ADN du gène FMR1, sur le chromosome X

• Une séquence de 3 bases est répétée un nombre anormal de

fois, c-à-d + de 50 fois

• Personnes atteintes : > 200 = mutation complète

FMR1

La mutation complète >200 CGG répétitions à

l’extrémité du gène FMR1 provoque une

hyperméthylation et l’inhibition de FMR1

absence ou diminution de la protéine FMRP

La protéine FMR1 (FMRP)

• Elle est déterminante dans la régulation de messages impliqués

dans – -la maturation synaptique– -la guidance axonale– -l’apprentissage expérience-dépendant

• Elle est absente chez tous les garçons atteints et chez la moitié des

filles atteintes

• La protéine FMRP intervient au niveau des neuro-transmetteurs

GABA et glutamate-dépendant qui interviennent dans les

apprentissages

• Intervient aussi au niveau des tissus conjonctifs

Symptômessyndrome dysmorphique : visage allongé, oreilles décollées, macro-

orchidie ;

syndrome hyperkinétique, hyperactivité ;

syndrome autistique (mais réactions vis-à-vis de l’entourage)

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Retard au développement neurologique

Se tient assis à 10 mois

Marche à 20 mois

Premier mot à 20 mois

Avant la puberté

Retard du développement surtout de la parole, parole désorganisée.

Comportement anormal : autisme, hyperactivité, mouvements

stéréotypés (battements de mains), troubles du développement social

(timidité, défense tactile, contact oculaire limité), troubles de

l'apprentissage des visages, agressivité, morsures de mains,

désinhibition

Retard mental QI très variable

troubles de la mémoire immédiate et de travail, les fonctions

exécutives, les capacités visuo-spatiales et mathématiques, mais

mémoire visuelle meilleure

Anxiété et troubles de l'humeur possibles

Après la puberté

Testicules de taille anormalement élevée (macro-orchidie)

Strabisme

Hyperlaxité des membres, hypotonie musculaire, pieds plats

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Divers

Peau douce

Otites moyennes à répétition et sinusites surtout durant le début de

l'enfance

Autisme et X-fragile

• 30% des patients X-fragile sont autistes

• Pas corrélé à l’importance de l’anomalie moléculaire

• 2 à 8% des autistes ont un X-fragile

• C’est pourquoi les recherches thérapeutiques pour

l’autisme travaillent d’abord sur le syndrome de

l’X-fragile

+ FMR1 est altéré

• + les signes physiques sont marqués

• + les fonctions cognitives sont diminuées

• + l’activité cérébrale frontale (mémoire,

inhibition des réactions, mathématiques) est

diminuée

La pré-mutation

• Nombre de triplets = 50 à 199

• Risque de Fra X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)

• Risque de ménopause précoce et faiblesse ovarienne précoce

(XPOI)

FXTAS (fraX-associated tremor/ataxia syndrome)

• Pré-mutés âgés

• +/- 10 %

• Ataxie

• Tremblement intentionnel

• Atrophie cérébrale

• Déficit de la mémoire et des fonctions exécutives

• Neuropathie périphérique

Insuffisance ovarienne précoce (XPOI)

• Aménorrhée avant 40 ans• 0.1% dans la population générale• 20% des femmes pré-mutées X-fragile

• Important pour la fertilité options à prendre

• Important pour la santé, notamment un suivi osseux et cardio-vasculaire peut être indiqué

La transmission de l’X-fragile

• Transmission génétique spécifique liée au chromosome "X"

• NB :

– un homme même atteint par le syndrome X-fragile (mutation

complète) transmettra uniquement une PRE-MUTATION à ses

filles

– L’anticipation dans certaines familles est possible (la pré-

mutation s’accroît à chaque génération)

Le diagnostic ante-natal

• Amniocentèse : permet de dire si il y a la présence du syndrome X

fragile

• Biopsie villositaire : permet de statuer sur la méthylation et

apporte d'aurtes informations importantes à discuter dans le cadre

de l'accompagnement lié au Conseil Génétique spécifique

(méthylation pas encore visible)

Le diagnostic pré-implantatoire

• Oui, il est possible mais il nécessite le Conseil

Génétique et une prise en charge spécifique …

• Hyperméthylation tardive

• Peu d’ovocytes

Chez qui rechercher l’X-fragile

• Chez l’enfant qui présente des symptômes ou pour qui une suspicion de la

présence du syndrome X fragile existe

• Chez sa mère (au niveau de la transmission génétique)

• Egalement chez son père s’il s’agit d’une fille atteinte (recherche au

niveau de la transmission génétique – c'est un homme qui transmet la

prémutation à une de ses filles, et c'est cette fille qui transmettra soit une

prémutation, soit une mutation complète, éventuellement à ses futurs

enfants …)

• La fratrie du parent porteur dans le cadre du Conseil Génétique

• La fratrie de l’enfant atteint : non sauf si les autres enfants de la fratrie

présentent des problèmes intellectuels ou comportementaux

Importance du conseil génétique

• Le diagnostic doit pouvoir déculpabiliser les parents:

– pas de faute d’éducation, etc

– on n’est pas responsable de ses gènes

• Un diagnostic précis permet une meilleure prise en charge

• Espoir dans la recherche

• Prise en charge de la fratrie

– pour mieux comprendre et aider l’enfant atteint

– pour appréhender leur propre risque

• Appréhender les problèmes éventuels chez les pré-mutés