l'auto-immunité et la pathogenèse du diabète de type 1 (T1D)

Présenté par: ALLAM Karima

CHOUKRANE ThilelliMASTER 1 GD, GROUPE 1

Etude d’un article scientifique

Plan

Présentation de l’Article

• Titre: « Autoimmunity and the pathogenesis of type 1 diabetes” = “ l’auto-immunité et la pathogénicité du diabète de type 1”•Auteurs:Thomas R. Csorba1, Andrew W. Lyon1,3, et Morley D. Hollenberg2•Revue:« Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences”

•Date de publication: 2010

Le Diabète du type1 « T1D » est une maladie génétique auto-immune censé résulter d'une interaction complexe entre la susceptibilité génétique (une sensibilité latente à une maladie au niveau génétique) et facteurs environnementaux encore non identifiésDifférentes appellations: Le diabète sucré , diabète insulinodépendant ou encore diabète juvénile.

Introduction

Résumer les facteurs qui sont impliqués dans le développement du diabète de type 1,

Présenter les différentes hypothèses qui peuvent montrer la régulation du développement de la maladie,

Fournir un point de vue thérapeutique pour s'attaquer à ce problème clinique important à l'avenir.

Les principales questions qui n'ont pas encore reçues de réponse sont : Quel est l'élément déclencheur de la maladie?Quelles sont les mécanismes de contre-régulation qui gouvernent le

développement de la maladie? À quels moments dans le processus pathogène on pourraient faire une

intervention?

Problématiques

Animaux: Souris transgéniques « NOD » et « BB » développant un diabète spontané

MATERIELS

Le système immunitaire est composé d'un système inné et un système adaptatif, Composé du thymus, la rate et les ganglions lymphatiques périphériques. Le système immunitaire inné répond à une grande variété d'agents pathogènes et stimule son homologue adaptatif lors d’un défi (par exemple une infection) et active ses cellules présentatrices d'antigène (CPA), puis s'engage dans les auto-antigènes(Constituant normal de l’organisme, auquel le système immunitaire va s’attaquer en cas de maladie auto-immune).Les différentes cellules qui interviennent: polynucléaires (phagocytes ),LB et LT , les basophiles et les plaquettes . les résultats des réponses immunitaires sont déterminés par les interactions entre le système inné et adaptatif qui se traduisent par la réponse humorale et cellulaire

Généralités

Implique des composants cellulaires et solubles de la réponse du système immunitaire.Provoque la destruction et la disparition des productrices d'insuline cellule β du pancréas.Déterminée par l'interaction des gènes du CMH et non-CHM dans le thymus (locus IDDM1)Dérégulation des cellules Th1 en sécrétant des cytokines inflammatoires favorisant une cascade auto-immune qui conduit à la maladie déclarée

Le Diabète du type 1

phagocytose

Fait passer

des antigènes aux CPA

sécrètent

des cytokines pou

r activer cellules

T naïves

les premières a

s’infiltrer dans les îlots

pancréatiques

chez

des souris NOD, BB

Les éléments du système immunitaire

1. Les macrophages

Déchargent des cytokines inflammatoires qui conduisent à l’activation des lymphocytes T: soit une réponse Th1 ou Th2 .

La voie Th1 est induite par : TNF- α , IL-1 et IL-12 = une maladie inflammatoire = diminution des macrophages chez les souris NOD .

Les effets cytotoxiques des macrophages sont: Des rejets d'anions superoxydés ,Des radicaux hydroxyles,

les premières a s’infiltrer les îlots pancréatiques chez des

souris T1D

2. Les cellules dendritiques

CPA Ag peptidiques PED BIND

Stimulation des LB

CMH de classe II +

TCR (LT)

Les lymphocytes B

Possède CMH II

Rôle de CPA

5-15 % des cellules circulantes

Chez NOD présentent les Ag aux LTc qui agissent contre Acide Glutamique

Décarboxylase « GAD »

Les lymphocytes T TCR CMH (HLA)

Lt CD4 CMH II Lt CD8CMH I

Maturation dans le Thymus

Dirigées contre les auto-antigenes

Chez NOD: déficience fonctionnelle dans CD4 et CD25

favorise le développement du diabète

Chez un sujet DT1

Les LT CD8 présents chez les patients diabétiques et absentes chez les sujets sains,

Fréquence des cellules CD8 + chez les patients DT1 diminue un an après le 1er diagnostic

Destruction des cellules β par apoptose (contact direct avec les macrophages activés et les cellules T)

Les cellules Natural Killer « NK»

Effecteurs de l'immunité innée

Impliquées dans: l'activité anti- virale et anti –tumoraleRégulation de l’auto-immunité

Libération des cytokines pro-inflammatoires TNF-γ

Chez les patients T1D on constate une diminution du rôle anti- virales et anti -tumorale des

cellules NK

Les cytokines produites par les cellules T, Jouent un rôle clé dans les processus inflammatoires. Chez l'homme, l'IFN-α, IFN-γ, IL-2 et IL-12 sont des cytokines pro-

inflammatoires, et de l'IL-4, IL-5 et IL-10 sont des cytokines anti-inflammatoires

Les cytokines agissent via la liaison à leurs récepteurs sur des types cellulaires spécifiques, initiant une cascade de signalisation, que ce soit pour induire ou inhiber la transcription des gènes liés.

L’ interaction avec le récepteur active des voies de transduction du signal qui, à son tour, régulent la fonction cellulaire.

La production de cytokines est de courte durée et strictement réglementé, et ils agissent soit en synergie ou antagoniste.

Actions des cytokines peuvent également réguler le nombre de leurs récepteurs.

Chez un patient atteint du T1D, il ya plusieurs défauts immunorégulatoires, à la fois dans le cellules T cytotoxiques et dans la régulation des fonctions des cytokines

Les cytokines

Le phénomène « d'épitope spreading » peut se rendre compte des différentes réactivités T observées.

Un petit nombre de cellules auto-réactives = capable de reconnaître un auto-antigène, sont essentielles pour l'intégrité de la fonction immunitaire.

L’ auto-réactivité et la diffusion des épitopes

Auto-Ag donnent lieu à des auto-AC dans le serume des patients T1D

Les auto-anticorps sont considérés comme significatifs « biomarqueurs cliniques » pour prédire la maladie du T1D

Les auto-C sont iblés contre des épitopes spécifiques à la pro-insuline présents dans l'insuline

Auto-antigènes et les auto-anticorps