LAM DU SUJET AGE
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LAM DU SUJET AGE
- Age médian au diagnostic de LAM : - 62 ans (France 1982-1983)- 68 ans (USA 1973-1999)
- Incidence croissante avec l’âge :- avant 30 ans : 1 cas nouveau/an/100.000- à 60 ans : 10 - après 80 ans : 20 cas nouveaux/an/100.000
- Perspectives démographiques (France)proportion de la population de plus de 60 ans :
21% en 2000 31% en 2030
LAM DU SUJET AGE
Biais de sélection
- patients non signalés
- patients non référés
- patients non inclus
Environ 2 tiers des patients de plus de 60 ans ne Environ 2 tiers des patients de plus de 60 ans ne sont pas inclus dans les protocoles spécifiques sont pas inclus dans les protocoles spécifiques Baudard, BJH, 1994Baudard, BJH, 1994
surestimation optimiste et trompeuse des résultats rapportés
LAM DU SUJET AGE - CARACTERISTIQUES1) Liées au patient
- fragilité du terrain, co-morbidités, - PS élevé au diagnostic
2) Liées à la LAM- Clone originel primitif- LAM souvent secondaire (SMD) (10 à 25%)- Anomalies cytogénétiques défavorables
(-5, 5q-, -7, 7q-, complexes…) (20 à 30%)- Expression MDR1 (50 à 75%)
RC plus rares (toxicité, résistance) RC plus courtes
LAM DU SUJET AGE – OBJECTIFS DU TRAITEMENT
1) Survie à long terme : % à 2 ans, guérison?L’obtention de la RC est un préalable nécessaire mais non suffisant pour la survie à long terme
2) Survie la plus longue avec maladie : survie médiane(LAM peu évolutive chez 25% des patients âgés)
3) Qualité de la survie : difficile à évaluer : nombre et durée des hospitalisations, besoins transfusionnels, prise en charge à domicile retentissement des complications
Apprécier les souhaits du patient et de sa famille
LAM DU SUJET AGE - APPROCHES THERAPEUTIQUES
- Chimiothérapie intensive (CI) Schéma 3 + 7 ou équivalents
neutropénie > 20 jours
- Chimiothérapie suboptimale (CSO)Schémas 2+5, 1+3 LD Ara-C, Ida orale
- Approches innovantesanti-CD33, thérapeutiques ciblées, effet GVL…
- Support + chimiothérapie palliativeQuelle chimio ? Sur quels critères ?
LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ?
B. Löwenberg, JCO, 1989 60 patients, 72 ans (66 à 82)PS > 2 20% (pas de co-morbidités sévères)
- Random CI (3 + 7) 31 patients RC 58%, DC 10%, E 32%
OS médiane 4,5 mois OS à 2 ans 17%
Nuits à l’hôpital 54%- Random Attentiste + palliatif (Ara-C 800mg+HU 6g
en 7 j) 29 patientsDC avant chimio 8Chimio 21 RP 5%, DC 47%, E 47%
OS médiane 2,5 mois OS à 2 ans 0%Nuits à l’hôpital 50%
LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ?
H. Tilly, JCO, 1990 87 patients incluables/126
LAM de novo, 72 ans (65-83)
- Random CI (Ara-C 200 x 7 + RBZ 100 x 4) 46 patients
- Random LD Ara-C (10mg/m2/12h x 21 j) 41 patientsRC / RP Echec/
DCJours
HospitSurvieMéd. 2
ans
CI 52% 2%
15% 31%
34 13m 24%
LD Ara-C
32% 22%
36% 10%
28 9m 17%
P=.12
CI – Etudes randomisées – Variantes 3 + 7
Question Résultat
Choix anthracyclineD vs I vs M NS
Dose Ara-C NSDose Dauno 60 > 30 (p 0.04)
Adjonction VP NS6TG NS
PSC833 toxicitéFCH en support NS ( neutropénie)
FCH en priming NS (DFS ?)
CI DES LAM DU SUJET AGE DE 60 A 75 ANS
Etudes cliniques nombreuses mais patients souvent sélectionnés (LAM de novo, limite à 75 ans, PS <2)
Référence = schéma 3 + 7 ou équivalentsEtudes de drogues nouvelles, de variations de doses, de l’adjonction de FCH
Résultats stables, globalement décevantsRC 50 à 65% Mortalité toxique 15 à 35% Echec 20 à 30%OS médiane 7 à 14 mois
Pas d’avantage à réduire les doses de la CI classiqueDurée de neutropénie raccourcie de 5 jours par FCHModalités optimales du traitement post-RC mal
connues
GOELAM SA3 ET SA4 - Caractéristiques des patients
SA3N=240
SA4N=294
Age médian (extrêmes)
66(55-75)
68(60-75)
PS (%) 0-1 2-4
6931
8218
GB (%) <30.109/l ≥ 30.109/l
7426
6931
FAB (%) M1,2,(3) M4,5 M0,6,7
55 (+2)28
13,5
632611
Cytogénétique (%) manquante normale ano favorable ano intermédiaire ano défavorable
323541316
19412
1821
GOELAM SA3 ET SA4 - Résultats globaux
SA3Ara-C-Ida
+ GM-CSF ou PCB
N=232
SA4Ara-C-Ida-GM-CSF
± Fluda
N=289
INDUCTION RC Décès Echec
62%16%22%
64%14%22%
DFS - médiane - à 2 ans
15 mois33%
16,9 mois40%
OS - médiane - à 2 ans
12 mois33%
11,3 mois34%
GOELAM SA3 ET SA4 - % RC selon facteurs pronostiques
SA3N=232
SA4N=282
AGE 55-64 61%65-75 62% P=.99
60-69 62,5%70-75 65% P=.56
GB < 30.109/l ≥ 30.109/l
67% 45% P=.003
69% 50,5% P=.003
FAB 1,2,3 63%4,5 64%0,6,7 52% P=.048
1,2 68%4,5 60%0,6 65,5% P=.065
Cytogénétique -manquante -normale -ano favorable -ano intermédiaire -ano défavorable
60% 77% 42% P=.003
68,5% 75% 85% 64% 44% P=.002
SA4 - Overall Survival / group
__________ Control Group (N=147 ; 120 deaths) ------------- Fluda Group (N=147 ; 106 deaths) P = .23 by log-rank test
months OS according to assigned treatment group
SA4 - EFS / WBC count
EFS according initial WBC count
months
_________ WBC < 30,0000 (N=201 ; 160 events) ------------ WBC > 30,000 (N=93 ; 80 events) P = .007 by log-rank test
SA4 - EFS / Cytogenetic data
EFS according to cytogenetic data months
_________ MissingGroup (N=56) ----------- Normal+ favorable Group (N=127) ----------- Intermediate Group (N=51) ------------ Defavorable Group (N=60) P < .0001 by log-rank test
LAM DU SUJET AGE – Facteurs pronostiques
C. Leith, Blood, 1997 211 patients, 68 ans (56-88)LA secondaire 50/211 24%Cytogénétique défavorable 52/164 32%Expression MDR1 (MRK16) 135/189 71%Facteurs pronostiques indépendants (analyse
multivariée)Cytog déf LA II MDR1 âge GB
RC .003 .003 .004 - -
Résistance .017 - .0007 - -
OS .001 - - .014 .029
RFS .028 - - - -
12% RC (2/17) 12% RC (2/17) si 3 facteurs pronostiques si 3 facteurs pronostiques péjoratifspéjoratifs 24% RC (9/37)24% RC (9/37) si 2si 2 44% RC (4/9)44% RC (4/9) si 1si 1 81% RC (22/27)81% RC (22/27) si aucun facteur pronostique si aucun facteur pronostique péjoratifpéjoratif
LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (1)
F. Ferrara, Haematologica, 1998 70 patients, 79 ans (76-86)
SMD antérieur 14%PS > 2 61% infection active 17%
Option CI 31%
LDAra-C10%
Support +- HU58%
P
RC 7/22 32% 0/7 1/41
OS 4 mois(8 mois si RC)
4 mois 5 mois .21
Durée hospit 39j (3-83) 12j 7j .0001
( 12 patients avec moelle hypoplasique, 0 chimio, OS ( 12 patients avec moelle hypoplasique, 0 chimio, OS médiane 8 mois)médiane 8 mois)
LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (2)
N. Vey, ASH 2002 118 patients, 78 ans (75-91)
SMD antérieur 10% Cancer antérieur 7%Cytogénétique (n=67) : défavorable15%
Traitement : CI (3+7) 40% RC 45%, DC 23%, E
32%Ida orale 18%Palliatif 42%
Survie à 2 ans : globalement 17%après CI 25% (48% si RC
vs 6% si non RC)après ttt palliatif 30% chez les vivants à 3
mois
LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (3)
70-79 ans ≥ 80 ansNombre patientsAge médianPS > 2
16173
21%
2982
35%
LDAra-CAra-C standardHDAra-C
10%21%69%
10%7%83%
RC 48% 31%
DC J28 24% 48%
Survie - médiane - à 1 an
5 mois24%
0,8 mois2/29
M. DeLima, BJH, 1996M. DeLima, BJH, 1996
LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (4)
R. Latagliata, Am J Med, 2002 54 patients, 82 ans (80-90)
SMD antérieur 13% (+ cytopénie antérieure 10%)PS > 2 42%Comorbidité sévère 62%
Support seul n=20 (37%)Support + chimio palliative n=34 (63%)
(si GB>15) (TG-Ara-C, HU-MP, LD Ara-C)
Pas de RC ni RPOS médiane : 3 mois (0,2-24)
(6 mois si support seul, 2,5 mois si chimio palliative)OS à 1 an : 11%
2 paramètres pronostiques pour OS : PS > 2 et GB > 50
LIMITES DE LA CI -- PROPOSITIONS
(1) Il faut évaluer au diagnostic le taux de RC attendu par
rapport au risque de mortalité toxique ou de résistance
1) CI contre-indiquée si risque excessif de décès précoce :si PS >2 ou âge > 80 (ou co-morbidités ou infection++) opter pour traitement de support + chimio palliative (± CSO secondaire si amélioration)
2) CI à discuter si risque excessif de résistance :si LA II ou cytogénétique défavorable (ou MDR1 +) Chimio modifiée ou autre approche en cours d’évaluation : réversion
MDR, anti-CD33, traitements ciblés, effet GVL… ou traitement palliatif si plusieurs facteurs péjoratifs
LIMITES DE LA CI - PROPOSITIONS (2)
3) CI classique dans les autres éventualités ou CSO modulable (LD Ara-C, Ida orale..) après 75
ans
Pour le traitement du sujet très âgé, peu de données et aucun consensus actuellement
- Traiter au cas par cas - Ou concevoir des essais thérapeutiques comparatifs adaptés aux diverses situations
et y associer des études de la qualité de vie
Apprécier au mieux les souhaits du patient et de sa famille